4,4'-Dimetilaminorex - (4,4'-DMAR; 4-metil-5-(4-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-2-amina) é um derivado sintético substituído da oxazolina, classificado como análogo do aminorex e do 4-metilaminorex. O aminorex está incluído na lista IV da Convenção das Nações Unidas sobre Substâncias Psicotrópicas de 1971. Um novo psicoestimulante sintético, o 4,4'- DMAR, foi encontrado pela primeira vez em novembro de 2012 nos Países Baixos e, passado algum tempo, espalhou-se por toda a Europa. As diferenças na estrutura química entre os dois psicoestimulantes devem-se à presença de grupos metilo. Assim, o Aminorex não tem grupos metilo, enquanto o 4-metilaminorex tem um grupo metilo na posição 4 do anel oxazolina. Por vezes, é chamada "Serotoni", "Speckled Cherry", "Speckled Cross" nas ruas. Trata-se de um entactogénio de marca com propriedades psicoestimulantes. O 4,4'-DMAR tem uma fórmula molecular C11H14N2O, possui dois centros quirais no anel oxazolina, o que permite a formação de 4 enantiómeros. Alguns outros nomes da substância incluem: 4-Metil-5-(4-metilfenil)-4,5-di-hidrooxazol-2-amina; 4-Metil-5-(p-tolil)-4,5-di-hidrooxazol-2-amina; 4,5-Dihidro-4-metil-5-(4-metilfenil)-2-oxazolamina; [4-Metil-5-(p-tolil)-2-oxazolin-2-il]amina; 4-Metil-5-(para-metilfenil)-2-amino-oxazolina; para-Metil-4-metilaminorex; p-Metil-4-metilaminorex; 4-Metilaminorex; derivado p-metil; 4,4′-Dimetilaminorex; p4-DMAR; 4-metil-euphoria; 4-metil-U4Euh; 4-M-4-MAR; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Síntese do 4,4'-DMAR
Racematos de base livre cis e trans derivados do mesmo precursor 4'-metil-norefedrina por meio de brometo de cianogénio para a síntese de ambos os produtos, que foram descritos como substâncias incolores e sólidas. As formas de base livre cis e trans têm um ponto de fusão de 136-138 °C e 101-103 °C, respetivamente, enquanto a forma hidrossolúvel do cloridrato tem um ponto de fusão de 163-165 °C. O Cis-4,4'-DMAR é um pó cristalino branco disponível como produto químico de investigação em lojas de química online. O conteúdo dos comprimidos, que normalmente têm uma elevada concentração de 4,4'-DMAR, pode variar de produto para produto, uma vez que podem conter a substância em diferentes concentrações e juntamente com outras substâncias que têm um mecanismo de ação semelhante; por exemplo, os comprimidos podem conter uma certa quantidade de catinonas sintéticas, canabinóides sintéticos, benzofuranos ou etilfenidatos, o que influencia a cinética e a dinâmica da substância no corpo humano. De acordo com o OEDT, a partir de 2015 registaram-se muitos casos de efeitos secundários perigosos e muitos resultados letais, associados à sua utilização.
Farmacodinâmica e farmacocinética.Síntese do 4,4'-DMAR
Racematos de base livre cis e trans derivados do mesmo precursor 4'-metil-norefedrina por meio de brometo de cianogénio para a síntese de ambos os produtos, que foram descritos como substâncias incolores e sólidas. As formas de base livre cis e trans têm um ponto de fusão de 136-138 °C e 101-103 °C, respetivamente, enquanto a forma hidrossolúvel do cloridrato tem um ponto de fusão de 163-165 °C. O Cis-4,4'-DMAR é um pó cristalino branco disponível como produto químico de investigação em lojas de química online. O conteúdo dos comprimidos, que normalmente têm uma elevada concentração de 4,4'-DMAR, pode variar de produto para produto, uma vez que podem conter a substância em diferentes concentrações e juntamente com outras substâncias que têm um mecanismo de ação semelhante; por exemplo, os comprimidos podem conter uma certa quantidade de catinonas sintéticas, canabinóides sintéticos, benzofuranos ou etilfenidatos, o que influencia a cinética e a dinâmica da substância no corpo humano. De acordo com o OEDT, a partir de 2015 registaram-se muitos casos de efeitos secundários perigosos e muitos resultados letais, associados à sua utilização.
