Anfetamina

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Informações gerais

A anfetamina (também conhecida como alfa-metilfenetilamina, amfetamina e speed) é uma substância estimulante clássica da classe das fenetilaminas. É o composto principal das anfetaminas substituídas, um grupo diverso que inclui a metanfetamina, a MDMA, a catinona e a bupropiona. O seu mecanismo de ação consiste em promover a libertação dos neurotransmissores dopamina e norepinefrina.

A anfetamina, uma substância descoberta há mais de 100 anos, é uma das drogas controladas mais restritas. Anteriormente, era utilizada para uma grande variedade de doenças, tendo mudado até à atualidade, em que o seu uso é altamente restrito. A anfetamina, com a fórmula química alfa-metil-fenetilamina, foi descoberta em 1910 e sintetizada pela primeira vez em 1927. Após ter sido provado que reduzia a anestesia induzida por drogas e produzia excitação e insónia, a mistura racémica de anfetamina foi registada por Smith, Kline e French em 1935. A estrutura da anfetamina apresenta um centro quiral e existe sob a forma de isómeros dextro e levo. O primeiro produto da Smith, Kline and French foi aprovado pela FDA em 1976.

Na década de 1930, era vendido sem receita médica com o nome de "Benzedrina" como descongestionante. Tornou-se amplamente utilizada para tratar uma série de doenças como a ressaca do álcool, a narcolepsia, a depressão e a obesidade. Durante a Segunda Guerra Mundial, a anfetamina foi utilizada para promover o estado de vigília dos soldados. Esta utilização levou a uma grande sobreprodução de anfetaminas e todo o excedente após o fim da guerra acabou no mercado negro, dando início ao abuso. Devido a problemas de dependência e abuso, acabou por ser listada como substância controlada ao abrigo da "Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas" das Nações Unidas de 1971.

Atualmente, a anfetamina é sobretudo um medicamento sujeito a receita médica utilizado para tratar a perturbação de défice de atenção e hiperatividade (PHDA), a narcolepsia e a obesidade. Além disso, é utilizada ilicitamente de forma generalizada como agente de melhoria do desempenho e substância recreativa.

Propriedades físicas

• Fórmula C9H13N
• Massa molar 135,210 g/mol
• Densidade 0,936 g/cm3 a 25 °C
• Ponto de fusão 11,3 °C (52,3 °F)
• Ponto de ebulição 200-203 °C (397 °F) a 760 mmHg

Propriedades químicas

A base livre da anfetamina é um líquido oleoso volátil incolor com um odor caraterístico a "peixe" e um sabor acre a queimado, pouco solúvel em água, facilmente solúvel em solventes orgânicos, ponto de ebulição 200-203 °C.

A anfetamina é um metil homólogo do neurotransmissor dos mamíferos fenetilamina, com a fórmula química C9H13N. O átomo de carbono adjacente à amina primária é um centro estereogénico e a anfetamina é composta por uma mistura racémica 1:1 de dois enantiómeros. Esta mistura racémica pode ser separada nos seus isómeros ópticos: levoanfetamina e dextroanfetamina (isómeros l- e d-). Os sais sólidos de anfetamina frequentemente preparados incluem o cloridrato, o fosfato e o sulfato de anfetamina. O sulfato de dextroanfetamina é o sal enantiopuro mais comum. A anfetamina é também o composto principal da sua própria classe estrutural, que inclui uma série de derivados psicoactivos.

Formas de síntese

Existe uma lista das formas mais populares de síntese da anfetamina. Todas elas têm vantagens e desvantagens próprias. A síntese não selectiva mais popular é a redução P2NP, que pode ser efectuada com amálgama de alumínio(Al). Também é possível reduzir por NaBH4, LAH ou hidrogénio gasoso com catalisador (PtO2 ou Pd/C) e excesso de pressão. O P2NP pode ser sintetizado por simples condensação de nitroetano com benzaldeído.

Um dos métodos mais comuns de produção clandestina de anfetaminas é a reação de Leuckart, que consiste na condensação da fenilacetona (fenil-2-propanona, P2P) com formamida ou formiato de amónio na presença de ácido fórmico e subsequente hidrólise ácida da N-formilanfetamina resultante.

A mfetamina pode também ser preparada por aminação redutora da fenilacetona (P2P) na presença de um catalisador metálico. A reação prossegue com a formação de uma imina intermédia. Exemplos de reação são: Redução catalítica heterogénea da fenilacetona com amoníaco. O catalisador pode ser paládio sobre carbono, óxido de platina ou níquel Raney. Restauração com amálgamas de alumínio, zinco ou magnésio.

Se necessário, os estereoisómeros anfetamínicos dextroanfetamina e levoanfetamina podem ser separados com ácido tartárico. Além disso, foi publicado um método para a síntese estereosselectiva da dextroanfetamina, que consiste na aminação redutora da fenilacetona com S-α-metilbenzilamina. A imina obtida é reduzida com Pd/C ou níquel Raney e recristalizada como cloridrato. O grupo N-benzilo é então hidrogenolizado na presença de paládio sobre carvão para formar dextroanfetamina de elevada pureza ótica.

Análise e purificação

Em todos os processos de síntese da anfetamina são utilizadas substâncias tóxicas e perigosas. Existem dois métodos de purificação da anfetamina: "Lavagem do produto" e o método mais avançado "Extração ácido-base".

A lavagem do medicamento é uma parte essencial e final de quase todas as sínteses. Por vezes, é repetida várias vezes. O método está disponível para qualquer pessoa, não requer competências, pode melhorar significativamente a qualidade do produto e a apresentação. O método é ideal para pequenas quantidades. A lavagem é indicada para resíduos de P2NP, álcalis, ácidos, etc. A lavagem não remove contaminantes (acetaminofeno, cafeína, etc.) e sais de mercúrio.

O método mais acessível, e por conseguinte mais fácil, é a lavagem da anfetamina com álcool isopropílico (IPA). Mais difícil de utilizar é a acetona anidra. O IPA não contém água, pelo que não dissolve o sal de anfetamina. A chave para o sucesso do processo é a ausência de água. É necessária para evitar a dissolução da ânfa com poluentes, uma vez que estes serão deitados fora.

A extração ácido-base (ABE), como método de purificação, permite obter um medicamento de alta qualidade. O método é bom devido à utilização de reagentes, ferramentas e instrumentos disponíveis.

