hai guys :3 isto foi retirado do vespiário, o sintetizador original pode ser encontrado aqui. tentei corrigir todos os erros de digitação que vi, mas se ainda houver algum, por favor, lmk ^_^
Primeiro, começa-se com a α-bromopropiofenona. Se não se tiver este precursor, então terá de ser feito a partir de propiofenona facilmente disponível e barata como a merda. Há muitas maneiras de efetuar a transformação da propiofenona em α-bromopropiofenona, mas a melhor de todas é a seguinte
Bromação selectiva com brometo de cobre(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Resumo
Um sistema heterogéneo que consiste em brometo de cobre(II) em clorofórmio-acetato de etilo efectua a bromação selectiva de cetonas. Este sistema é o mais limpo e o mais direto para a bromação selectiva relatado até à data. No presente trabalho é relatada a bromação selectiva de hidroxiacetofenonas.
Apresenta-se de seguida uma revisão geral do processo de bromação de cetonas (particularmente acetofenonas) com CuBr2 em refluxo com solvente etilacetato/clorofórmio 1:1.
Procedimento geral para a bromação heterogénea utilizando brometo de cobre(II)
O brometo de cobre(II) foi finamente triturado, sem secar, num almofariz e pilão até cerca de 80 mesh, para assegurar uma grande área de superfície para a reação. O brometo de cobre (II) (0,050 mol) foi colocado num erlenmeyer equipado com um condensador de refluxo, tendo sido adicionado acetato de etilo (25 mL) e levado a refluxo numa placa de aquecimento com agitador magnético. O composto a ser bromado (0,030 mol; é aconselhável usar um ligeiro excesso para evitar a possibilidade de dibromação) foi dissolvido ou diluído com clorofórmio quente (25 mL) (ou 25 mL adicionais de acetato de etilo se o composto não for solúvel em clorofórmio) e adicionado ao balão. A mistura reacional resultante foi refluxada com agitação vigorosa para assegurar a exposição completa do brometo de cobre(II) ao meio reacional até que a reação estivesse completa, como julgado por uma mudança de cor da solução de verde para âmbar, desaparecimento de todo o sólido preto e cessação da evolução do brometo de hidrogénio. Com numerosos compostos, a bromação foi estimada, a partir da composição dos brometos de cobre mistos recuperados, como estando 90-95% completa em 30-60 min, embora a cor verde profunda persistisse durante muito mais tempo. A cor pode ser removida por descoloração com Norit A após a remoção do brometo de cobre(I) por filtração. Em todos os casos, observou-se um período de indução que variava consoante o material de partida. O brometo de cobre(I) foi recolhido por filtração e bem lavado com acetato de etilo. A recuperação do brometo de cobre(I) foi de 96-100% em todos os casos. Os solventes foram removidos do filtrado sob pressão reduzida, exceto quando o produto tinha um baixo ponto de ebulição, uma propriedade que exigia destilação fraccionada.
De qualquer modo, quando se tem a α-bromopropiofenona, pode seguir-se um de dois caminhos. A maneira inconveniente é isolar primeiro a α-bromopropiofenona para depois a utilizar na reação seguinte (tediosa e malcheirosa, a não ser, claro, que já tenha a α-bromopropiofenona feita):
Não se esqueça que a α-pirrolidino-propiofenona é um dos seus modelos experimentais, mas para o exemplo de reação experimental, eles usam dietilamina para fazer α-dietilamino-propiofenona. A substituição da dietilamina por pirrolidina nesta reação produzirá a α-pirrolidino-propiofenona desejada.
Retirado de Chem. Abs. Vol. 56, 2384g e/ou US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g de α-bromopropiofenona e 850 g de dietilamina são combinados sob agitação e aquecidos num banho de água até à ebulição. O precipitado é filtrado sob sucção e lavado com benzeno. O filtrado é agitado com cloreto de hidrogénio aquoso, a solução aquosa é alcalinizada e eterizada. A solução libertada do éter é fraccionada. O ponto de ebulição (6 mm) é de 140°C e o rendimento de 800g. A base é dissolvida em acetato de etilo e precipitada com cloreto de hidrogénio isopropanólico. Após filtração por sucção e lavagem com éter, o rendimento é de 750 g (80%) e o ponto de fusão de 168 °C."
Uma forma muito melhor e mais conveniente de proceder é começar exatamente onde a síntese da α-bromopropiofenona em acetato de etilo/clorofórmio em refluxo terminou: a substituição da pirrolidina por piridina produzirá a α-pirrolidino-propiofenona desejada.
