O alfa-pirrolidinopentiofenão (α-PVP, alfa-PVP, flakka, speed, fk, F, crystal love, gravel, pure NRG, vanilla sky, snow Blow) é um psicoestimulante sintético altamente ativo, classificado como uma actinona. Apresenta-se como uma substância química de desmetilpirrovaleron, que é fundamentalmente próxima de um alcaloide catha edulis. A α-PVP é um dos psicoestimulantes mais potentes, várias vezes mais potente tanto em termos de efeitos clínicos em doses equivalentes, como na gravidade dos efeitos secundários em comparação com qualquer outra substância psicoactiva da sua classe. O nome da substância segundo a classificação química é - (RS)-1-Fenil-2-(1-pirrolidinil)-1-pentanona. A substância tem uma fórmula molecular C15H21NO e, na maioria das vezes, apresenta-se sob a forma de sal de cloridrato, um cristal incolor que funde a uma temperatura de 162-173 graus Celsius. Em regra, a substância no mercado pode ter qualquer tipo, cor e consistência. Assim, no mercado pode ver-se esta substância sob a forma de um cristal de cor branca (turva), bege, azul, verde, vermelha, creme, sob a forma de farinha. A substância é moderadamente bem solúvel em água e noutros solventes orgânicos (por exemplo, metanol, etanol). A substância tem uma elevada lipofilicidade (devido à substituição do grupo amino por um anel de pirrolidina), que é um dos critérios para aumentar a permeabilidade através da barreira hemato-encefálica.
Farmacocinética.
Estão descritos muitos metabolitos do α-PVP. O metabolismo inicia-se com a hidroxilação da cadeia lateral, dos anéis pirrolidina e benzeno, a redução do grupo cetona, a oxidação da cadeia alquílica e a oxidação do ciclo da pirrolidina para a lactama correspondente, a abertura e decomposição do anel pirrolidina para a amina primária. Nos ratos, transforma-se numa amina primária devido à destruição do anel pirrolidina, ao passo que nos seres humanos esta via inclui adicionalmente a restauração do grupo cetona para hidroxi- α - PVP. A redução e a hidroxilação do α-PVP são também acompanhadas pela formação de N-(1-hidroxi-1-fenilpentano-2-il)pirrolidina-2-ol, que não é detectada durante os estudos in vivo. Além disso, o α-PVP sofre hidroxilação do átomo de carbono da penúltima cadeia lateral para formar 4-hidroxi-α-PVP com a sua subsequente hidroxilação do anel de pirrolidina, oxidação e abertura do anel com oxidação adicional. A distribuição do α-PVP e dos seus metabolitos ocorre em quase todos os órgãos em diferentes concentrações; contudo, não existem dados sobre a sua distribuição no tecido adiposo, embora se trate de um composto relativamente lipofílico. A concentração de α-PVP no sangue varia entre quantidades vestigiais e 6,2 microgramas/ml (uma concentração letal).
O volume de distribuição é de cerca de 1,4-1,8 l/kg, a biodisponibilidade mais elevada com a administração por inalação é de 85-90%, cerca de 60% da α-PVP liga-se à proteína plasmática. No sangue, a concentração letal para uma pessoa é de 920 ng/ml. Os metabolitos do α-PVP não permanecem no cabelo durante muito tempo, o que constitui um instrumento útil para o diagnóstico forense. A dose letal de α-PVP com administração oral, de acordo com várias fontes, varia entre 240 e 280 mg/kg, com administração intravenosa - 70-120 mg/kg. As enzimas do citocromo p450 que afectam predominantemente o metabolismo do α-PVP são CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. A constante de dissociação é 17,90664. A semi-vida de eliminação do α-PVP é de cerca de 4,33 horas. No entanto, de acordo com alguns autores, em estudos com seres humanos, a semi-vida para o segundo meio período após a injeção foi de cerca de 40 horas. No cérebro, a concentração após a distribuição inicial é várias vezes superior à do plasma.
Farmacodinâmica.