Até à data, não existem estudos sobre os efeitos farmacodinâmicos do 4,4'-DMAR no corpo humano. Após administração intravenosa, a concentração máxima da substância é atingida após 15 minutos, com uma diminuição rápida da sua concentração durante quatro horas, sendo a semi-vida de cerca de 46,5 minutos. Após a administração, a substância espalha-se rapidamente para o tecido cerebral e atinge a sua concentração máxima em 30-60 minutos, com um rácio cérebro-plasma de 24, o que está associado a uma lipofilicidade bastante boa (logP 5 1,5). No que respeita ao metabolismo, o processo inicia-se com a hidroxilação, a hidrólise e a desaminação oxidativa. O metabolito formado como resultado da hidrólise é um derivado parametrizado da norefedrina, que é uma substância psicoactiva utilizada como estimulante, descongestionante e agente anorexígeno. Este facto sugere que o metabolito pode ter uma atividade semelhante.
Além disso, a oxidação e a hidroxilação aromática são vias metabólicas características dos compostos semelhantes à anfetamina. No entanto, o principal metabolito detectado tanto no plasma como no tecido cerebral foi formado pela oxidação do grupo parametilo do cis-4,4-DMAR. Em estudos sobre o 4,4'-DMAR em ratos, foi revelado que o cis-4,4'-DMAR era um potente libertador de dofamina, noradrenalina e serotonina. A curva dose-resposta para DAT, NET e SERT foi determinada, EC50=8,6 nm, 26,9 nm e 18,5 nm, respetivamente. O estudo revelou igualmente uma relação DAT/SERT com um indicador de 2. Em termos da influência do 4,4'-DMAR nos sinaptossomas do cérebro do rato, verificou-se que a substância tinha uma atividade libertadora de dofamina e noradrenalina muito mais potente do que o MDMA. Curiosamente, o cis-4,4'-DMAR actua como libertador totalmente eficaz, ao mesmo tempo que o trans-4,4'-DMAR actua como bloqueador da absorção. A ligação do 4,4′-DMAR ao recetor 5-HT2A provoca alguns efeitos alucinogénios ligeiros, semelhantes aos do MDMA.
Em estudos com ratos, provou-se que o 4,4'-DMAR induz agitação psicomotora dependente da dose, aumento da sudação, salivação, hipertermia, agressão estimulada, convulsões e morte. O cis- 4,4'-DMAR é menos ativo em termos de efeitos tóxicos agudos do que o seu transformador. A análise imunohistoquímica determina que a intoxicação aguda com esta substância induz uma expressão elevada de marcadores de stress oxidativo/nitrosativo (8-OHdG, iNOS, NT e NOX2), marcadores de apoptose (Smac/DIABLO и NF-κB) e proteínas de choque térmico (HSP27, HSP70, HSP90) no córtex frontal, o que indica um potencial efeito neurotóxico da substância. Os estudos sobre a excreção na urina revelaram que a deterioração dos parâmetros fisiológicos e neurocomportamentais pode estar associada à inibição do metabolismo do cis-4,4′-DMAR na dose equivalente para um ser humano de 0,486 mg/kg, o que corresponde a um baixo nível de toxicidade, efeitos eufóricos, diminuição do apetite, aumento da frequência cardíaca e da atividade motora. A dose equivalente para um ser humano 2,12 - 3,15 mg/kg corresponde a efeitos médios com potenciação dos efeitos de toxicidade aguda padrão, que envolvem os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, insónia, bruxismo, etc. Doses mais elevadas (14-20 mg/kg) estão associadas ao quadro clínico clássico de toxicidade aguda devido a psicoestimulantes, que consiste em perturbações fatais do sistema cardiovascular e morte.