Preparação dos sais de 1-benzoilpiridínio substituídos
"Os brometos de piridínio podem ser preparados diretamente a partir do filtrado que contém a α-bromo-cetona em bruto, por adição de um ligeiro excesso (0,03 mol) de piridina, seguida de aquecimento em banho de vapor. Um procedimento alternativo consistia em remover o clorofórmio-acetato de etilo sob pressão reduzida e dissolver a α-bromo-cetona em bruto (lacrimogéneo!) em acetona antes da adição da piridina. Este último método dá por vezes origem a produtos em bruto menos descolorados e com pontos de fusão mais elevados. Ambos os métodos deram bons rendimentos."
Eu diria que 24 horas seriam suficientes para efetuar a transformação desejada. Provavelmente seria necessário menos. Poder-se-ia facilmente avaliar o progresso da reação observando a lenta deposição do sal de piridina. Além disso, não há receio de formação de produtos secundários significativos, uma vez que a natureza da estrutura da α-pirrolidino-propiofenona evita a formação de contaminantes de pirazina. Se for o caso, a α-pirrolidino-propriofenona deve ser o único material recuperado. Definitivamente, esta síntese é ideal, uma vez que se passa diretamente da propiofenona comercial para o produto final α-pirrolidino-propiofenona sem a utilização de destilação em vácuo, no que é basicamente um processo "one-pot".
Quanto à dosagem, não sei. Os comprimidos a fabricar, de acordo com a patente, conteriam idealmente 25 mg de produto cada. Estes comprimidos deviam ser tomados em cada refeição do dia, o que perfazia uma dose diária média de 75 mg. Os efeitos secundários foram uma redução temporária da tensão arterial, com a desejável ausência de qualquer resposta hipertensiva observada (Ótimo para mim!)
(nota de fidelidade: isto estava do lado direito da secção "US Pat. 3,001,910", mas na sua própria caixa, pelo que não sabia exatamente onde a colocar) Possível bromação/aminação num só local?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
No que diz respeito à aminação direta de α-bromocetonas com heterociclos, a Tabela II (p. 3460) deste documento apresenta rendimentos de 66-99% para várias α-piridino-acetofenonas. Isto sugere fortemente que passar da fase de reação CHCl3-EtOAc imediatamente para a substição com pirrolidina é o melhor e mais seguro caminho a seguir. Como ninguém gosta de manusear a lacrimogénea α-bromopropiofenona, esta modificação permite simplificar o processo do início ao fim. Pergunto-me se precipita um sal do produto desejado, ou simplesmente um sal da própria pirrolidina? Ou mesmo se existe algum sal precipitado?
Bem, eu começaria com a concentração da mistura CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), lavaria o concentrado com NaOH diluído e depois com água. Em seguida, a fase orgânica é extraída com HCl a 10%, os extractos ácidos são reunidos e cuidadosamente basificados, o produto é extraído para um solvente adequado e a amina é precipitada com gás HCl seco. Mas quem sabe? Talvez o solvente possa ser evaporado para produzir uma base cristalina.
α-Bromação simples da propiofenona com um rendimento de 95%
Eu cito:
"Das muitas maneiras de α-bromar cetonas, tivemos resultados uniformemente excelentes com CuBr2 em refluxo CHCl3-EtOAc"
Extraído de:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedimento geral:
2-Bromocilcododecanona
A ciclododecanona (9,1 g, 0,050 mol), o clorofórmio (50 mL) e o acetato de etilo (50 mL) foram colocados num balão de três gargalos de 250 mL equipado com um agitador magnético, um tubo de entrada de azoto e um condensador de refluxo. O brometo cúprico em pó (22,3 g, 0,10 mol) foi adicionado em pequenas porções durante um período de 2 horas, com a mistura reacional mantida a 75-80°C enquanto uma corrente constante de azoto gasoso foi borbulhada através da solução reacional. Deixou-se que a cor verde de cada porção desaparecesse antes de se adicionar a porção seguinte. Após a adição ter sido concluída, a solução foi aquecida durante 1,5 horas até que a cor verde e o brometo cúprico escuro desaparecessem, arrefecida e filtrada, e o brometo cuproso sólido incolor foi lavado com 25 mL de clorofórmio. O filtrado e as lavagens combinadas foram evaporados por rotação e o resíduo oleoso foi redissolvido em 200 mL de éter dietílico, lavado com água (50 mL), bicarbonato de sódio a 5% (2 × 50 mL) e salmoura (50 mL), depois seco sobre sulfato de sódio. Após filtração, evaporação rotativa do solvente e arrefecimento (-10°C), o óleo resultante solidificou para dar cristais de cor creme (11,8g, 90%) de 2-bromociclododecanona.
A α-bromopropiofenona foi preparada numa escala de 100 mmol (adição 1,5 h, agitação 1,5 h) como um óleo. Rendimento 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
De acordo com a Tabela I, a reação utilizando propiofenona foi de 5 horas no total com um rendimento de 95%.