A α-PVP, tal como a maioria dos psicoestimulantes, é um potente inibidor da captação de catecolaminas devido à inibição do DAT e do NAT, ao mesmo tempo que é um fraco inibidor do transportador de serotonina. Parcialmente e indiretamente, a α-PVP tem a propriedade de ativar os receptores D1 e D2. O IC50 do α-PVP varia no intervalo de 12,8 a 205 nM para o DAT, 4,2-20 nM para o NET e 10-30 nM para o SERT. O aumento predominante da concentração extracelular de dopamina ocorre no striatum, em comparação com outras partes do cérebro. Existem conclusões estatisticamente significativas comprovadas de que as pirrovaleronas têm uma miotoxicidade direta, que é causada por um aumento das concentrações de aniões radicais superóxidos e uma diminuição da respiração celular normal adaptada que perturba a integridade da membrana celular dos mioblastos. Quanto aos enantiómeros de α-PVP, no racemato, o enantiómero do lado esquerdo é mais eficaz (dezenas de vezes) do que a sua forma simétrica do lado direito. No contexto da investigação sobre a atividade do α-PVP no recetor de traços amino-ligados de tipo 1, foi revelado que a substância tem uma atividade mínima nesta classe de proteínas, pelo que podemos dizer que o pirrovaleron é um agonista incompleto do TAAR1, mas o efeito no transportador vesicular das monoaminas de tipo 2 é bastante forte, em comparação com, por exemplo, as anfetaminas.
Sinais e sintomas relacionados com a administração de a-PVP:
Insónia (pode durar vários dias), ansiedade, convulsões, ataques, mioclonia, midríase, disartria, nistagmo, tonturas, síncope, dor de cabeça, vertigens, perda de consciência, défices cognitivos, confusão, perda de memória.
Psicomotores.
Agitação, auto-agressão, comportamento combativo, agressivo e bizarro, desorientação, delírio excitado, irritabilidade, fadiga, inquietação, tremores, alucinações, espasmos musculares, paranoia, psicose, disforia, delírios.
Sistema cardiovascular
Hipertensão arterial, taquicardia, diaforese, toracalgia, paragem cardíaca e disritmias, enfarte cerebral, elevação do segmento ST.
Sistema respiratório.
Dispneia e edema pulmonar.
Gastrointestinal
Náuseas, vómitos
Hematológicas.
Leucocitose, coagulação intravascular disseminada.
Efeitos diversos.
Ataques de pânico, queimaduras por irritação (se vaporizada), ideação suicida, desejo, percepções distorcidas, bruxismo, supressão da motivação, anorexia, rabdomiólise, hipertermia, insuficiência renal e hepática aguda, desidratação, diaforese, falência de múltiplos órgãos.
Contra-indicações e precauções.
Idosos, hipovolémicos, hipotensos e doentes com função cardíaca comprometida.
Resultados de química clínica.
Aumento da creatina, creatina quinase, creatinina, mioglobina, AST, ALT, procalcitonina, PT-INR, troponina I, hiponatremia, hipocalemia, hipoglicemia, alcalose respiratória, acidose metabólica.
O efeito da estimulação durante a utilização de α-PVP é, alegadamente, um dos mais potentes entre os psicoestimulantes mais ou menos disponíveis no mundo. Caracteriza-se por movimentos repetitivos estereotipados, agitação, até movimentos descontrolados. O efeito "body high" é um dos efeitos predominantes nas primeiras dezenas de minutos após a utilização, sendo geralmente duradouro. A perturbação do ritmo cardíaco que ocorre durante a utilização pode persistir durante 15-30 horas após a utilização, podendo ser registadas extra-sístoles únicas ou fibrilhação auricular transitória durante os estudos de ECG. A diminuição do apetite, a "visão vibratória", a "síndrome das pernas inquietas" e o bruxismo, tal como acontece com a utilização de outros psicoestimulantes, são transitórios e não constituem efeitos acompanhantes regulares da utilização de α-PVP.Farmacocinética.
