1H-Indazol-3-carboxilato de metilo
1. Uma solução de ácido indazol-3-carboxílico (100 g) em MeOH (1500 ml) foi tratada com H2SO4 conc. (100 ml).2. Aquecer a refluxo durante 4 h.
3. A mistura foi concentrada no vácuo e dissolvida em EtOAc (2500 ml).
4. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. aq. (1000 ml), H2O (1000 ml) e salmoura (1000 ml) e seca (MgSO4).
5. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 83 g de um sólido branco.
1-Pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
1. A uma solução arrefecida (0 *C) de 1H-indazol-3-carboxilato de metilo (100 g) em THF (1000 ml) adicionou-se t-BuOK (70 g).2. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 h, arrefecida (0 *C) e adicionou-se, gota a gota, o 1-bromopentano adequado (80 ml).
3. A mistura foi aquecida até à temperatura rt e agitada durante 48 h, tendo sido adicionada H2O (1000 mL).
4. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x500 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3x500 ml) e salmoura (1000 ml) e secas (MgSO4).
5. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (67 g, 77%) como um sólido vítreo claro.
Ácido 1-Pentil-1H-indazol-3-carboxílico
1. Uma solução do 1-Pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo adequado (100 g) em MeOH (1000 ml) foi tratada com NaOH 1M aq. (600 ml) e agitada durante 24 h.2. O solvente foi reduzido ao vácuo e o resíduo foi dissolvido em H2O, acidificado com HCl 1M aq. e extraído com EtOAc (2x500 ml).
3. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o ácido livre, que foi utilizado na fase de acoplamento subsequente sem purificação adicional, para produzir (68 g, 72%) como um sólido branco.
ADB-PINACA ((S)-N-(1-Amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-pentil-1H-indazol-3-carboxamida)
1. Uma solução de ácido 1-pentil-1H-indazole-3-carboxílico (100 g) em DMF (1000 ml) foi tratada com EDC (1 equiv), BtOH (1,5 equiv), DIPEA (180 g), L-tert-leucinamida (86 g) e agitada durante 24 h.2. A mistura foi dividida entre H2O (2000 ml) e EtOAc (1000 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x1000 ml).
3. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
4. Os produtos em bruto foram purificados por recristalização para obter 92 g de um sólido branco (rendimento de 63%).
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