A anfetamina é cortada com uma frequência inaceitável por cafeína, amido, nootrópicos como a cinarizina e o piracetam, a-PVP, metanfetamina e outros estimulantes e substâncias farmacêuticas. Existem vários métodos para verificar a presença de anfetaminas. O método mais popular e mais fácil é o dos reagentes de despistagem de drogas. Pode ler sobre outros métodos no Protocolo de avaliação das anfetaminas.

Há imagens de diferentes amostras de anfetaminas após testes com reagentes

Efeitos e dosagem

Os efeitos subjectivos incluem estimulação, aumento da concentração, aumento da motivação, aumento da libido, supressão do apetite e euforia. É geralmente tomada por via oral, mas também pode ser insuflada, injectada ou administrada por via rectal. As doses mais baixas tendem a aumentar a concentração e a produtividade, enquanto as doses mais elevadas tendem a aumentar a sociabilidade, o desejo sexual e a euforia.

A anfetamina tem um elevado potencial de abuso. O uso crónico (isto é, doses elevadas, administração repetida) está associado a redosagem compulsiva, tolerância crescente e dependência psicológica. Além disso, o abuso tem sido associado a uma série de problemas de saúde, nomeadamente cardiovasculares, como a hipertensão arterial e o aumento do risco de acidente vascular cerebral. Aconselha-se vivamente a utilização de práticas de redução de danos ao consumir esta substância.

[Efeitos físicos]

Estimulação - A anfetamina é considerada muito energética e estimulante. Pode encorajar actividades físicas como a dança, a socialização, a corrida ou a limpeza. O estilo particular de estimulação que a anfetamina produz pode ser descrito como forçado. Isto significa que, com doses mais elevadas, torna-se difícil ou impossível manter-se imóvel. O cerrar dos maxilares, os tremores corporais involuntários e as vibrações tornam-se presentes, resultando em tremores extremos de todo o corpo, instabilidade das mãos e uma perda geral do controlo motor fino. Durante o período de duração da experiência, esta é substituída por uma ligeira fadiga e exaustão geral.

• Sensações corporais espontâneas - O "efeito corporal" da anfetamina pode ser descrito como uma sensação de formigueiro eufórico moderado que envolve todo o corpo. Esta sensação mantém uma presença constante, que aumenta com o início e atinge o seu limite quando o pico é atingido.

• Euforia física

• Batimento cardíaco anormal

• Aumento do ritmo cardíaco

• Aumento da pressão arterial - em cerca de 30 mmHg sistólica e 20 mmHg diastólica, em utilizadores ingénuos que tomam 40 mg de d-AMP.

• Supressão do apetite

• Broncodilatação

• Desidratação

• Boca seca

• Micção frequente

• Dificuldade em urinar

• Aumento da temperatura corporal

• Aumento da transpiração

• Mania - A anfetamina pode produzir mania em indivíduos geneticamente predispostos, como os que se encontram no espetro da perturbação bipolar ou da esquizofrenia. Doses mais elevadas e privação de sono parecem aumentar o risco.

• Náuseas - Este efeito pode ser atenuado comendo antes da dose e durante a experiência.

• Dilatação da pupila - Este efeito é sentido apenas em doses comuns a elevadas e é mais proeminente na fase de descida.

• Síncope reflexa

• Aumento da resistência

• Ranger de dentes - O ranger de dentes pode estar presente em doses mais elevadas. Contudo, é menos intenso do que o da MDMA.

• Disfunção erétil temporária

• Vasoconstrição - O consumo de anfetaminas provoca a contração dos vasos sanguíneos, o que faz com que não chegue sangue suficiente a algumas partes do corpo. Isto pode causar sensações de formigueiro ou dor, sensação de frio, dormência, palidez ou alterações da cor da pele, especialmente nos dedos das mãos e dos pés.

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[SPOILER=Efeito visual]

• Os efeitos visuais da anfetamina são inconsistentes e só são ligeiramente perceptíveis em doses mais elevadas. São de certa forma comparáveis a visões delirantes e ocorrem mais facilmente em zonas mais escuras.

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[SPOILER=Distorções]

• Deriva - Este efeito é normalmente subtil e pouco percetível e só ocorre em doses mais elevadas ou quando combinado com canábis. Geralmente consiste em desvios de nível 1-2.

• Alteração da luminosidade - A anfetamina pode fazer com que os espaços pareçam mais luminosos devido aos seus efeitos de dilatação das pupilas.
• Traçadores - Este efeito é impercetível com doses baixas. É mais pronunciado com doses mais elevadas e especialmente quando alguém fica privado de sono, o que, por outro lado, pode ser facilmente provocado por outros efeitos desta substância. Transformações - Este efeito ocorre muito raramente, e tipicamente apenas quando o utilizador tomou doses elevadas, está a descer, ou esteve acordado durante períodos invulgarmente longos. Quando ocorrem, são normalmente muito ligeiros.

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[SPOILER=Estados alucinatórios]

• Transformações - Este efeito ocorre muito raramente, e tipicamente apenas quando o utilizador tomou doses elevadas, está a descer, ou esteve acordado durante períodos invulgarmente longos. Quando ocorrem, são normalmente muito ligeiros.

• Geometria - Este efeito é relatado por alguns utilizadores de anfetaminas e substâncias relacionadas, normalmente em doses mais elevadas quando se está a tentar dormir. Pode ser descrito, nas suas variações, como simplista, algorítmico, sintético, pouco iluminado, multicolorido, brilhante, com arestas vivas, com zoom, suave, angular, imersivo e progressivo. Ocorre normalmente no nível 3, mas pode progredir para 4 e 5 quando combinado com substâncias como a canábis ou o DXM.

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[SPOILER=Efeitos cognitivos]

• Melhoria da análise
• Euforia cognitiva
• Redose compulsiva
• Inflação do ego
• Supressão de emoções - Este efeito é tipicamente mais intenso em doses ligeiras e comuns, e é mais frequentemente relatado em utilizações médicas do que recreativas.
• Aumento da concentração - Este efeito é mais eficaz com doses baixas a moderadas, pois qualquer dose superior prejudica a concentração.
• Aumento da libido - Embora o consumo de anfetaminas possa causar sensações de melhoria sexual, a constrição dos vasos sanguíneos pode dificultar a obtenção ou a manutenção de uma ereção.
• Aumento da apreciação da música
• Irritabilidade - É mais provável que ocorra com doses mais elevadas.
• Melhoria da memória
• Aumento da motivação
• Psicose - Este efeito só ocorre em indivíduos predispostos, ou após uma utilização crónica e frequente, ou devido a privação do sono.
• Supressão da sugestibilidade
• Aceleração do pensamento
• Organização do pensamento
• Distorção do tempo - Pode ser descrita como a experiência do tempo a acelerar e a passar muito mais depressa do que normalmente passaria quando sóbrio.
• Despertar