Estão descritos muitos metabolitos do α-PVP. O metabolismo inicia-se com a hidroxilação da cadeia lateral, dos anéis pirrolidina e benzeno, a redução do grupo cetona, a oxidação da cadeia alquílica e a oxidação do ciclo da pirrolidina para a lactama correspondente, a abertura e decomposição do anel pirrolidina para a amina primária. Nos ratos, transforma-se numa amina primária devido à destruição do anel pirrolidina, ao passo que nos seres humanos esta via inclui adicionalmente a restauração do grupo cetona para hidroxi- α - PVP. A redução e a hidroxilação do α-PVP são também acompanhadas pela formação de N-(1-hidroxi-1-fenilpentano-2-il)pirrolidina-2-ol, que não é detectada durante os estudos in vivo. Além disso, o α-PVP sofre hidroxilação do átomo de carbono da penúltima cadeia lateral para formar 4-hidroxi-α-PVP com a sua subsequente hidroxilação do anel de pirrolidina, oxidação e abertura do anel com oxidação adicional. A distribuição do α-PVP e dos seus metabolitos ocorre em quase todos os órgãos em diferentes concentrações; contudo, não existem dados sobre a sua distribuição no tecido adiposo, embora se trate de um composto relativamente lipofílico. A concentração de α-PVP no sangue varia entre quantidades vestigiais e 6,2 microgramas/ml (uma concentração letal).
O volume de distribuição é de cerca de 1,4-1,8 l/kg, a biodisponibilidade mais elevada com a administração por inalação é de 85-90%, cerca de 60% da α-PVP liga-se à proteína plasmática. No sangue, a concentração letal para uma pessoa é de 920 ng/ml. Os metabolitos do α-PVP não permanecem no cabelo durante muito tempo, o que constitui um instrumento útil para o diagnóstico forense. A dose letal de α-PVP com administração oral, de acordo com várias fontes, varia entre 240 e 280 mg/kg, com administração intravenosa - 70-120 mg/kg. As enzimas do citocromo p450 que afectam predominantemente o metabolismo do α-PVP são CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. A constante de dissociação é 17,90664. A semi-vida de eliminação do α-PVP é de cerca de 4,33 horas. No entanto, de acordo com alguns autores, em estudos com seres humanos, a semi-vida para o segundo meio período após a injeção foi de cerca de 40 horas. No cérebro, a concentração após a distribuição inicial é várias vezes superior à do plasma.
Farmacodinâmica.
A α-PVP, tal como a maioria dos psicoestimulantes, é um potente inibidor da captação de catecolaminas devido à inibição do DAT e do NAT, ao mesmo tempo que é um fraco inibidor do transportador de serotonina. Parcialmente e indiretamente, a α-PVP tem a propriedade de ativar os receptores D1 e D2. O IC50 do α-PVP varia no intervalo de 12,8 a 205 nM para o DAT, 4,2-20 nM para o NET e 10-30 nM para o SERT. O aumento predominante da concentração extracelular de dopamina ocorre no striatum, em comparação com outras partes do cérebro. Existem conclusões estatisticamente significativas comprovadas de que as pirrovaleronas têm uma miotoxicidade direta, que é causada por um aumento das concentrações de aniões radicais superóxidos e uma diminuição da respiração celular normal adaptada que perturba a integridade da membrana celular dos mioblastos. Quanto aos enantiómeros de α-PVP, no racemato, o enantiómero do lado esquerdo é mais eficaz (dezenas de vezes) do que a sua forma simétrica do lado direito. No contexto da investigação sobre a atividade do α-PVP no recetor de traços amino-ligados de tipo 1, foi revelado que a substância tem uma atividade mínima nesta classe de proteínas, pelo que podemos dizer que o pirrovaleron é um agonista incompleto do TAAR1, mas o efeito no transportador vesicular das monoaminas de tipo 2 é bastante forte, em comparação com, por exemplo, as anfetaminas.
Sinais e sintomas relacionados com a administração de a-PVP:
Insónia (pode durar vários dias), ansiedade, convulsões, ataques, mioclonia, midríase, disartria, nistagmo, tonturas, síncope, dor de cabeça, vertigens, perda de consciência, défices cognitivos, confusão, perda de memória.
Psicomotores.
