Síntese do Carfentanil
"Por exemplo, o carfentanil é aproximadamente 4000 vezes mais potente do que a heroína e tem um índice terapêutico extremamente favorável [...]. Assim, uma semana de trabalho fácil para dois químicos poderia fornecer 1 (um) quilograma de carfentanil que seria equivalente a quatro toneladas métricas de heroína pura"
A uma mistura de 102 partes de fenetil-piperidona-4, 47 partes de anilina e 370 partes de ácido acético é adicionada, gota a gota, uma solução de 36 partes de KCN em 100 partes de água, a uma temperatura entre 35-45°C (reação exotérmica). Após a adição completa, o banho de arrefecimento é removido e o conjunto é agitado durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é vertida em 650 partes de hidróxido de amónio e são adicionadas 500 partes de gelo picado. A mistura é extraída com clorofórmio. O extrato orgânico foi seco sobre carbonato de potássio, filtrado e evaporado. O resíduo (sólido) foi triturado em éter diisopropílico (DIPE). Após manutenção à temperatura ambiente, obtém-se a 4-anilino-4-ciano-1-(2-feniletil)-piperidina (I), com uma temperatura de 120-121°C.
A 4500 partes de H2SO4 conc. são adicionadas porções de 710 partes de (I), mantendo a temperatura inferior a 25 C. Após a conclusão, a agitação é continuada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional é vertida numa mistura de 10 000 partes de gelo picado e 3600 partes de hidróxido de amónio. O produto foi extraído com clorofórmio, o extrato foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo é agitado em 140 partes de DIPE, arrefecido, o produto é filtrado e seco, obtendo-se a 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxamida (II), mp 182,5°C
Uma mistura de 105 partes de (II), 53,7 partes de KOH e 275 partes de etilenoglicol é agitada e refluxada durante 20 horas. Após arrefecimento, a RM é vertida em 1000 partes de água e o conjunto é filtrado. O filtrado é fortemente acidificado com uma solução de HCl até que o precipitado formado entre em solução. Em seguida, a solução é fortemente alcalinizada com uma solução de NaOH conc (rxn exotérmico) e filtrada a quente. Filtra-se e recristaliza-se a partir de água, obtendo-se o sal de sódio do ácido 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxílico (III), mp >300°C (dec)
Uma solução de 62,3 partes de (III), em 340 partes de HMPA (triamida hexametilfosfórica, pode ser substituída por DMSO) é agitada e aquecida a 100°C. Após arrefecimento a 10°C, são adicionadas gota a gota 28,4 partes de iodometano (reação ligeiramente exotérmica). Após a conclusão, a agitação é continuada durante 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional é vertida em água (800 partes) e o produto é extraído com tolueno. O extrato é lavado com água, seco, filtrado e evaporado. O resíduo oleoso solidifica por trituração em DIPA, obtendo-se o 4-(fenilamino)-1-(2-fenetil)-4-piperidinocarboxilato de metilo (IV), com uma temperatura de 94,9 °C.
Uma mistura de 33,8 partes de (IV) e 100 partes de anidrido propiónico é agitada e refluxada durante 6,5 horas. Deixa-se arrefecer a mistura reacional durante a noite até à temperatura ambiente, agitando-a, e deita-se em água gelada. O produto é extraído com tolueno, o extrato é lavado com água, seco, filtrado e evaporado. O resíduo é convertido em sal de citrato em IPA e éter dietílico. O sal oleoso é triturado numa mistura de IPA e éter, o produto sólido é filtrado e recristalizado duas vezes, primeiro com IPA e depois com acetona, e seco no vácuo a 100 °C, obtendo-se citrato de carfentanilo, com uma temperatura de 151-154 °C. Para o sal de oxalato, ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, o que significa que para 100 kg de corpo são necessários apenas 0,06 mg.
Para sua informação, para o 3-metilfentanilo (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.), procure a sua síntese em J. Med. Chem. vol 17, No. 10, p. 1047 (1974).
Uma solução de 60,5 g (0,929 mol) de cianeto de potássio em 181 mL de água foi adicionada lentamente a uma solução agitada de 127 g (0,625 mol) de 1-(beta-phenethyl)-4-piperidone e 87,1 g (0,935 mol) de anilina em 635 mL de acético glacial a 25°-30°C. Após agitação durante um total de 45 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida numa mistura de 900 g de gelo e 1610 mL de hidróxido de amónio concentrado, com agitação durante duas horas, durante as quais precipitou um sólido castanho. O sólido foi filtrado e lavado com água. A recristalização a partir de isopropanol deu um total de 125 g (66% de rendimento) do produto, 1-(beta-phenethyl)- 4-((N-phenylamino)-4-piperidine carbonitrile, como cristais castanhos, m.p. 119°-120°C.