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[SPOILER=Efeitos posteriores]

Os efeitos que ocorrem durante a fase de compensação de uma experiência estimulante são geralmente negativos e desconfortáveis em comparação com os efeitos que ocorreram durante o pico. Este efeito é frequentemente designado por "descida" e ocorre devido à depleção de neurotransmissores. Os seus efeitos incluem normalmente:

• Ansiedade - A ansiedade pode atingir níveis graves durante a descida em alguns utilizadores.
• Supressão do apetite
• Cansaço cognitivo
• Depressão
• Aumento do ritmo cardíaco - Enquanto a concentração sanguínea de anfetamina e a maioria dos efeitos subjectivos são mais elevados cerca de 3 horas após a administração, o ritmo cardíaco atinge o seu máximo muito mais tarde, 10 horas após a administração.
• Irritabilidade
• Supressão da motivação
• Pernas inquietas
• Paralisia do sono - Alguns utilizadores notam paralisia do sono após o consumo de anfetaminas.
• Supressão de sonhos
• Desaceleração do pensamento
• Despertar - A insónia que se segue a uma série repetida de doses de anfetaminas pode durar mais de um dia em alguns utilizadores.
• Supressão da motivação - As experiências podem variar desde uma ligeira desmotivação até estados extremos de desinteresse. Este efeito é mais proeminente em doses comuns e pesadas.

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Farmacologia

A anfetamina exerce os seus efeitos comportamentais aumentando a atividade de sinalização dos neurotransmissores norepinefrina e dopamina nas vias de recompensa e de função executiva do cérebro. Os efeitos reforçadores e motivadores da anfetamina devem-se sobretudo ao aumento da atividade dopaminérgica na via mesolímbica.

Os efeitos eufóricos e locomotores da anfetamina dependem da magnitude e da velocidade com que aumenta as concentrações sinápticas de dopamina e norepinefrina no estriado.

É um potente agonista completo do recetor 1 associado à amina vestigial (TAAR1) e interage com o transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2). A ação combinada sobre o TAAR1 e o VMAT2 resulta num aumento das concentrações de dopamina e norepinefrina nas sinapses, o que estimula a atividade neuronal.

A dextroanfetamina é um agonista mais potente do TAAR1 do que a levoanfetamina. Por conseguinte, a dextroanfetamina produz uma maior estimulação do SNC do que a levoanfetamina, cerca de três a quatro vezes mais, mas a levoanfetamina tem efeitos cardiovasculares e periféricos ligeiramente mais fortes.

A biodisponibilidade exacta da anfetamina não é conhecida, mas pensa-se que é superior a 75% por via oral e superior por injeção ou administração intranasal. A sua absorção e excreção podem depender do pH. Como se trata de uma base fraca, quanto mais básico for o ambiente, mais a droga se encontra numa forma lipossolúvel e a absorção através das membranas celulares ricas em lípidos é altamente favorecida. O pico de resposta da anfetamina ocorre 1-3 horas após a administração oral e aproximadamente 15 minutos após a injeção. A absorção completa da anfetamina ocorre geralmente após 4-6 horas. A forma básica é mais facilmente absorvida no intestino e menos facilmente eliminada pelos rins, aumentando potencialmente a sua semi-vida. É eliminada pelos rins por excreção e uma pequena quantidade é eliminada pelas enzimas hepáticas.

Dados sobre o mercado ilegal

Fornecimento mundial de estimulantes do tipo anfetaminas (ATS)

Em 2020, foi apreendida uma quantidade recorde de mais de 525 toneladas de ATS, o que representa um aumento de 15 por cento em relação ao ano 1 e manteve a tendência ascendente observada no período 2010-2020.Asquantidades de metanfetaminas apreendidas quintuplicaram durante esse período de 10 anos, as quantidades de anfetaminas apreendidas quase quadruplicaram easquantidades de "ecstasy" apreendidas mais do que triplicaram.

O consumo de anfetaminas continuou a aumentar, mas há sinais de diminuição da procura de tratamento em 2020. Principalmente com base em respostas auto-declaradas a inquéritos à população em geral, estima-se que um total de 34 milhões de pessoas com idades compreendidas entre os 15 e os 64 anos, ou seja, 0,7% da população mundial, tenham consumido anfetaminas no último ano e que 20 milhões (0,4%) tenham consumido substâncias do tipo "ecstasy". Alguns destes utilizadores consumiram ambos os tipos de substâncias. As duas anfetaminas mais frequentemente utilizadas são a anfetamina e a metanfetamina.

A estimativa global do consumo de anfetaminas foi semelhante em 2010, com 33 milhões de utilizadores no último ano, ou seja, 0,7% da população com idades compreendidas entre os 15 e os 64 anos. No entanto, estas estimativas devem ser interpretadas com prudência, devido à falta de dados relativos aos principais países consumidores da Ásia, onde outros indicadores de mercado, como as apreensões e os preços, sugerem uma expansão na última década. As informações qualitativas baseadas nas percepções das tendências comunicadas por peritos nacionais ao UNODC revelam um aumento contínuo tanto em termos de consumo de anfetaminas como do número de pessoas em tratamento para o consumo de anfetaminas ao longo da última década. No entanto, os dados relativos a 2020 mostram que esta tendência crescente foi interrompida e que o número de pessoas em tratamento para as anfetaminas pode ter diminuído, o que é coerente com uma diminuição global do tratamento em resultado da pandemia de COVID-19. e As tendências derivadas destas informações qualitativas são coerentes com os indicadores de oferta disponíveis, como os preços e as apreensões, que indicam uma expansão global contínua do mercado das anfetaminas. Este tipo de informação qualitativa sofre de limitações metodológicas, mas tem a vantagem de ter em consideração estudos de pequena escala e observações de peritos relativamente a países onde não são realizados regularmente inquéritos sobre o consumo de droga. As informações qualitativas sobre as tendências do consumo de "ecstasy" foram comunicadas em diferentes categorias pelos países antes da aplicação pelo UNODC do seu novo instrumento de recolha de dados (o questionário do relatório anual atualizado, que entrou em vigor em 2020), pelo que os relatórios qualitativos sobre as tendências do consumo de "ecstasy" se limitam ao período de 2019-2020. Estes relatórios sugerem um aumento moderado a nível mundial. Ao mesmo tempo, estudos de países onde o "ecstasy" é utilizado em contextos recreativos sugerem que o consumo de "ecstasy" diminuiu mais do que o de qualquer outra droga durante a pandemia nesses países. A análise das águas residuais, embora limitada em termos de cobertura geográfica à Europa, à América do Norte e a algumas partes da Ásia e da Oceânia, também sugere que o consumo de "ecstasy" diminuiu entre 2019 e 2020 mais do que o consumo de anfetaminas. Na maioria dos locais analisados, foram identificados níveis crescentes de consumo de MDMA, enquanto numa ligeira maioria desses locais foi detetado um aumento do consumo de anfetaminas e uma diminuição do consumo de metanfetaminas. Os primeiros dados da análise de águas residuais de 2021 sugerem um aumento global do consumo de anfetaminas na maioria dos locais monitorizados pelo grupo Sewage Analysis CORe, a maioria dos quais na Europa, entre 2020 e 2021; um aumento e uma diminuição do consumo de metanfetaminas em aproximadamente o mesmo número de locais; e uma diminuição contínua do consumo de MDMA na grande maioria dos locais.

