Introdução
O trabalho aqui apresentado mostrou a oportunidade da síntese do Clonazolam (também conhecido como Clonitrazolam; 6-(2-Clorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina). Esta via de síntese permite aumentar a escala da reação e aumentar o rendimento da reação. Não é necessário utilizar técnicas laboratoriais difíceis ou objectos de vidro dispendiosos. No entanto, é necessário encontrar reagentes bastante invulgares e ter cuidado com eles.
Equipamento e material de vidro.
- Balões de fundo redondo em forma de pera de 20 ml X2;
- KitTLC (opcional);
- Agitador magnético aquecido;
- Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Balança de laboratório (0,01 - 100 g é adequada);
- Pipetas de Pasteur;
- Aspirador de jato de água (facultativo);
- Balão de Buchner e funil (ou pequeno filtro de Schott);
- Funil convencional;
- Papel de filtro;
- Condensador de refluxo (pequeno);
- Copos de 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Vareta de vidro;
- Proveta de medição para 10 ml e 100 ml;
- Funis de separação de 50 ml X2;
- Evaporador rotativo (opcional);
- Banho de água/óleo.
Reagentes:
- 2-Amino-2′-cloro-5-nitrobenzofenona 1,66 g, 6 mmol;
- 2-Cloro-1,1,1-trietoxietano 1,38 g, 6,9 mmol;
- Ácido acético glacial 378 mkL;
- Tolueno 5 mL;
- Bicarbonato de sódio (Na2CO3) ~50 g;
- Sulfato de magnésio anidro (MgSO4) ~50 g;
- Acetona 60 mL;
- Iodeto de sódio (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Diclorometano (CH2Cl2) ~50 mL;
- Água destilada, ~1 L;
- Tiossulfato de sódio (Na2S2O3) 2 g;
- Etanol (EtOH) 60 mL;
- Azida de sódio (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Acetato de etilo (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahidrofurano 30 mL;
- Trifenilfosfina 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hexano ~100 mL;
- Acetil-hidrazina (acetidrazida), 90%, 29 mg, 0,35 mmol;
- Metanol, 3 mL + ~50 mL;
- Éter terc-butílico metílico ~50 mL.
Ponto de fusão: 229 °C - 231 °C;
Peso molecular: 353,77 g/mol;
Densidade: 1,5±0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 33887-02-4.
Procedimento
5-(2-Clorofenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinaUma mistura de 2-amino-2′-cloro-5-nitrobenzofenona (1,66 g, 6 mmol), 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (1,38 g, 6,9 mmol), ácido acético glacial (360 μL) e tolueno (5 mL) foi refluxada durante 6 horas num balão de fundo redondo de 20 ml em forma de pera. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio anidro) e os voláteis foram removidos para obter um óleo castanho, que foi dissolvido em acetona (60 mL).
Foi adicionado iodeto de sódio (1,35 g, 9 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e depois evaporada até à secura. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água (contendo uma pequena quantidade de tiossulfato de sódio). A camada orgânica foi recolhida e seca (sulfato de magnésio anidro). Aremoção do solvente deu origem a um óleo castanho (2,62 g).
Este foi dissolvido em etanol (60 mL) e adicionou-se azida de sódio (780 mg, 12 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada para um pequeno volume sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi recolhida e evaporada para obter um óleo castanho (2,36 g), que foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL).
Adicionou-se água (600 μL) e trifenilfosfina (1,89 g, 2,4 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até à secura para obter um óleo castanho (3,76 g). Uma porção deste (960 mg) foi purificada por cromatografia em camada fina preparativa (TLC) (gel de sílica, 2 mm; hexano/acetato de etilo, 7/3) para obter um pó amarelo claro (158 mg): m.p. 119°C-121°C.
6-(2-Clorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina (clonazolam)
Uma solução de 5-(2-clorofenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepina (100 mg, 0.29 mmol), acetil-hidrazina (acetil-hidrazida, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) e ácido acético glacial (18 μL) em metanol (3 mL) foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente.
Uma solução de 5-(2-clorofenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepina (100 mg, 0.29 mmol), acetil-hidrazina (acetil-hidrazida, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) e ácido acético glacial (18 μL) em metanol (3 mL) foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente.
Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter metil-terc-butílico para obter um pó amarelo (99 mg). Este foi aquecido (banho de areia a 225 °C) durante 10 minutos sob pressão reduzida para obter um pó amarelo. Este foi purificado por TLC preparativa (gel de sílica, 2 mm; acetato de etilo/metanol, 9/1) e triturado com éter metil terc-butílico para obter um sólido quase incolor (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
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