Adicionou-se ácido fórmico (600 mL) a 600 mL de anidrido acético a uma taxa tal que a temperatura da mistura não excedeu 42°C. A esta solução foram adicionados 119 g (0,39 mole) de 1-(betafenetil)-4(N-fenilamino)-4-piperidina carbonitrilo a 5-10°C. com agitação. Depois de permanecer à temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi vertida em água gelada e alcalinizada a pH 7,4 com solução diluída de hidróxido de sódio, durante a qual se precipitou um sólido castanho. O sólido foi filtrado e lavado com água. A recristalização a partir de metanol deu 100,4 g (77,3% de rendimento) do produto 1-(beta-fenil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidina carbonitrilo, como cristais brancos, p.m. 136-138°C.
A uma suspensão de 100 g (0,30 mol) de 1-(beta-fenil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidina carbonitrilo em 1,0 L de metanol anidro foi adicionada lentamente uma solução de 670 g (18,4 mol) de cloreto de hidrogénio em 2,0 L de metanol anidro a 3-10°C. A solução amarela resultante foi mantida em refluxo durante duas horas e, em seguida, deixou-se destilar o metanol até se recolherem 1,7 L durante as três horas seguintes. Durante este tempo, precipitou-se um sólido branco. A mistura reacional foi arrefecida e filtrada, obtendo-se 79 g (64,2% de rendimento) do produto, dicloridrato de 1-(beta-fenil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidineimidato de metilo, como sólido branco, m.p. 196-198°C (dec).
Uma suspensão de 79 g (0,19 mol) de dicloridrato de 1-(beta-fenil)-4-(N-fenilamino)-piperidineimidato de metilo em 675 ml de água foi alcalinizada a pH 9 com uma solução diluída de hidróxido de sódio. O sólido foi filtrado e lavado com água. O sólido foi seco num exsicador de vácuo para dar 61,5 g (98,8% de rendimento) do produto, 1-(beta-phenethyl)-4-(phenylamino)- piperidine carboxamide, como um sólido branco m.p. 181-183°
Deixou-se refluir durante 3 horas uma solução de 28,4 g (0,088 mol) de 1-(beta-Fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidina carboxamida e 17 g de hidróxido de potássio em 114 mL de etilenoglicol. A mistura reacional foi vertida em 228 mL de água gelada e acidificada até pH 6-6,5 com ácido clorídrico concentrado, durante o qual precipitou um sólido castanho. O sólido foi filtrado e lavado com água fria. O sólido foi suspenso em benzeno e a água foi removida por destilação azeotrópica. A mistura foi arrefecida e filtrada, obtendo-se 28 g (98,3% de rendimento) do produto, ácido 1-(beta-fenil)-(N-fenilamino)-piperidinocarboxílico, como um sólido branco, m.p. 254-255°C (dec).
O ácido sulfúrico concentrado (12 mL) foi adicionado lentamente a uma suspensão agitada de 25,6 g (0,079 mol) de ácido 1- (beta-phenethyl) -4- (N-fenilamino) -4-piperidina carboxílico em 95 mL de metanol anidro. A solução resultante foi refluxada durante um total de 73 horas. A mistura reacional foi arrefecida e vertida em 1 L de água gelada, sobre a qual precipitou um sólido castanho gomoso. A mistura foi tornada básica a pH 7,4 com solução diluída de hidróxido de sódio e extraída com cloreto de metileno. Os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar 21 g de produto em bruto, que foi recristalizado a partir de N-hexano para dar 19,0 g (71,1% de rendimento) do produto desejado, 1-(beta-phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidine carboxylate de metilo, como cristais brancos, m.p. 92-93°C.
Uma mistura de 10,0 g (0,03 mol) de carboxilato de metilo 1-(beta-fenil)-(N-fenilamino)-piperidina e 100 g (0,77 mol) de anidrido propiónico foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. A maior parte do anidrido propiónico foi então removida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em cerca de 100 ml de água gelada e alcalinizado a pH 8 com hidróxido de amónio. A mistura foi extraída com clorofórmio e os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo, que pesava cerca de 12 g, foi dissolvido em 50 mL de isopropanol e tratado com uma solução de 3,8 g (0,03 mol) de ácido oxálico dissolvido em 50 mL de isopropanol. O produto foi deixado a cristalizar durante a noite à temperatura ambiente. Quando filtrado e seco, obteve-se 12,2 g (85% de rendimento) de oxalato de carfentanilo, ou oxalato de metilo 1-(beta-fenil)-(N-propionil-N-fenilamino)-4-piperidina carboxilato, m.p. 183-185°C.