 

[Doktor Faust]

Anfetaminas

DRAFT

Comentários, aditamentos e sugestões de correção sobre os procedimentos de síntese das anfetaminas e questões conexas

Este documento é um projeto e apresenta uma panorâmica dos procedimentos sintéticos gerais para a preparação de anfetaminas e seus análogos, principalmente em grande escala.

O documento é preparado como um suplemento e uma correção ao atual artigo sobre anfetaminas, principalmente à secção sobre procedimentos sintéticos. Inclui vários comentários, aditamentos e sugestões de correção.

Várias representações dos enantiómeros da anfetamina

Fig. 1 Representação básica de dois enantiómeros, (+) S e (-) R


Ver anexo FOknWcvPsy.jpg

Fig. 2. Imagem da (+) S anfetamina, apenas geometria (png, fundo transparente, 600 dpi)

Fig. 3. Imagem de (+) S anfetamina, apenas geometria (png, fundo transparente, ~500 dpi, renderização diferente)

Fig. 4. Imagem da (+) S anfetamina, geometria e volume aproximado, semitransparente

Introdução

Embora existam numerosos métodos para sintetizar a anfetamina e os seus análogos em pequena escala laboratorial (geralmente <1 g), apenas alguns procedimentos são adequados para quantidades de vários gramas e quilogramas. Para tal, devem ser considerados muitos factores, incluindo a relação custo-eficácia, a disponibilidade do equipamento e dos produtos químicos, os riscos potenciais (por exemplo, riscos de explosão, riscos de incêndio, subprodutos nocivos, medidas de proteção pessoal necessárias), o número e a complexidade das etapas de reação, a dimensão dos lotes, o tempo total necessário para produzir as quantidades necessárias e outros.

O equipamento aqui considerado inclui vários frascos de reator, até ao volume de 20 L, recipientes de hidrogenação em aço de baixa pressão com capacidade semelhante, agitadores mecânicos e magnéticos de grande volume, sistemas de aquecimento adequados, material de vidro e plástico normalizado de laboratório, etc. Não foi considerado o equipamento de produção à escala industrial (nomeadamente os reactores metálicos).

Os precursores químicos necessários para as sínteses limitam-se à fenilacetona (BMK) ou aos seus análogos substituídos, bem como ao benzaldeído e seus derivados. As sínteses em profundidade e em várias etapas dos precursores necessários podem ser descritas num documento separado.

O exame cuidadoso da literatura científica publicada (artigos, patentes, relatórios, etc.), bem como a extensa experiência em primeira mão, reduzem essencialmente a metodologia disponível a quatro procedimentos gerais, como se mostra no Esquema 1. (Para além da alquilação redutora direta do BMK, os procedimentos correspondem às reacções brevemente mencionadas no presente artigo sobre anfetamina).

O documento é constituído por cinco capítulos curtos. Quatro correspondem aos procedimentos de reação indicados como A, B, C e D no Esquema 1, enquanto o capítulo E representa um procedimento para separar dois enantiómeros de anfetamina: (+)S e (-)R.

Após cada capítulo, são fornecidas referências relevantes, principalmente para os exemplos específicos. Cada referência pode ser descarregada, gratuitamente e de forma anónima, a partir das ligações de descarregamento direto fornecidas.

Esquema 1. Métodos práticos gerais, A-D, para a síntese da anfetamina e de alguns dos seus análogos

Referências para a introdução

(Referências gerais em química orgânica, síntese e farmacologia)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Publicação, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Descarregar a partir de Library Genesis, https://libgen.is/ (e outros domínios, se existirem) e as ligações espelho aí existentes (algumas podem não funcionar). Pesquisar no sítio utilizando o ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Descarregar de: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versão: pdf com texto) ou:

https://libgen.is/ (e outros domínios da Library Genesis, se existirem), e as ligações espelho aí existentes (algumas podem não funcionar). Pesquisar utilizando ISBN 0-582-46236-3

3. Trabalho de referência de síntese orgânica abrangente - Segunda edição - 2014. Editor-chefe: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Descarregar a partir de https://libgen.is/ (e de outros domínios da Library Genesis, se existirem) e das ligações espelho aí existentes (algumas podem não funcionar). Pesquisar no sítio utilizando ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Editores-chefes: Barry M. Trost e Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Descarregar a partir de: https: //libgen.is/ (e outros domínios, se existirem) e das ligações espelho aí existentes (algumas podem não funcionar). Pesquisar no sítio utilizando o texto "Síntese Orgânica Abrangente Trost", versão pdf, cada volume é um ficheiro separado.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editores: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 por McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Descarregar a partir de: https://libgen.is/ (e outros domínios, se existirem) e das ligações espelho aí existentes (algumas podem não funcionar). Pesquisar no sítio utilizando o ISBN 978-1-26-425808-6

Capítulo A.



Um procedimento geral, em duas etapas, para a preparação de

várias anfetaminas através da redução de aril-nitroalcenos

Os aril-nitroalcenos são facilmente preparados por condensação de aldeídos aromáticos com nitroalcanos alifáticos (nitrometano, nitroetano, etc.). A condensação é um processo em duas etapas, que envolve a reação de nitroaldol (reação de Henry)1, seguida de desidratação espontânea. Subsequentemente, a redução total dos aril-nitroalcenos (tanto do grupo nitro como da ligação dupla) fornece a amina primária correspondente, como a anfetamina, como se mostra no Esquema 2.

