Para responder à pergunta, precisamos de definir algumas dinâmicas dos receptores e os efeitos correspondentes.
Foi estabelecido que, após uma única administração de substâncias psicadélicas clássicas, há uma dessensibilização maciça e prolongada dos receptores 5-HT2a, o que leva ao fenómeno da taquifilaxia - uma diminuição acentuada da expressão do efeito quando a droga é reintroduzida. No entanto, isto não parece ser suficientemente específico, uma vez que existem outras substâncias que provocam uma dessensibilização/internalização maciça dos receptores (por exemplo, agonistas CB1), agonistas CB1).
O foco da atenção passa para a farmacodinâmica: os psicadélicos clássicos afectam o sistema serotoninérgico, que por sua vez regula os modos de descarga tónica e fásica dos neurónios dopaminérgicos na região da tampa ventral, bem como modula o funcionamento das sinapses dopaminérgicas no núcleo adjacente.
Está provado que, se a propriedade de "inibir a recaptação da dopamina" for acrescentada à da recaptação da serotonina, o potencial de dependência e o potencial de abuso são reduzidos várias vezes. Penso que esta é uma observação bastante utilitária, tanto para os toxicodependentes praticantes como para as pessoas envolvidas no desenvolvimento de medicamentos. Surpreendentemente, nenhum guia de tratamento de dependências químicas menciona a utilização de SSRIs ou de libertadores de serotonina, o que é uma pena.
Continuando. Como sabemos, os diferentes subtipos de receptores de serotonina têm efeitos diferentes nos níveis de dopamina no nAcc (núcleo adjacente) e, por conseguinte, têm efeitos diferentes no comportamento de procura de droga e nas suas propriedades de reforço.
O 5-HT2a aumenta a libertação de dopamina e aumenta a dependência da substância psicoactiva. Tendo em conta o que precede, é possível prevenir a dependência, quer antecipadamente (reduzindo a densidade do recetor 5-HT2a, por exemplo, com um antipsicótico), quer bloqueando o recetor ou interrompendo a atividade própria/intrínseca do recetor, utilizando um agonista inverso como a eplivanserina. Este é um ponto muito importante e subtil. Os mecanismos de perturbação da toxicodependência ainda estão a ser estudados, não existindo abordagens ideais para a prevenir. No entanto, a 5-HT2a pode efetivamente estar envolvida. A toma de catanserina reduz fortemente a taxa de reinstauração (provocando um colapso em determinadas condições), tal como um alcoólico se quebra ao ver uma garrafa de álcool.
5-HT2b. Existem poucos dados sobre este recetor e muito menos sobre a sua ativação selectiva. É verdade que existe um composto, o 6-APB, que é um empatogénio cujos efeitos são semelhantes aos do MDMA. Tem uma afinidade pelo 5-HT2b 100 vezes superior à do 5-HT2a e do 5-HT2c. De acordo com os relatórios dos sites bluelight.org e erowid.org, não foi observado nenhum desejo especial ou dependência física.
Finalmente, o convidado principal do programa anti-drogas, o 5-HT2c! Os agonistas selectivos deste recetor reduzem o desejo, a auto-injeção e outros efeitos das substâncias que causam dependência, e já existem tais heróis no mercado - a lorcaserina.
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5-HT2c, ao ativar os interneurónios GABAérgicos na VTA, inibe o disparo dos neurónios DA, tudo isto bastante prosaico, mas não é tudo. Mesmo que a dopamina chegue ao nAcc, o recetor 5-HT2c aí presente, através de sinalização intracelular, inibe a fosforilação do DARPP-32, e este é um aspeto muito importante do rearranjo intracelular na dependência. Infelizmente ou felizmente, a dopamina não cai no striatum dorsal devido à ativação do recetor 5-HT2c.
O nosso circuito fundamental de reforço nAcc-VTA tem o seu próprio feedforward. É constituído pelos chamados neurónios de spiking médio que enviam os seus "tentáculos" GABAérgicos para os neurónios DA da VTA. O 5-HT2c ativa-os, mas o recetor D1 bloqueia-os. A conclusão é simples: quando os estimulantes aumentam os níveis de dopamina no nAcc, interrompem/quebram/danificam o ciclo de feedback negativo, aumentando assim consideravelmente o potencial de aprendizagem celular. Recordo aos biocachers que os super-nootrópicos se situam no plano dos agonistas deslocados dos receptores D1, que, no entanto, existem em abundância noutras áreas-chave da aprendizagem, como o hipocampo.
Outro ponto precursor eletrofisiológico dos psicoestimulantes e dos agonistas 5-HT2c é a alteração da excitabilidade celular através do efeito nos canais de potássio K.v1.x
Qual é a resposta à pergunta de hoje?
Os psicadélicos clássicos têm propriedades anti-dependentes, mas e os agonistas selectivos da 5-HT2a?