Agitação, auto-agressão, comportamento combativo, agressivo e bizarro, desorientação, delírio excitado, irritabilidade, fadiga, inquietação, tremores, alucinações, espasmos musculares, paranoia, psicose, disforia, delírios.
Sistema cardiovascular
Hipertensão arterial, taquicardia, diaforese, toracalgia, paragem cardíaca e disritmias, enfarte cerebral, elevação do segmento ST.
Sistema respiratório.
Dispneia e edema pulmonar.
Gastrointestinal
Náuseas, vómitos
Hematológicas.
Leucocitose, coagulação intravascular disseminada.
Efeitos diversos.
Ataques de pânico, queimaduras por irritação (se vaporizada), ideação suicida, desejo, percepções distorcidas, bruxismo, supressão da motivação, anorexia, rabdomiólise, hipertermia, insuficiência renal e hepática aguda, desidratação, diaforese, falência de múltiplos órgãos.
Contra-indicações e precauções.
Idosos, hipovolémicos, hipotensos e doentes com função cardíaca comprometida.
Resultados de química clínica.
Aumento da creatina, creatina quinase, creatinina, mioglobina, AST, ALT, procalcitonina, PT-INR, troponina I, hiponatremia, hipocalemia, hipoglicemia, alcalose respiratória, acidose metabólica.
Além disso, os efeitos incluem várias ilusões, que são especialmente pronunciadas durante o pico de ação da substância. Assim, 10 a 20 minutos após a injeção intravenosa de α-PVP, a "má interpretação da informação periférica" e os "cenários e enredos", as "alucinações e distorções auditivas", a diminuição da acuidade visual com espasmo de acomodação podem estar presentes durante a viagem e causar ansiedade. São descritos casos de perda completa da visão, que muitas vezes se correlacionam com um acidente vascular cerebral no contexto de uma overdose de psicoestimulantes.
Em 2019, os estudos Newoki identificaram e provaram depressão cognitiva, síndrome de fadiga crónica, perturbação do ciclo sono-vigília, perturbação de ansiedade, uma diminuição acentuada da atividade motivacional; estas perturbações podem persistir durante um ano após a privação de α-PVP e requerem correção por psicoterapeuta e tratamento farmacológico. Com uma abordagem clínica, a ansiedade e a paranoia contam-se entre os factores preditivos da identificação do consumo de α-PVP. Estudos retrógrados revelaram uma correlação direta entre a ocorrência de paranoia e o uso de perrovaleron.
Os estudos de Valen e Karila comprovam o facto de existirem danos directos e indirectos nos elementos do sistema nervoso central e neurotoxicidade. Podem ocorrer lesões cerebrais orgânicas e irreversíveis após 1 ano de utilização sistemática de α-PVP, quando utilizada não menos de 2 vezes por semana. As consequências a longo prazo são desconhecidas, mas estudos in vivo a curto prazo revelaram uma diminuição acentuada das "ligações neuronais" com predominância de amiloide em algumas partes do cérebro e uma diminuição das capacidades cognitivas de acordo com os resultados dos testes. As alterações no sistema cardiovascular surgem após 2 meses de utilização sistemática, com predominância de espasmos constantes e disfunção dos vasos do leito microcirculatório, que se manifesta clinicamente como "sensações de membros frios", desconforto periódico na zona do peito, "formigueiro" nas extremidades. O substrato morfológico das alterações é a predominância de zonas de hipertrofia concêntrica funcional, zonas de isquémia do miocárdio, espessamento das paredes das válvulas cardíacas, aparecimento de vegetação nas mesmas, tudo isto resultado dos efeitos pró-inflamatórios do pirrovaleron. O sintoma patognomónico mais crítico da sobredosagem de α-PVP é a psicose estimulante, que ocorre com uma frequência bastante elevada em comparação com os outros psicoestimulantes. Caracteriza-se principalmente por uma completa desorientação no espaço e no tempo, agressividade frequentemente desmotivada, acções precipitadas, até à auto-mutilação e ataques a outras pessoas (estado afetivo absoluto). Nestes casos, o tratamento é efectuado exclusivamente com antipsicóticos fortes, com acompanhamento obrigatório do doente durante o dia num hospital.