Esquema 2. Procedimento geral para a síntese de anfetaminas, via aril-nitroalcenos

A primeira etapa, a condensação/desidratação de aldóis, é realizada na presença de um catalisador, principalmente bases suaves, como a butil amina em tolueno, o acetato de amónio em ácido acético ou um acetato de amónio puro e sólido. (A utilização de anilina, C6H5NH2, como catalisador, apresentada no esquema original, não foi identificada na literatura, mas poderá ser possível, embora forme iminas estáveis com aldeídos aromáticos, conhecidas como bases de Shiff). O procedimento é exemplificado por três referências2.

A redução dos nitroalcenos obtidos, utilizando vários reagentes, é elaborada a seguir.

É de salientar que uma redução parcial dos nitroalcenos, utilizando ferro metálico e ácido clorídrico, produz as cetonas correspondentes (como a fenilacetona e os seus análogos), em vez das anfetaminas, como no Esquema 3. 3,4

Esquema 3 Redução parcial de aril-nitroalcenos a aril-acetonas e cetonas relacionadas

A segunda etapa de redução produz uma amina saturada (por exemplo, anfetamina). A esmagadora maioria destas reduções foi efectuada utilizando hidreto de lítio e alumínio (LiAlH4, LAH), em éter ou tetra-hidrofurano (THF), como se mostra nas referências selecionadas.5a-5d

Apenas alguns exemplos envolveram hidrogenação catalítica (por exemplo, H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanol).5e

Muito recentemente, foi publicado um novo método, utilizando NaBH4/CuCl2 como agente redutor. O método parece ser simples, barato e prático, mas o artigo não foi revisto por pares e, até à data, os resultados não parecem ter sido verificados de forma independente.5f

Em conclusão, a formação e redução do aril-nitroalceno representa um método eficiente e fiável, em duas etapas, para preparar várias anfetaminas, incluindo a própria anfetamina. Requer a utilização de LiAlH4 (LAH) como agente redutor e vários éteres como solvente (principalmente éter dietílico ou tetrahidrofurano, THF). Os principais inconvenientes do processo, sobretudo em grande escala, são a necessidade de solventes estritamente anidros, a exclusão da humidade durante a redução, bem como os riscos de explosão. A explosão pode ocorrer se o LAH entrar em contacto com água, álcoois ou ácidos, quer durante o trabalho, quer acidentalmente. Além disso, os éteres são altamente inflamáveis e os vapores podem facilmente inflamar-se de forma explosiva. (As faíscas electrostáticas são comuns em laboratórios, instalações de produção e residências, e não estão relacionadas com as faíscas produzidas por aparelhos eléctricos). Além disso, se não forem devidamente estabilizados e em contacto com o ar, os éteres formam facilmente peróxidos que são altamente explosivos e espontâneos, sem qualquer fonte de calor. As explosões podem ser devastadoras (e potencialmente letais), como testemunhado em primeira mão.

Em conclusão, o esquema original, mostrado abaixo, bem como o texto principal, podem ser modificados de acordo com o Esquema 2 e a discussão acima.

Referências para o capítulo A



1. Revisões da reação de Henry (reação do nitroaldol):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Páginas 321-340, Editor(es): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/ utilizando o número DOI fornecido (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Ligação direta à página do editor: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 A Reação de Henry (Nitroaldol). Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Descarregar do sítio https://sci-hub.se/: utilizando o número DOI fornecido (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Três exemplos de preparações de nitroalcenos (condensação de aldeído aromático e nitroalcano).

2a Sínteses Orgânicas, Coll. Vol. 4, p.573 (1963); Vol. 35, p.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Catalisador: butil amina; solvente: tolueno; rfl., ~5 h, rendimento: >~80-90%). Descarregar diretamente do endereço: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Catalisador: acetato de amónio; sem solvente; 2h ~100oC, rendimentos: >~80-90%). Descarregar diretamente do endereço: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (artigo de acesso livre).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Condições: Catalisador: acetato de amónio; solvente: ácido acético; 2h. ~120oC, rendimento isolado: >~55%) .

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3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Metoxifenilacetona. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

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4. R. V. Heinzelman. Aminas secundárias fisiologicamente activas. β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina e compostos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

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5. Exemplos de redução completa de nitroalcenos



Quatro exemplos de redução de nitroalcanos a aminas primárias saturadas, utilizando LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Análogos da a-metilfenetilamina (anfetamina). I. Síntese e atividade farmacológica de alguns análogos metoxi e/ou metílicos. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

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5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Biological Activities, CoMFA Analysis, and Active Site Modeling. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/, utilizando o número DOI fornecido (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. "Hybrid" benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

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5d Michael P. Johnson et al. Síntese e exame farmacológico do 1-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-aminopropano e do 5-metoxi-6-metil-2-aminoindano: semelhanças com a 3,4-(metilenodioxi)metanfetamina (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Um exemplo de hidrogenação catalítica do nitroalceno para a amina primária saturada.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

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Um exemplo de redução do nitroalceno à amina primária saturada, utilizando NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al.. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Este conteúdo é uma pré-impressão e não foi revisto por pares. (Acesso livre)

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Capítulo B.



Um procedimento geral em duas etapas para a preparação de várias anfetaminas via redução de oximas

O procedimento é aplicável à própria anfetamina, bem como aos vários análogos, substituídos no anel benzénico. Os análogos requerem fenilacetona (BMK) adequadamente substituída

Introdução

O processo é composto por duas etapas: 1. Preparação da oxima e 2. Redução da oxima.

Os compostos carbonílicos, aldeídos e cetonas reagem facilmente com a hidroxilamina (sob a forma de sal de cloridrato) para formar oximas. Estes compostos são geralmente sólidos, estáveis, fáceis de isolar, purificar e manipular. Embora não sejam particularmente reactivas, as oximas podem ser reduzidas a aminas primárias, utilizando agentes redutores como o LiAlH4 (LAH), sódio metálico em álcoois (etanol anidro, propanol), hidrogenação catalítica e, menos frequentemente, outros reagentes.

As oximas a partir de adéidos (aldoximas) e cetonas (cetoximas) são utilizadas há muito tempo como precursores imediatos de aminas primárias, obtendo-se assim estes compostos a partir de compostos carbonílicos, num procedimento em duas etapas.

A síntese geral é resumida no Esquema 4 e exemplificada na preparação de anfetamina a partir de BMK. Esta abordagem, envolvendo a redução de sódio/propanol (incluindo também a separação do racemato de anfetamina), foi publicada recentemente.1

Esquema 4. Um procedimento geral para a síntese de anfetamina e análogos, através da redução do intermediário oxima

1. Primeira etapa: formação da oxima. A condensação processa-se rápida e quantitativamente, na presença de uma base suave, que liberta a hidroxilamina livre do seu sal de cloridrato (a hidroxilamina livre é instável, ao contrário do seu sal. Ambos são muito tóxicos e devem ser manuseados com cuidado).

