Introdução
Adezocina, vendida sob o nome comercial de Dalgan, é um analgésico opióide atípico utilizado no tratamento da dor. É utilizado por perfusão intravenosa e injeção intramuscular. A dezocina é um modulador dos receptores opióides, actuando como agonista parcial dos receptores μ- e κ-opióides. Tem um perfil de efeitos semelhante ao dos opióides relacionados que actuam no recetor μ-opióide, incluindo analgesia e euforia. Contudo, ao contrário de outros opiáceos que actuam no recetor κ-opióide, o Dezocine não produz efeitos secundários como disforia ou alucinações em qualquer dose terapêutica utilizada.
O Dezocine pertence ao grupo dos opiáceos benzomorfanos. Está relacionada com outros opiáceos benzomorfos, como a pentazocina. A dezocina é invulgar entre os opiáceos, uma vez que é uma das poucas aminas primárias que se sabe serem activas como opiáceo (juntamente com a bisnortilidina, um metabolito ativo da tilidina).
A dezocina [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5α-metil-5,11-metanobenzociclodecen-31-ol, bromidrato] é um pó cristalino branco pálido. Não tem odor aparente. O sal é solúvel a 20 mg/mL e uma solução a 2% tem um pH de 4,6.
A síntese da dezocina começa com a condensação de 1-metil-7-metoxi-2-tetralona com 1,5-dibromopentano através da utilização de NaH ou terc-butóxido de potássio. Obtém-se assim 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoxi-2-tetralona, que é depois ciclizada com NaH para produzir 5-metil-3-metoxi-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona. O produto é então tratado com cloridrato de hidroxilamina, para produzir uma oxima. Uma reação de redução em hidrogénio gasoso produz uma mistura isomérica, a partir da qual o produto final é cristalizado e clivado com HBr.
O Dezocine pertence ao grupo dos opiáceos benzomorfanos. Está relacionada com outros opiáceos benzomorfos, como a pentazocina. A dezocina é invulgar entre os opiáceos, uma vez que é uma das poucas aminas primárias que se sabe serem activas como opiáceo (juntamente com a bisnortilidina, um metabolito ativo da tilidina).
A dezocina [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5α-metil-5,11-metanobenzociclodecen-31-ol, bromidrato] é um pó cristalino branco pálido. Não tem odor aparente. O sal é solúvel a 20 mg/mL e uma solução a 2% tem um pH de 4,6.
A síntese da dezocina começa com a condensação de 1-metil-7-metoxi-2-tetralona com 1,5-dibromopentano através da utilização de NaH ou terc-butóxido de potássio. Obtém-se assim 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoxi-2-tetralona, que é depois ciclizada com NaH para produzir 5-metil-3-metoxi-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona. O produto é então tratado com cloridrato de hidroxilamina, para produzir uma oxima. Uma reação de redução em hidrogénio gasoso produz uma mistura isomérica, a partir da qual o produto final é cristalizado e clivado com HBr.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo (RBF) de 10 L ou reator descontínuo;
- RBF de 2 L e 200 mL;
- Agitador magnético ou de topo;
- Termómetro de laboratório (0 °C a 100 °C);
- Funil de separação de 2 L;
- Balão de gás nitrogénio de ~50 L (1 bar);
- Aparelho de destilação em vácuo;
- Máquina Rotovap (grande);
- Fonte de vácuo;
- Vareta de vidro e espátula;
- Suporte de retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Balança de laboratório (0,1 - 1000 g é adequada);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 Copos;
- Balão de Buchner e funil, 2 L;
- Condensador de refluxo;
- Aparelho de Parr de 200 mL ou RBF de 500 mL;
- Fonte de hidrogénio gasoso (H2);
- KitTLC (opcional);
- Banho-maria.
Reagentes.
- 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) de 7-metoxi-1-metil-2-tetralona (1);
- 2,8 L de álcool terc-butílico (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentano;
- 1,0 g de iodeto de sódio (NaI);
- ~ 1,5 L Água destilada (H2O);
- ~300 mL de benzeno;
- 750 mL Dimetilformamida (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Dispersão de hidreto de sódio (NaH) a 57% em óleo mineral;
- ~500 mL Éter dietílico (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Cloridrato de hidroxilamina (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Acetato de sódio (AcONa);
- 450 mL Metanol (MeOH);
- ~ 500 g Sulfato de magnésio (MgSO4);
- 3 colheres de chá (14,8 mL) de Ni/Raney;
- 100 ml de etanole (EtOH);
- 50 mL de solução concentrada aq. de hidróxido de amónio (NH4OH);
- 60 mL de ácido bromídrico 48% (HBr);
- ~ 200 mL de ácido clorídrico (HCl) concentrado;
- ~ 50 g de carvão ativado;
- ~200 mL de Hexano.
Ponto de ebulição: 392,6 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 269-270 °C;
Peso molecular: 245,36 g/mole;
Densidade: 1,082 g/mL;
Número CAS: 53648-55-8.
