4-MMC a partir de 4-metilbenzaldeído através do reagente de Grignard

[G.Patton]

Introdução.

O 4-MMC(3) foi sintetizado conforme descrito nas figuras abaixo. A reação do 4-metilbenzaldeído com brometo de etil-magnésio, seguida de oxidação com clorocromato de piridínio (PCC) em gel de sílica e bromação com ácido bromídrico/peróxido de hidrogénio, permitiu obter a bromo-cetona lacrimogénea(2), que foi utilizada sem purificação adicional. Reagiu-se com metilamina etanólica em acetonitrilo para produzir 4-MMC, que foram purificados por cromatografia em flash. As bases livres foram convertidas no seu sal de cloridrato com cloreto de hidrogénio etéreo para obter (3). Este método também pode ser utilizado para sintetizar 2- e 3-MMC(n-metilmetcatinona). Esta síntese pode ser facilmente ampliada porque não requer vidraria elaborada e manipulações difíceis. Infelizmente, de acordo com os dados da literatura, este método tem um baixo rendimento. Com base na minha experiência de síntese, penso que o rendimento da reação pode ser aumentado através da expansão de uma carga descontínua.

Equipamento e material de vidro.

Balão de fundo redondo ou em forma de pera de 200 ml;
Funil de separação de 100 ml;
Béquer de 100 ml (x2) e 50 ml;
Balão de azoto;
Agitador magnético (o volume depende do lote);
Aspirador;
Banho de gelo (0 °C);
Balão e funil de Buchner;
Papel de filtro;
Proveta para 100 ml e 20 ml;
Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
Pequeno funil convencional (d 5-10 cm);
Pipeta graduada de 10 ml x2 ou doseador para 5-10 ml;
Balança de laboratório (0.1 g-100 g é adequada);

Reagentes.

4,2 g de 4-metilbenzaldeído;
34 g de clorocromato de piridínio (PCC) em gel de sílica 33%;
60 ml de THF;
8 g de brometo de etil-magnésio (reagente de Grignard);
200 g de MgSO4 anidro;
50 ml de ácido clorídrico aquoso 2M (7,3%) (HCl);
350 ml de diclorometano (DCM);
10.8 ml de ácido bromídrico aquoso (48 wt.%, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml de peróxido de hidrogénio (30 wt.%, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml de metilamina etanólica (8M, 10 mmol);
3,5 ml de acetonitrilo;
62 ml de éter dietílico;
15 ml de cloreto de hidrogénio etéreo em (2M).

Procedimento.

2-Bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-ona (2).

Uma solução de 4-metilbenzaldeído(1) (35 mmol, 4,20 g) em THF (20 ml) foi adicionada lentamente a uma mistura de brometo de etil magnésio (3M em éter dietílico, 20 ml, 60 mmol, 8 g) e THF (20 ml) sob azoto à temperatura ambiente. A mistura foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. O excesso de reagente de Grignard foi decomposto por adição cuidadosa de água e a mistura foi evaporada até à secura sob vácuo. O resíduo foi dividido entre ácido clorídrico aquoso (HCl) 2M (7,3%) e diclorometano (DCM). Asecagem (MgSO4) e a remoção do solvente deram origem a um óleo incolor, que foi dissolvido em diclorometano (100 ml).

Este foi adicionado ao clorocromato de piridínio em gel de sílica (34 g, 33% PCC). A mistura foi deixada a agitar durante uma noite à temperatura ambiente e o solvente foi removido para se obter um óleo quase incolor ao qual foi adicionado ácido bromídrico aquoso concentrado (48% em peso, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g).

A mistura foi arrefecida num banho de gelo (0 °C) e, com agitação vigorosa, adicionou-se peróxido de hidrogénio (30 % em peso, 7,25 ml, 64 mmol) durante 20 minutos. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, deixou-se agitar durante a noite e trabalhou-se por extração em diclorometano, secagem (MgSO4) e evaporação para obter um óleo amarelo: 2-bromo-1-(4-metilfenil) propan-1-ona(2), 84% de rendimento a partir de 4-metilbenzaldeído(1). Estes foram utilizados sem purificação adicional.

4-MMC(3).
Uma mistura de metilamina etanólica (8M, 1,34 ml, 10 mmol) e acetonitrilo (1,5 ml) foi adicionada a uma solução de 2-Bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-ona(2) (5 mmol, 1,14 g) em acetonitrilo (2 ml). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi adicionada a éter dietílico (50 ml) e filtrada.

Osolvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em fase flash (metanol:diclorometano, 1:9) e o produto foi convertido no sal de cloridrato com cloreto de hidrogénio etéreo em (2M) para obter o produto como pó branco: cloridrato de 2-(metilamino)-1-(4-metilfenil) propan-1-ona(3) (289 mg, 27%), m. pt. 249-252 °C