As condições gerais incluem (entre outras): Na2CO3, etanol, água;2a dil. NaOH, água, etanol;2b e acetato de sódio, metanol.2c

Esta etapa não deve ser particularmente perigosa em qualquer escala.

2. A segunda etapa: redução da oxima à amina primária (por exemplo, anfetamina e seus análogos). As condições gerais incluem, entre outras: a) hidrogenação catalítica (hidrogénio e um catalisador),3a, 3b b) metal de sódio/álcool (etanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 em éteres.3e, 3f, 3g e outros d), e ), f).

a) Os procedimentos conhecidos para a hidrogenação catalítica3a,3b requerem pressões elevadas (>100 atm) e equipamento especial (bombas de hidrogenação, tanque de hidrogénio, manómetros e reguladores de pressão, etc.). O catalisador habitual é o níquel Raney, uma vez que os catalisadores de paládio são frequentemente propensos a envenenamento do catalisador (inativação). Em geral, a hidrogenação não parece ser conveniente em escalas substanciais (por exemplo, >50-100 g). (Poderão existir procedimentos melhores e mais económicos).

b) Os procedimentos que utilizam sódio metálico em álcoois1,3c,3d (etanol, propanol) requerem um grande excesso de sódio (10 eq), que é adicionado gradualmente à mistura reacional. (Um processo inconveniente e perigoso em grande escala). Além disso, são necessários álcoois anidros e o método apresenta um sério risco de explosão, uma vez que o sódio reage violentamente com o álcool (e explosivamente com a água, em caso de acidente). Além disso, é libertado gás hidrogénio altamente inflamável e explosivo. Em geral, os protocolos específicos conhecidos são impraticáveis, dispendiosos e muito perigosos para escalas maiores, por exemplo >20-50 g. (Poderão ser desenvolvidas modificações mais convenientes e menos perigosas).

c) Os procedimentos que utilizam LiAlH4 em éteres (éter dietílico, THF) são geralmente mais convenientes, embora exijam grandes volumes de solvente (éter dietílico). Foram descritos muitos exemplos na literatura e são citadas três referências.3e-3g Tendo em conta os volumes de solvente necessários, a escalabilidade do método está provavelmente limitada a 50-100 g de anfetamina por lote, se não menos.

Outros métodos de redução de oximas a aminas primárias foram referidos na literatura científica, mas estão menos bem estudados, podem falhar completamente ou resultar em baixos rendimentos e produtos secundários. (Alguns podem ser melhorados através de mais experiências e otimização). Estes são os seguintes:

d) Método geral para a redução de oxima usando NaBH4 e NiCl2 hidratado em metanol.3h

O método foi aplicado à redução de várias oximas a aminas primárias, mas não à anfetamina ou aos seus análogos. Os rendimentos são geralmente >90%, mas o inconveniente grave é a utilização de um grande excesso de NaBH4 (10 eq) e 2 eq de NiCl2 x 6 H2O, por 1 eq de uma oxima. Embora sejam possíveis modificações, na sua forma atual não tem potencial de produção.

e) Método geral de redução da oxima utilizando formiato de amónio e magnésio metálico em pó como catalisador3i.

O método foi aplicado à redução de várias oximas a aminas primárias, mas não à anfetamina ou aos seus análogos. Os rendimentos são geralmente >80%. Utiliza 3 eq de HCO2NH4 e 4 eq de Mg em pó por 1 eq da oxima, efectuando a conversão completa em <1 h. O método, se reproduzívelpode ter um potencial de produção moderado. Os possíveis inconvenientes são as propriedades do pó de Mg comercial (disponível em vários fornecedores) e o processo de isolamento (a anfetamina, que é relativamente volátil, teria de ser destilada). De um modo geral, vale a pena experimentar.

f) Método geral de redução de oximas utilizando zinco metálico e ácido acético ou amálgama de alumínio.

Embora eficaz para algumas oximas activadas3j, 3k , o zinco aparentemente só permite obter baixos rendimentos de aminas a partir de cetoximas comuns, incluindo provavelmente anfetaminas. A folha de alumínio, coberta com uma película muito fina de amálgama, reduziu eficazmente uma oxima activada3l, mas as reduções de cetoximas comuns (incluindo o precursor da anfetamina) parecem fornecer rendimentos mais baixos, podendo haver produtos secundários. Para além disso, o procedimento utiliza cloreto de mercúrio (II) altamente tóxico (HgCl2). Assim, existe um risco real de contaminação e intoxicação com mercúrio elementar e seus compostos, pelo que deve ser evitado para quaisquer produtos destinados ao consumo.



Em conclusão, a reação original, esquematizada abaixo, está errada. Os procedimentos corretos são discutidos no Capítulo B, acima, e mostrados no Esquema 4. Assim, o esquema original deve ser corrigido em conformidade e possivelmente modificado e alargado

Esquema original:

Referências do capítulo B



1. Síntese completa recente da anfetamina (e metanfetamina):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artigo de acesso aberto). O procedimento sintético detalhado para a síntese da anfetamina é apresentado num ficheiro separado, (informação suplementar, no endereço: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Breve descrição: A experiência envolve a preparação da oxima, seguida da redução a anfetamina racémica, utilizando Na/propanol. Rendimento: ~8,5 g, ~85% em duas etapas). Estão também incluídos os procedimentos para a separação da anfetamina racémica (método do ácido tartárico) e a síntese da metanfetamina, em duas etapas, a partir da anfetamina).



2. Métodos gerais de preparação de oximas (a partir de cetonas e cloridrato de hidroxilamina)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Condições: Na2CO3, etanol, água)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Condições: dil. NaOH, água, etanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Condições: acetato de sódio, metanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Métodos gerais para a redução de oximas a aminas primárias



Reduções catalíticas (hidrogénio e um catalisador)



3a Fred W. Hoover et al. Síntese de 2-Amino-1-Fenil-1-Propanol e seus derivados metilados. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/ utilizando o número DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina e compostos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/ utilizando o número DOI 10.1021/ja01100a043



Redução utilizando metal de sódio/álcoois



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, p. 776.(descarregar de https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Síntese eficiente e identificação de novos antagonistas CCR5 com pontes de propano-1,3-diamino com variação no transportador do centro básico. Jornal Europeu de Química Medicinal, Volume 45, Número 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/ utilizando o número DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reduções utilizando LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al.. Descoberta de tetrahidrocarbazóis como inibidores duplos de pERK e pRb. Jornal Europeu de Química Medicinal (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/, utilizando o número DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al.. Estudo de Ressonância Paramagnética Eletrónica (EPR) de Derivados de Camptotecina Marcados com Spin: Um Olhar Diferente do Complexo Ternário. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Descarregar do sítio https://sci-hub.se/, utilizando o número DOI (10.1021/jm101232t ).