A agitação psicomotora, o aumento da atividade motora espontânea e um padrão de "hiperatividade invulgar" observado em ratos são uma apresentação clássica dos efeitos iniciais do 4,4'-DMAR. Em termos farmacológicos, coincide com um aumento dos níveis extracelulares de monoaminas, especialmente no striatum dorsal e ventral. A hipertermia após a ingestão de 4,4'-DMAR ocorre devido à sua influência nos receptores 5HT2A. A hipertermia é potenciada pela atividade motora e pelo aumento do metabolismo, o que, por sua vez, aumenta o risco de efeitos secundários e de síndrome da serotonina. Em alternativa, o aumento do nível de norepinefrina pode também estar subjacente ao efeito hipertérmico. O seu mecanismo de ação leva a uma diminuição da perda de calor devido à vasoconstrição provocada pelo α1AR, a estimulação dos receptores adrenérgicos α1 e β3 regula a proteína mitocondrial nos músculos esqueléticos, desacoplando a proteína UCP-3, provocando a termogénese. A hipertermia no seu conjunto é considerada um efeito secundário grave potencialmente agudo e uma das principais causas de morte. A administração sistémica de cis-4,4'-DMAR numa dose de 30 mg/kg provoca um resultado letal em 50% dos ratos. As contracções tónicas totais de toda a musculatura e as convulsões ocorrem antes da morte. Estas propriedades pró-convulsivas desta substância podem estar associadas à sua maior afinidade e atividade bloqueadora dos transportadores de SERT e de monoaminas. Em estudos de Valavanidis, foi revelado que ratinhos a quem foi administrado 4-4'-DMAR em doses elevadas apresentavam um aumento da expressão de 8-OHdG, que é um marcador de danos oxidativos no ADN, bem como de outros marcadores semelhantes. Este facto serve de base para a suposição de danos definitivos no corpo por formas activas de nitrogénio, bem como para o desenvolvimento de stress nitrosativo. Fontes oficiais referem que, após uma toxicidade não letal de 4,4'-DMAR numa rapariga de 14 anos, a concentração da substância no sangue era de 0,448 mg/l. Os sintomas incluíam pupilas dilatadas e ansiedade. Quanto aos casos letais, foram notificadas 8 mortes na Hungria, 1 morte na Polónia e 23 mortes no Reino Unido. A concentração em amostras biológicas post mortem variou de 0,02 a 18,68 mg/l no sangue, de 5,93 a 43,9 mg/l na urina.
Efeitos clínicos do 4,4'-DMAR.Além disso, a oxidação e a hidroxilação aromática são vias metabólicas características dos compostos semelhantes à anfetamina. No entanto, o principal metabolito detectado tanto no plasma como no tecido cerebral foi formado pela oxidação do grupo parametilo do cis-4,4-DMAR. Em estudos sobre o 4,4'-DMAR em ratos, foi revelado que o cis-4,4'-DMAR era um potente libertador de dofamina, noradrenalina e serotonina. A curva dose-resposta para DAT, NET e SERT foi determinada, EC50=8,6 nm, 26,9 nm e 18,5 nm, respetivamente. O estudo revelou igualmente uma relação DAT/SERT com um indicador de 2. Em termos da influência do 4,4'-DMAR nos sinaptossomas do cérebro do rato, verificou-se que a substância tinha uma atividade libertadora de dofamina e noradrenalina muito mais potente do que o MDMA. Curiosamente, o cis-4,4'-DMAR actua como libertador totalmente eficaz, ao mesmo tempo que o trans-4,4'-DMAR actua como bloqueador da absorção. A ligação do 4,4′-DMAR ao recetor 5-HT2A provoca alguns efeitos alucinogénios ligeiros, semelhantes aos do MDMA.