Primeiro, começa-se com a α-bromopropiofenona. Se não se tiver este precursor, então terá de ser feito a partir de propiofenona facilmente disponível e barata como a merda. Há muitas maneiras de efetuar a transformação da propiofenona em α-bromopropiofenona, mas a melhor de todas é a seguinte
Bromação selectiva com brometo de cobre(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Resumo
Um sistema heterogéneo que consiste em brometo de cobre(II) em clorofórmio-acetato de etilo efectua a bromação selectiva de cetonas. Este sistema é o mais limpo e o mais direto para a bromação selectiva relatado até à data. No presente trabalho é relatada a bromação selectiva de hidroxiacetofenonas.
Apresenta-se de seguida uma revisão geral do processo de bromação de cetonas (particularmente acetofenonas) com CuBr2 em refluxo com solvente etilacetato/clorofórmio 1:1.
Procedimento geral para a bromação heterogénea utilizando brometo de cobre(II)
O brometo de cobre(II) foi finamente triturado, sem secar, num almofariz e pilão até cerca de 80 mesh, para assegurar uma grande área de superfície para a reação. O brometo de cobre (II) (0,050 mol) foi colocado num erlenmeyer equipado com um condensador de refluxo, tendo sido adicionado acetato de etilo (25 mL) e levado a refluxo numa placa de aquecimento com agitador magnético. O composto a ser bromado (0,030 mol; é aconselhável usar um ligeiro excesso para evitar a possibilidade de dibromação) foi dissolvido ou diluído com clorofórmio quente (25 mL) (ou 25 mL adicionais de acetato de etilo se o composto não for solúvel em clorofórmio) e adicionado ao balão. A mistura reacional resultante foi refluxada com agitação vigorosa para assegurar a exposição completa do brometo de cobre(II) ao meio reacional até que a reação estivesse completa, como julgado por uma mudança de cor da solução de verde para âmbar, desaparecimento de todo o sólido preto e cessação da evolução do brometo de hidrogénio. Com numerosos compostos, a bromação foi estimada, a partir da composição dos brometos de cobre mistos recuperados, como estando 90-95% completa em 30-60 min, embora a cor verde profunda persistisse durante muito mais tempo. A cor pode ser removida por descoloração com Norit A após a remoção do brometo de cobre(I) por filtração. Em todos os casos, observou-se um período de indução que variava consoante o material de partida. O brometo de cobre(I) foi recolhido por filtração e bem lavado com acetato de etilo. A recuperação do brometo de cobre(I) foi de 96-100% em todos os casos. Os solventes foram removidos do filtrado sob pressão reduzida, exceto quando o produto tinha um baixo ponto de ebulição, uma propriedade que exigia destilação fraccionada.
De qualquer modo, quando se tem a α-bromopropiofenona, pode seguir-se um de dois caminhos. A maneira inconveniente é isolar primeiro a α-bromopropiofenona para depois a utilizar na reação seguinte (tediosa e malcheirosa, a não ser, claro, que já tenha a α-bromopropiofenona feita):
Não se esqueça que a α-pirrolidino-propiofenona é um dos seus modelos experimentais, mas para o exemplo de reação experimental, eles usam dietilamina para fazer α-dietilamino-propiofenona. A substituição da dietilamina por pirrolidina nesta reação produzirá a α-pirrolidino-propiofenona desejada.
Retirado de Chem. Abs. Vol. 56, 2384g e/ou US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g de α-bromopropiofenona e 850 g de dietilamina são combinados sob agitação e aquecidos num banho de água até à ebulição. O precipitado é filtrado sob sucção e lavado com benzeno. O filtrado é agitado com cloreto de hidrogénio aquoso, a solução aquosa é alcalinizada e eterizada. A solução libertada do éter é fraccionada. O ponto de ebulição (6 mm) é de 140°C e o rendimento de 800g. A base é dissolvida em acetato de etilo e precipitada com cloreto de hidrogénio isopropanólico. Após filtração por sucção e lavagem com éter, o rendimento é de 750 g (80%) e o ponto de fusão de 168 °C."
Uma forma muito melhor e mais conveniente de proceder é começar exatamente onde a síntese da α-bromopropiofenona em acetato de etilo/clorofórmio em refluxo terminou: a substituição da pirrolidina por piridina produzirá a α-pirrolidino-propiofenona desejada.