Outros reagentes para a redução de oximas



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/, utilizando o número DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Redução Proficiente Catalisada por Magnésio de Oximas a Aminas Utilizando Formiato de Amónio. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Descarregar do sítio https://sci-hub.se/, utilizando o número DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Capítulo C.



Um procedimento geral, numa só etapa, para a preparação de várias

anfetaminas através de hidrogenação catalítica.

A maioria das cetonas, incluindo a fenilacetona (BMK), pode ser diretamente convertida nas aminas primárias correspondentes, utilizando a reação conhecida como alquilação redutora (isto é, aminação redutora). A reação envolve a adição inicial de amoníaco a um grupo carbonilo e a formação reversível de uma imina instável, que não é isolada. A imina é então reduzida a amina, utilizando hidrogénio na presença de um catalisador (níquel Raney, PtO2, etc.). A formação de uma amina secundária é largamente suprimida pela presença de amoníaco, em grande excesso. Os primeiros procedimentos envolviam pressões muito elevadas (~350 atm, ~150oC), o que é inconveniente e altamente perigoso, exigindo também equipamento especial.1 Modificações posteriores permitiram pressões e temperaturas muito mais baixas, tornando a reação prática.2,3 Embora os rendimentos tendam a ser moderados, em parte devido à formação de aminas secundárias como produtos secundários, a reação pode ser económica em grande escala. A amina primária obtida é purificada por destilação sob pressão reduzida.

O procedimento geral é ilustrado numa alquilação redutora catalítica da fenilacetona (BMK) com amoníaco, Esquema 5:

Esquema 5. Procedimento geral para a síntese de anfetaminas, através da alquilação redutora catalítica do amoníaco

O equipamento dedicado de hidrogenação a baixa pressão é obrigatório. (Muitos estão facilmente disponíveis, uma vez que são utilizados na indústria alimentar). O sistema de agitação, mostrado na Fig. 5, deve ser substituído por um potente agitador magnético e o recipiente de hidrogenação deve ser feito de aço inoxidável não magnético (apenas para soluções não corrosivas ). (Normalmente, é feito de vidro). Note-se que todas as operações com hidrogénio gasoso, especialmente sob pressão, são inerentemente muito perigosas em muitos aspectos (por exemplo, fugas e ignição explosiva). Além disso,o manuseamento incorreto do catalisador, em contacto com o ar, resultará em ignição espontânea. Além disso, é obrigatório utilizar tanques de hidrogénio comerciais de alta pressão como fonte de hidrogénio e reguladores de pressão redutores dedicados para o hidrogénio.

Fig. 5 Aparelho de hidrogenação caseiro

Em conclusão, este método geral é viável para a produção de anfetamina e seus análogos, desde que esteja disponível o equipamento especializado de hidrogenação. São necessárias algumas experiências adicionais e modificações do procedimento, incluindo variações do catalisador.

Referências do capítulo C



1. Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Descarregar do sítio https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines (Um método de alquilação redutiva de baixa pressão para a conversão de cetonas em aminas primárias). Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/, utilizando o número DOI fornecido (10.1021/ja01184a007)



3. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina e compostos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/, utilizando o número DOI fornecido (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Aparelho para redução catalítica. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

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Capítulo D.



Preparação de várias anfetaminas através da reação de Leuckart em duas etapas

A reação de Leuckart, também conhecida como reação de Leuckart-Wallach, envolve um procedimento em duas etapas, redução e hidrólise, como se descreve a seguir. A reação foi revista.1a,1b

Na primeira etapa, os compostos carbonílicos (aldeídos ou cetonas) são convertidos redutivamente nas formamidas correspondentes, utilizando reagentes como o formiato de amónio aquoso2 , formiato de amónio seco, misturas contendo ácido fórmico livre e/ou formamida, formamida pura, etc. A utilização de formamida/água, em vez de formiato de amónio, foi optimizada para outras aminas que não a anfetamina3.

Na segunda etapa, a formamida obtida (que é estável, mas normalmente não isolada) é hidrolisada com ácido até ao sal de amina, enquanto a amina livre é isolada por basificação da mistura. A hidrólise básica da formamida é muito mais lenta e não oferece vantagens, mas pode ser utilizada se a reação for realizada em reactores de aço que não sejam resistentes aos ácidos.

Existem muitas variantes, incluindo algumas modificações mais recentes (por exemplo, catalisadores especiais4 , radiação de micro-ondas (MW) 5 etc.). No entanto, estes procedimentos mais recentes, embora úteis e eficientes, não podem ser aplicados na prática em grandes escalas, por exemplo >50-100 g. Isto deve-se quer ao custo do catalisador e à sensibilidade do ar, quer à falta de equipamento necessário, como fontes de micro-ondas potentes. (A exposição direta a fontes potentes e desprotegidas de MW é altamente perigosa. Embora não seja uma radiação ionizante, provoca um rápido aquecimento interno, lesões nos órgãos e a morte).

A reação clássica de Leuckart aplicada à preparação de anfetaminas é apresentada no Esquema 6.

Esquema 6. Preparação de anfetaminas através da reação de Leuckart.


Embora a reação seja demorada, trabalhosa (envolvendo várias etapas operacionais) e exija temperaturas elevadas, é económica e adequada para produções em grande escala. Além disso, não é necessário qualquer equipamento especial. Assim, tem sido amplamente utilizado em laboratório, principalmente para vários análogos da anfetamina (e muitas outras aminas primárias não relacionadas), industrialmente e também por vários grupos que actuam fora dos quadros legais.


Em conclusão, este método geral é frequentemente utilizado na produção de anfetaminas e seus análogos, principalmente substituídos no anel aromático. Correcções/aditamentos:

Há um erro na segunda parte do esquema de reação original, abaixo, porque, tanto quanto se sabe, o peróxido de hidrogénio (H2O2) nunca é utilizado no procedimento de Leuckart. Em vez disso, o reagente em questão é o ácido clorídrico, ou seja, HCl/H2O. Além disso, o esquema pode ser modificado, com base no esquema 6 e na discussão no capítulo D, acima.