Procedimento
1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralona (2)
Uma solução de 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK e 366 g (1,91 mol) de 7-metoxi-1-metil-2-tetralona (1) em 1,3 L de tert-BuOH sob N2 foi agitada durante 45 min. Esta solução foi adicionada durante 30 minutos a uma solução agitada de 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentano e 1,0 g de NaI em 1,5 L de tert-BuOH sob N2 num balão de fundo redondo de 10 L ou num reator descontínuo. A mistura foi agitada durante 2 h, concentrada para 1,5 L e diluída com H2O, separando-se a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com C6H6 e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com ácido diluído seguido de H2O, secas (MgSO4), concentradas e destiladas para dar 443 g de 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralona, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
Uma solução de 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK e 366 g (1,91 mol) de 7-metoxi-1-metil-2-tetralona (1) em 1,3 L de tert-BuOH sob N2 foi agitada durante 45 min. Esta solução foi adicionada durante 30 minutos a uma solução agitada de 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentano e 1,0 g de NaI em 1,5 L de tert-BuOH sob N2 num balão de fundo redondo de 10 L ou num reator descontínuo. A mistura foi agitada durante 2 h, concentrada para 1,5 L e diluída com H2O, separando-se a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com C6H6 e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com ácido diluído seguido de H2O, secas (MgSO4), concentradas e destiladas para dar 443 g de 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralona, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Num procedimento típico, uma solução de 92 g (0,271 mol) de 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralona (2) em 250 ml de DMF foi adicionada lentamente a uma mistura agitada de NaH (12,6 g, 0,299 mol de uma dispersão de 57% em óleo mineral) lavado sem óleo mineral e 500 mL de DMF em 2L RBF com condensador de refluxo. A mistura de reação foi aquecida a 85 ° C durante 3 h. A diluição da mistura com H2O seguido de extração Et2O, secagem com MgSO4, e destilação deu 45,6 g (65%) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-metil-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one, p.b. 150-175 ° C (0,5 mm Hg). O destilado solidificou. Uma porção foi recristalizada a partir de n-hexano e tinha m.p. 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona oxima (4)
Uma solução de NH2OH foi preparada misturando NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) e AcONa (16,5 g, 0,2 mol) em 450 mL de MeOH. Após 1 h, a mistura foi filtrada e o filtrado foi tratado com 10 g (0,04 mol) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona (3). Após 5 h de refluxo em 2 L RBF com condensador de refluxo, a solução foi concentrada para 200 mL e, após arrefecimento e filtração, obteve-se 8,0 g de oxima (4), m.p. 174-176 °C.
Uma solução de NH2OH foi preparada misturando NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) e AcONa (16,5 g, 0,2 mol) em 450 mL de MeOH. Após 1 h, a mistura foi filtrada e o filtrado foi tratado com 10 g (0,04 mol) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona (3). Após 5 h de refluxo em 2 L RBF com condensador de refluxo, a solução foi concentrada para 200 mL e, após arrefecimento e filtração, obteve-se 8,0 g de oxima (4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amina HCI (5)
Procedimento de redução. Numa redução típica, uma mistura de 18,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona oxima, 3 colheres de chá (14,8 mL) de Ni/Raney, 100 ml de EtOH e 50 mL de NH4OH concentrado foi hidrogenada num aparelho Parr a 45 psi (3,1 bar) e 50 °С. O catalisador foi removido e o fitrato foi concentrado e destilado para dar 13,1 g de óleo, b.p. 140-143 ° С (0,2 mm Hg). A análise GC-MS revelou dois isómeros (95:5). A conversão para o sal de HCl deu, após recristalização a partir de H2O, 9,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amina HCl (5), m.p. 311-312 °С.
Procedimento de redução. Numa redução típica, uma mistura de 18,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-ona oxima, 3 colheres de chá (14,8 mL) de Ni/Raney, 100 ml de EtOH e 50 mL de NH4OH concentrado foi hidrogenada num aparelho Parr a 45 psi (3,1 bar) e 50 °С. O catalisador foi removido e o fitrato foi concentrado e destilado para dar 13,1 g de óleo, b.p. 140-143 ° С (0,2 mm Hg). A análise GC-MS revelou dois isómeros (95:5). A conversão para o sal de HCl deu, após recristalização a partir de H2O, 9,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amina HCl (5), m.p. 311-312 °С.
[Nota de Patton: pode utilizar a hidrogenação sem pressão, borbulhando gás hidrogénio (H2) através da solução. Além disso, neste caso, é necessário adicionar o dobro ou mais da quantidade de catalisador Ni/Re. Considere que o tempo de reação será aumentado 4x ou mais. Verificar a reação por TLC].
Dezocina (6)
Clivagem do grupo CH3O-. Num procedimento típico, 3,0 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciclodecen-13p-amina (5) foram refluxados 30 min em 60 mL de HBr a 48% sob N2. A solução foi concentrada e o resíduo recristalizado a partir de H2O (tratado com C ativado) para dar o fenol Dezocina (6), m.p. 269-270°С.
Clivagem do grupo CH3O-. Num procedimento típico, 3,0 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-3-metoxi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciclodecen-13p-amina (5) foram refluxados 30 min em 60 mL de HBr a 48% sob N2. A solução foi concentrada e o resíduo recristalizado a partir de H2O (tratado com C ativado) para dar o fenol Dezocina (6), m.p. 269-270°С.
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