Em estudos com ratos, provou-se que o 4,4'-DMAR induz agitação psicomotora dependente da dose, aumento da sudação, salivação, hipertermia, agressão estimulada, convulsões e morte. O cis- 4,4'-DMAR é menos ativo em termos de efeitos tóxicos agudos do que o seu transformador. A análise imunohistoquímica determina que a intoxicação aguda com esta substância induz uma expressão elevada de marcadores de stress oxidativo/nitrosativo (8-OHdG, iNOS, NT e NOX2), marcadores de apoptose (Smac/DIABLO и NF-κB) e proteínas de choque térmico (HSP27, HSP70, HSP90) no córtex frontal, o que indica um potencial efeito neurotóxico da substância. Os estudos sobre a excreção na urina revelaram que a deterioração dos parâmetros fisiológicos e neurocomportamentais pode estar associada à inibição do metabolismo do cis-4,4′-DMAR na dose equivalente para um ser humano de 0,486 mg/kg, o que corresponde a um baixo nível de toxicidade, efeitos eufóricos, diminuição do apetite, aumento da frequência cardíaca e da atividade motora. A dose equivalente para um ser humano 2,12 - 3,15 mg/kg corresponde a efeitos médios com potenciação dos efeitos de toxicidade aguda padrão, que envolvem os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, insónia, bruxismo, etc. Doses mais elevadas (14-20 mg/kg) estão associadas ao quadro clínico clássico de toxicidade aguda devido a psicoestimulantes, que consiste em perturbações fatais do sistema cardiovascular e morte.
A agitação psicomotora, o aumento da atividade motora espontânea e um padrão de "hiperatividade invulgar" observado em ratos são uma apresentação clássica dos efeitos iniciais do 4,4'-DMAR. Em termos farmacológicos, coincide com um aumento dos níveis extracelulares de monoaminas, especialmente no striatum dorsal e ventral. A hipertermia após a ingestão de 4,4'-DMAR ocorre devido à sua influência nos receptores 5HT2A. A hipertermia é potenciada pela atividade motora e pelo aumento do metabolismo, o que, por sua vez, aumenta o risco de efeitos secundários e de síndrome da serotonina. Em alternativa, o aumento do nível de norepinefrina pode também estar subjacente ao efeito hipertérmico. O seu mecanismo de ação leva a uma diminuição da perda de calor devido à vasoconstrição provocada pelo α1AR, a estimulação dos receptores adrenérgicos α1 e β3 regula a proteína mitocondrial nos músculos esqueléticos, desacoplando a proteína UCP-3, provocando a termogénese. A hipertermia no seu conjunto é considerada um efeito secundário grave potencialmente agudo e uma das principais causas de morte. A administração sistémica de cis-4,4'-DMAR numa dose de 30 mg/kg provoca um resultado letal em 50% dos ratos. As contracções tónicas totais de toda a musculatura e as convulsões ocorrem antes da morte. Estas propriedades pró-convulsivas desta substância podem estar associadas à sua maior afinidade e atividade bloqueadora dos transportadores de SERT e de monoaminas. Em estudos de Valavanidis, foi revelado que ratinhos a quem foi administrado 4-4'-DMAR em doses elevadas apresentavam um aumento da expressão de 8-OHdG, que é um marcador de danos oxidativos no ADN, bem como de outros marcadores semelhantes. Este facto serve de base para a suposição de danos definitivos no corpo por formas activas de nitrogénio, bem como para o desenvolvimento de stress nitrosativo. Fontes oficiais referem que, após uma toxicidade não letal de 4,4'-DMAR numa rapariga de 14 anos, a concentração da substância no sangue era de 0,448 mg/l. Os sintomas incluíam pupilas dilatadas e ansiedade. Quanto aos casos letais, foram notificadas 8 mortes na Hungria, 1 morte na Polónia e 23 mortes no Reino Unido. A concentração em amostras biológicas post mortem variou de 0,02 a 18,68 mg/l no sangue, de 5,93 a 43,9 mg/l na urina.
De acordo com a ACMD e a EVCDDA, os efeitos desejáveis incluem euforia, aumento da sociabilidade e da energia, alerta e auto-confiança, enquanto os efeitos indesejáveis vão desde palpitações, hipertermia, suores, excitação, bruxismo, espasmos faciais, estimulação, disforia e pupilas dilatadas até psicose e alucinações. Os efeitos desejáveis do 4,4'-DMAR incluem a psicoestimulação, que é descrita como quase idêntica à ação das anfetaminas, mas menos pronunciada em doses equivalentes, o que se explica por um determinado mecanismo de ação e afinidade com os receptores; euforia e apatia pronunciadas, semelhantes às da MDMA, mas menos pronunciadas; a redução da ansiedade é registada após a ingestão de doses baixas ou médias da substância; aumento da empatia e do desejo de comunicar; melhoria do controlo sobre o corpo; vigília; efeito de "distorção do tempo", aumento da libido; aceleração do pensamento e aumento da motivação; efeito de "inflação do ego" quando administrado em doses médias, bem como uma sensação de "deriva" com deformação e ligeira distorção de objectos dinâmicos; aumento da resistência e diminuição do apetite.