Modo de utilização e doses.
O α-PVP é frequentemente utilizado com a ajuda de "foil", quando uma substância em suspensão é vertida sobre o foil e sujeita a um tratamento térmico elevado até se transformar em "sedimento líquido". De seguida, o vapor é inalado através de tubos de vidro ou das chamadas "lâmpadas". Neste caso, o efeito ocorre instantaneamente e é caracterizado como pronunciado, mas não duradouro. O pico ocorre após 20-40 minutos, com um breve patamar e o início dos efeitos secundários. O método menos perigoso é fumar através de tubos de vidro, que devem ser regularmente mantidos, limpos e tratados com soluções. A dose ligeira com esta administração é de 0,02 - 0,08 mg/kg, a dose média é de cerca de 0,21 mg/kg, as doses elevadas são de 0,30 mg/kg e mais.
O método de administração mais comum entre os utilizadores crónicos é a injeção intravenosa. A moca é a mais potente e a mais rápida de todos os métodos, mas o efeito dura menos, parecendo ser necessário administrar injecções com uma frequência cada vez maior. É por isso que a utilização intravenosa é o caminho mais rápido para a dependência. Além disso, o perigo da utilização reside no facto de o produto ser diluído com componentes desconhecidos provenientes dos fornecedores de rua. Estes componentes entram diretamente na corrente sanguínea, ultrapassando o filtro do fígado. Pouca experiência de utilização intravenosa, violação das regras de higiene, perfuração de uma veia, subprodutos de síntese e aditivos - estes são aspectos que devem ser considerados. A dose média com este método é de 0,05-0,1 mg/kg, por vezes com uma intoxicação crónica por pirrovalerão presente e as doses de utilização a longo prazo podem variar de 0,2-0,8 mg/kg.
A administração intranasal é clássica, mas não é o método de escolha, e implica as complicações consequentes e fenómenos indesejáveis padrão sob a forma de danos crónicos na membrana mucosa, rinite crónica, rinossinusite, possível sinusite e a possibilidade de perfuração das paredes das passagens nasais. A dose média com administração intranasal é de 0,15-0,25 mg/kg.
É muito raro que o α-PVP seja utilizado por via oral, diluído em água ou tomado em cápsulas de gelatina pelo método da "bomba". Este método tem a biodisponibilidade mais baixa, o efeito mínimo. As doses médias, em regra, rondam os 0,8-1,4mg/kg, o que anula o sentido do ato de utilização desta forma.
Complicações associadas ao consumo de cocaína.
Os sintomas mais comuns de overdose são os seguintes:
1. Dor de cabeça intensa (localizada ou não localizada, frequentemente pulsátil) que ocorre 10-30 minutos após o consumo e dura mais de meia hora, frequentemente acompanhada de náuseas e vómitos.
2. Dor no esterno, desconforto no hipocôndrio esquerdo, zona torácica à esquerda, irradiação da dor para a esquerda, no membro superior esquerdo, clavícula esquerda, diminuição da sensação superficial nas partes esquerdas.
3. Ataques de pânico, psicose, ansiedade, despersonalização/desrealização.
4. Aumento da frequência de pulso superior a 110 por minuto, aumento da tensão arterial superior a 140/95 mmHg.
5. Aumento da temperatura corporal superior a 37,5 C e hipertermia com duração superior a uma hora após a utilização.
6. Tremores finos, convulsões, perturbações da consciência até ao coma.
7. Síndroma coronário agudo.
8. Morte cardíaca súbita.
9. Síndrome da serotonina.
Primeiros socorros em caso de sobredosagem
Indicações para ir ao hospital ou chamar uma ambulância: perturbação ou ausência de consciência, perturbação da fala, atividade motora, falta de orientação no espaço e no tempo, dor intensa atrás do esterno com duração superior a meia hora, aumento da temperatura corporal superior a 38,0 C ou hipertermia com duração superior a meia hora, aumento da tensão arterial superior a 180/110 mmHg sem efeito da terapêutica hipotensora.