Preparação dos sais de 1-benzoilpiridínio substituídos
"Os brometos de piridínio podem ser preparados diretamente a partir do filtrado que contém a α-bromo-cetona em bruto, por adição de um ligeiro excesso (0,03 mol) de piridina, seguida de aquecimento em banho de vapor. Um procedimento alternativo consistia em remover o clorofórmio-acetato de etilo sob pressão reduzida e dissolver a α-bromo-cetona em bruto (lacrimogéneo!) em acetona antes da adição da piridina. Este último método dá por vezes origem a produtos em bruto menos descolorados e com pontos de fusão mais elevados. Ambos os métodos deram bons rendimentos."
Eu diria que 24 horas seriam suficientes para efetuar a transformação desejada. Provavelmente seria necessário menos. Poder-se-ia facilmente avaliar o progresso da reação observando a lenta deposição do sal de piridina. Além disso, não há receio de formação de produtos secundários significativos, uma vez que a natureza da estrutura da α-pirrolidino-propiofenona evita a formação de contaminantes de pirazina. Se for o caso, a α-pirrolidino-propriofenona deve ser o único material recuperado. Definitivamente, esta síntese é ideal, uma vez que se passa diretamente da propiofenona comercial para o produto final α-pirrolidino-propiofenona sem a utilização de destilação em vácuo, no que é basicamente um processo "one-pot".
Quanto à dosagem, não sei. Os comprimidos a fabricar, de acordo com a patente, conteriam idealmente 25 mg de produto cada. Estes comprimidos deviam ser tomados em cada refeição do dia, o que perfazia uma dose diária média de 75 mg. Os efeitos secundários foram uma redução temporária da tensão arterial, com a desejável ausência de qualquer resposta hipertensiva observada (Ótimo para mim!)
(nota de fidelidade: isto estava do lado direito da secção "US Pat. 3,001,910", mas na sua própria caixa, pelo que não sabia exatamente onde a colocar) Possível bromação/aminação num só local?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
No que diz respeito à aminação direta de α-bromocetonas com heterociclos, a Tabela II (p. 3460) deste documento apresenta rendimentos de 66-99% para várias α-piridino-acetofenonas. Isto sugere fortemente que passar da fase de reação CHCl3-EtOAc imediatamente para a substição com pirrolidina é o melhor e mais seguro caminho a seguir. Como ninguém gosta de manusear a lacrimogénea α-bromopropiofenona, esta modificação permite simplificar o processo do início ao fim. Pergunto-me se precipita um sal do produto desejado, ou simplesmente um sal da própria pirrolidina? Ou mesmo se existe algum sal precipitado?
Bem, eu começaria com a concentração da mistura CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), lavaria o concentrado com NaOH diluído e depois com água. Em seguida, a fase orgânica é extraída com HCl a 10%, os extractos ácidos são reunidos e cuidadosamente basificados, o produto é extraído para um solvente adequado e a amina é precipitada com gás HCl seco. Mas quem sabe? Talvez o solvente possa ser evaporado para produzir uma base cristalina.
α-Bromação simples da propiofenona com um rendimento de 95%
Eu cito:
"Das muitas maneiras de α-bromar cetonas, tivemos resultados uniformemente excelentes com CuBr2 em refluxo CHCl3-EtOAc"
Extraído de:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedimento geral:
2-Bromocilcododecanona
A ciclododecanona (9,1 g, 0,050 mol), o clorofórmio (50 mL) e o acetato de etilo (50 mL) foram colocados num balão de três gargalos de 250 mL equipado com um agitador magnético, um tubo de entrada de azoto e um condensador de refluxo. O brometo cúprico em pó (22,3 g, 0,10 mol) foi adicionado em pequenas porções durante um período de 2 horas, com a mistura reacional mantida a 75-80°C enquanto uma corrente constante de azoto gasoso foi borbulhada através da solução reacional. Deixou-se que a cor verde de cada porção desaparecesse antes de se adicionar a porção seguinte. Após a adição ter sido concluída, a solução foi aquecida durante 1,5 horas até que a cor verde e o brometo cúprico escuro desaparecessem, arrefecida e filtrada, e o brometo cuproso sólido incolor foi lavado com 25 mL de clorofórmio. O filtrado e as lavagens combinadas foram evaporados por rotação e o resíduo oleoso foi redissolvido em 200 mL de éter dietílico, lavado com água (50 mL), bicarbonato de sódio a 5% (2 × 50 mL) e salmoura (50 mL), depois seco sobre sulfato de sódio. Após filtração, evaporação rotativa do solvente e arrefecimento (-10°C), o óleo resultante solidificou para dar cristais de cor creme (11,8g, 90%) de 2-bromociclododecanona.
A α-bromopropiofenona foi preparada numa escala de 100 mmol (adição 1,5 h, agitação 1,5 h) como um óleo. Rendimento 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
De acordo com a Tabela I, a reação utilizando propiofenona foi de 5 horas no total com um rendimento de 95%.