Os efeitos negativos indesejáveis incluem: boca seca, desidratação, aumento da pressão sanguínea, desenvolvimento de ansiedade e paranoia (mesmo em pequenas doses devido ao mecanismo de ação específico), aumento do ritmo cardíaco, alteração das emoções, aumento da transpiração, perturbações do trato gastrointestinal com sintomas de dispepsia, perturbação da síntese do ácido clorídrico com alterações do pH do estômago, broncodilatação, micção frequente ou incapacidade de urinar devido a espasmos, bruxismo, disfunção erétil temporária, espasmos e convulsões musculares, "pernas inquietas" o desenvolvimento de um estado subdepressivo transitório, a perturbação da regulação da temperatura, o aumento incontrolável da temperatura corporal, o efeito da "visão vibratória"psicose, ocorrência de despersonalização (improvável), fadiga cognitiva, dor de cabeça, ocorrência de hipertensão arterial maligna, extremidades frias devido a espasmos vasculares periféricos do leito microcirculatório e fluxo sanguíneo prejudicado das veias, arritmia com condução AV prejudicada, espasmo coronário transitório, encefalopatia tóxica (em doses elevadas).
Os efeitos negativos indesejáveis incluem: boca seca, desidratação, aumento da pressão sanguínea, desenvolvimento de ansiedade e paranoia (mesmo em pequenas doses devido ao mecanismo de ação específico), aumento do ritmo cardíaco, alteração das emoções, aumento da transpiração, perturbações do trato gastrointestinal com sintomas de dispepsia, perturbação da síntese do ácido clorídrico com alterações do pH do estômago, broncodilatação, micção frequente ou incapacidade de urinar devido a espasmos, bruxismo, disfunção erétil temporária, espasmos e convulsões musculares, "pernas inquietas" o desenvolvimento de um estado subdepressivo transitório, a perturbação da regulação da temperatura, o aumento incontrolável da temperatura corporal, o efeito da "visão vibratória"psicose, ocorrência de despersonalização (improvável), fadiga cognitiva, dor de cabeça, ocorrência de hipertensão arterial maligna, extremidades frias devido a espasmos vasculares periféricos do leito microcirculatório e fluxo sanguíneo prejudicado das veias, arritmia com condução AV prejudicada, espasmo coronário transitório, encefalopatia tóxica (em doses elevadas).
Modo de emprego e doses.
Quando administrada por via oral através de cápsulas de gelatina (ou através da ingestão de comprimidos contendo a substância ou pó, previamente embrulhados em papel de cigarro, "bombardeamento"), a dose mínima de 4,4′-DMAR começa com 0,8-2,1 mg/kg. Os efeitos iniciais são descritos como uma alteração gradual da visão, o desenvolvimento de algumas ilusões na periferia da visão, melhoria do humor, empatia, psicoestimulação ligeira ou moderada. Os efeitos iniciais começam 10-20 minutos após a utilização e atingem o seu pico em 45-60 minutos, com um rápido nivelamento. A dose média, quando administrada por via oral, varia entre 2,2 e 3,15 mg/kg. Aos efeitos acima referidos juntam-se uma psicoestimulação mais pronunciada e o aparecimento de ilusões até alucinações ligeiras (visuais e auditivas). Outros efeitos secundários incluem ansiedade e paranoia; a dose elevada da substância começa com 4 mg/kg. Quando administrada por via intranasal, a dose mínima eficaz de 4,4′-DMAR puro, associada a determinados efeitos, é de 0,5-0,8 mg/kg, sendo a dose média de 1,2-1,9 mg/kg. A dose elevada da substância administrada por via intranasal é de 2,5 mg/kg ou mais.
Instruções especiais e interacções.