Esquema original:

Referências para o Capítulo D

1. Análises

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Descarregar do sítio

1b. Umar, Q. et al. Uma breve revisão: Avanço na Síntese de Amina através da Reação de Leuckart. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Acesso livre)

Formiato de amónio gerado in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-Feniletilamina. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina e compostos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/, utilizando o número DOI fornecido (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Ata Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. Número DOI: 10.3891/ata.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/ata.chem.scand.47-1046 (Acesso livre)


Utilização de um catalisador especial

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

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Utilização de radiação de micro-ondas

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Descarregar do sítio https://sci-hub.se/, utilizando o número DOI fornecido (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Capítulo E.



Separação dos enantiómeros (+)S e (-)R da anfetamina

Numa escala preparativa, a anfetamina é sempre obtida como uma mistura racémica, que é opticamente inativa (composta por quantidades iguais de enantiómeros S e R ). No caso da anfetamina, a forma dextro, ou seja, o enantiómero (+)S, é significativamente mais estimulante do sistema nervoso central (SNC) do que o enantiómero (-)R e tem menos efeitos secundários.

Uma vez que a anfetamina é utilizada como medicamento de prescrição há décadas (por exemplo, o medicamento Adderall1), tem sido necessário utilizar o enantiómero mais ativo, ou seja, a anfetamina (+)S. Por conseguinte, foram desenvolvidos métodos eficazes para a separação de enantiómeros. (No entanto, para uma atividade farmacológica óptima, o Adderall contém ambos os enantiómeros, na proporção (+)S/ (-)R = 75:25).

Atualmente, a principal separação prática e em grande escala dos enantiómeros da anfetamina consiste numa cristalização fraccionada dos sais, obtidos a partir de ácidos opticamente activos que ocorrem naturalmente. (Numerosas outras aminas opticamente activas, não relacionadas com a anfetamina, são também obtidas de forma análoga). Normalmente, estes ácidos são o ácido L-(+) tartárico e os seus derivados, e o ácido L-(-) málico. No entanto, em geral, apenas um enantiómero puro da amina pode ser isolado, enquanto o enantiómero oposto é obtido utilizando o enantiómero oposto do ácido, por exemplo, o ácido D-(-) tartárico. Uma vez que estes ácidos não ocorrem naturalmente, eles próprios necessitam de ser enantioseparados, sendo por isso muito mais dispendiosos. (Nos últimos anos, numerosas enantioseparações enzimáticas tornaram-se industrialmente viáveis, mas requerem uma escolha cuidadosa das estirpes de enzimas, condições de reação, etc., e são frequentemente inadequadas para separações simples. No entanto, são conhecidos muitos exemplos simples de preparação, por exemplo, o descrito em Vogel2).

No caso da anfetamina, a (+)S anfetamina desejada (ou seja, a dextroanfetamina) requer o ácido L-(+) tartárico e a separação é relativamente simples, como se verá mais adiante. Deve notar-se que, em geral, os rendimentos não são elevados, situando-se na gama de ~50-60%, resultando em rendimentos globais de apenas ~25% (se o enantiómero oposto for eliminado). Embora a separação deva ser efectuada com a metanfetamina, uma vez que a levometanfetamina é praticamente inativa, no caso da anfetamina, a enantiosseparação nem sempre é obrigatória, dependendo do composto específico e da utilização pretendida (como já foi referido, o Adderall é uma mistura S/R na proporção 75/25).

A separação da dextranfetamina foi conseguida há décadas (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 para a SK&F).3 Um método de separação semelhante, através da cristalização fraccionada de sais diastereoisoméricos, foi publicado num artigo científico muito recente4 e é apresentado no Esquema 7, abaixo.

É também de salientar que a monitorização da separação enzimática não é um procedimento simples, embora tenha sido praticada utilizando polarímetros manuais, desde o século XIX. (Usando polarímetros, a enantiopureza de um composto conhecido pode ser calculada a partir de uma equação simples, não mostrada aqui. No entanto, não devem estar presentes outros compostos opticamente activos). Outros métodos, nomeadamente o equipamento de HPLC com colunas quirais, têm sido amplamente utilizados nos últimos anos e permitem a presença de outros compostos opticamente activos. No entanto, o equipamento é bastante dispendioso.

Ver anexo G09DPhZORt.png

Esquema 7. Procedimento de separação da anfetamina racémica nos enantiómeros puros (+)S e (-)R.

Referências para o Capítulo E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Página: 812.

3. Em geral, os textos integrais das patentes podem ser descarregados gratuitamente e de forma anónima, a partir dos sítios de vários institutos nacionais de patentes. O gabinete de patentes alemão é particularmente rico, fornecendo milhões de patentes de países de todo o mundo. Se o número da patente e o código do país forem conhecidos (por exemplo, US2276508), a pesquisa na base de dados de patentes é muito simples, assim como o descarregamento do texto integral, em ficheiro pdf. (Estão também disponíveis opções de pesquisa mais avançadas). O endereço relevante para a pesquisa é:

DEPATISnet | Pesquisa básica

A DEPATISnet está disponível no Departamento Alemão de Patentes e Marcas (DPMA) e permite-lhe aceder a pesquisas online sobre patentes de todo o mundo, que se encontram no banco de dados do sistema de informação de patentes alemão DEPATIS.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artigo de acesso aberto).

O procedimento sintético detalhado para a síntese da anfetamina e a resolução dos enantiómeros é apresentado num ficheiro separado, informação suplementar, no endereço: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (A referência é também citada no capítulo B).

Notas sobre a atividade farmacológica da anfetamina e dos seus derivados sintéticos, bem como de algumas aminas endógenas fisiologicamente activas, incluindo vários neurotransmissores

Uma apresentação exaustiva da farmacologia das anfetaminas pode ser encontrada na ref. 1. Inclui também a comparação farmacológica da anfetamina, das catecolaminas endógenas, de vários análogos, bem como da 2-feniletil amina (que são todos muito diferentes).

Referências para notas

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editores: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 por McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Descarregar a partir de: https://libgen.is/ (e outros domínios, se existirem) e das ligações espelho aí existentes (algumas podem não funcionar). Pesquise no sítio utilizando o ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Trigésima oitava edição. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Publicado por Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Descarregar a partir de: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ e outros domínios, se existirem) e as ligações espelho aí existentes (algumas podem não funcionar). Pesquisar no sítio utilizando o ISBN 978-0-85711-139-5 ou "Martindale: The Complete Drug Reference"