1. O tratamento de doentes com tensão arterial superior a 140/95 mm Hg inclui um comprimido de um beta-bloqueador sem atividade simpaticomimética intrínseca, um comprimido de um inibidor da ECA, após 30 minutos - um comprimido de um tranquilizante (0,25 mg de alprazolam).
2. Em doentes com ansiedade intensa, ataque de pânico, psicose: um comprimido de um tranquilizante e um comprimido de um neuroléptico com efeito sedativo, ajuda psicológica, psicoterapia de emergência.
3. Em pacientes com dor no esterno, desconforto no peito: um comprimido de bloqueadores lentos dos canais de cálcio da terceira geração, reduzindo reflexivamente a frequência cardíaca, um comprimido de um inibidor da ECA da 3ª geração OU um comprimido de um agonista dos efeitos da imidazolina OU um comprimido; se a síndrome da dor não se tornar menos intensa em 20 minutos, recomenda-se ir ao hospital.
4. Em caso de aumento da temperatura corporal não superior a 37,5 C, recomenda-se uma observação dinâmica durante meia hora. Não é necessário tratamento farmacológico. Se a hipertermia persistir durante mais de meia hora (na ausência de causas externas), recomenda-se a deslocação ao hospital.
5. Nos doentes com cefaleias intensas, recomenda-se a utilização de antiespasmódicos em combinação com ervas medicinais sedativas ou tranquilizantes em doses baixas. Se a cefaleia estiver associada a vómitos, recomenda-se uma injeção intramuscular de metoclopramida 2,0 ml. As náuseas isoladas e a dispepsia funcional não requerem tratamento farmacológico.
6. Em caso de tremores, convulsões moderadas ou agitação psicomotora ligeira, recomenda-se o uso de tranquilizantes. Aconselha-se vivamente a não utilização de neurolépticos nestes casos.
Métodos de redução dos danos causados pela utilização de α-PVP.
Ao injetar, utilizar apenas seringas descartáveis e material esterilizado. Tratar as mãos e o local da injeção com uma solução anti-séptica três vezes. Após a injeção, não se esqueça de repetir o tratamento. Se a solução ultrapassar a veia, é necessário aplicar uma compressa semi-alcoólica (30% de álcool e 70% de solução de cloreto de sódio a uma concentração de 0,9%) durante 1 hora e, em seguida, aplicar uma camada de 2 mm de creme contendo heparina durante 12 horas.
Após a utilização, é aconselhável controlar a tensão arterial, o pulso e a temperatura corporal de hora a hora. É absolutamente necessário restabelecer o equilíbrio hidroelectrolítico. Para o efeito, é utilizada água de cloreto-bicarbonato de sódio num volume de cerca de três litros nas 24 horas seguintes. Se for impossível esvaziar a bexiga, recomenda-se tomar um banho quente, beber um agente antiespasmódico. Para fins preventivos, 24 horas antes do ato de utilização, é necessário começar a tomar um curso de inibidores da bomba de protões, preparações de magnésio (de preferência combinação de asparaginato e orotato), ácido ascórbico numa dose de 500 mg por dia e continuar a tomar estes medicamentos durante pelo menos 5 dias após o ato de utilização.
A utilização intranasal está sempre associada a danos nas membranas mucosas. Para reduzir os riscos de desenvolver consequências, é necessário lavar o nariz com uma solução salina ligeiramente saturada a cada 30 minutos para fins preventivos, realizar exercícios respiratórios com actos de expiração forçada, usar preparações à base de plantas que incluam componentes como genciana amarela, prímula, acetosa, azeda, sabugueiro preto, verbena officinalis.
O risco de desenvolvimento da síndrome da serotonina com o uso de α-PVP é incrivelmente alto em comparação com outros psicoestimulantes devido à especificidade de sua ação e à maneira especial de passar pela barreira hematoencefálica. A maior probabilidade da sua manifestação ocorre nas 12 horas seguintes à utilização do pirrovaleron. Em regra, no caso de um curso ligeiro da síndrome da serotonina, os sedativos do grupo das benzodiazepinas e os b-bloqueadores são eficazes.
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