Não se recomenda a utilização de 4,4′-DMAR juntamente com antagonistas da vitamina K, antidepressivos, clonidina, b-bloqueadores (excluindo ação simpaticomimética), agentes hipertensivos, anestésicos halogenados, álcool e anticonvulsivantes. Além disso, não é recomendada a utilização conjunta desta substância com medicamentos antibacterianos do grupo dos aminoglicosídeos, tetraciclinas e macrólidos. As contrariedades absolutas da utilização de 4,4′-DMAR incluem aterosclerose vascular grave, qualquer doença cardiovascular sintomática, curso de MAOis (e 14 dias após a última ingestão de um medicamento deste grupo), glaucoma, hipertiroidismo.
Após a utilização, é aconselhável controlar a tensão arterial, a pulsação e a temperatura corporal de hora a hora. É absolutamente necessário restabelecer o equilíbrio hidroelectrolítico. Para o efeito, utiliza-se água de cloreto-bicarbonato de sódio num volume de cerca de três litros em 24 horas. Se for impossível esvaziar a bexiga, recomenda-se tomar um banho quente, beber um agente antiespasmódico. Para fins preventivos, 24 horas antes do ato de utilização, é necessário começar a tomar um curso de inibidores da bomba de protões, preparações de magnésio (de preferência combinação de asparaginato e orotato), ácido ascórbico numa dose de 500 mg por dia e continuar a tomar estes medicamentos durante pelo menos 5 dias após o ato de utilização. A utilização intranasal está sempre associada a danos nas membranas mucosas. Para reduzir os riscos de desenvolver consequências, é necessário lavar o nariz com uma solução salina ligeiramente saturada a cada 30 minutos para fins preventivos, realizar exercícios respiratórios com actos de expiração forçada, utilizar preparações à base de plantas que incluam componentes como genciana amarela, prímula, acetosa, azeda, sabugueiro preto, verbena officinalis.
Instruções especiais e interacções.
Não se recomenda a utilização de 4,4′-DMAR juntamente com antagonistas da vitamina K, antidepressivos, clonidina, b-bloqueadores (excluindo ação simpaticomimética), agentes hipertensivos, anestésicos halogenados, álcool e anticonvulsivantes. Além disso, não é recomendada a utilização conjunta desta substância com medicamentos antibacterianos do grupo dos aminoglicosídeos, tetraciclinas e macrólidos. As contrariedades absolutas da utilização de 4,4′-DMAR incluem aterosclerose vascular grave, qualquer doença cardiovascular sintomática, curso de MAOis (e 14 dias após a última ingestão de um medicamento deste grupo), glaucoma, hipertiroidismo.
Após a utilização, é aconselhável controlar a tensão arterial, a pulsação e a temperatura corporal de hora a hora. É absolutamente necessário restabelecer o equilíbrio hidroelectrolítico. Para o efeito, utiliza-se água de cloreto-bicarbonato de sódio num volume de cerca de três litros em 24 horas. Se for impossível esvaziar a bexiga, recomenda-se tomar um banho quente, beber um agente antiespasmódico. Para fins preventivos, 24 horas antes do ato de utilização, é necessário começar a tomar um curso de inibidores da bomba de protões, preparações de magnésio (de preferência combinação de asparaginato e orotato), ácido ascórbico numa dose de 500 mg por dia e continuar a tomar estes medicamentos durante pelo menos 5 dias após o ato de utilização. A utilização intranasal está sempre associada a danos nas membranas mucosas. Para reduzir os riscos de desenvolver consequências, é necessário lavar o nariz com uma solução salina ligeiramente saturada a cada 30 minutos para fins preventivos, realizar exercícios respiratórios com actos de expiração forçada, utilizar preparações à base de plantas que incluam componentes como genciana amarela, prímula, acetosa, azeda, sabugueiro preto, verbena officinalis.
Baixo risco quando utilizado em conjunto com 4,4'-DMAR (ou amplificação dos efeitos do 4,4'-DMAR): N2O, MDMA, anfetaminas, cocaína e outros psicoestimulantes.
Risco elevado quando utilizado em conjunto com 4,4'-DMAR: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Risco extremamente elevado quando utilizado em conjunto com 4,4'-DMAR: αMT, tramadol, MAOis, cogumelos, LSD, DMT, mescalina, 2C-x, canábis, cetamina, MXE, cafeína, álcool, GHB/GBL, opiáceos.
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