Introdução
O Índice Merck lista o Dimenoxadol como "analgésico" com a observação "o abuso leva à habituação ou dependência", o que é uma forte indicação de que se trata de uma substância do tipo opiáceo. Além disso, é uma substância controlada da lista I. Ao contrário de muitos outros opiáceos, pequenas alterações estruturais anulam completamente a atividade opiácea. A preparação a partir do ácido benzílico (3) é bastante fácil, mas envolve produtos químicos bastante desagradáveis, como o sódio metálico. Existem etapas de síntese muito simples que não requerem material de vidro especial ou reagentes raros. O ácido benzílico (3) pode ser preparado a partir da vitamina B1 disponível no mercado em poucas etapas.
Cloridrato de 2-(dimetilamino)etil 1-etoxi-1,1-difenilacetato:
Ponto de ebulição: 444,5 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 170 - 172 °C;
Peso molecular: 363,92 g/mole;
Densidade: N/D;
Número CAS: 2424-75-1.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de 2 L, 500 mL e 150 mL;
- Frasco cónico de 5 mL;
- Condensador de refluxo;
- Agitador magnético com aquecedor;
- Banho-maria e gelo;
- Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Fonte de vácuo;
- Balão de Buchner e funil [pode ser utilizado um filtro de Schott para pequenas quantidades];
- Termómetro de laboratório (0 °C a 100 °C);
- Copos de 500 mL x2; 100 mL x3; 50 mL x2;
- Vareta de vidro e espátula;
- Balão iónico de 150 mL;
- Exsicador a vácuo;
- Uma rolha que transporta um tubo dobrado duas vezes em ângulo reto;
- Tubo de cloreto de cálcio;
- Máquina de Rotovap;
- Balança de laboratório (0,005-100g é adequada).
- Funil de separação de 1 L;
Reagentes.
- 0,135 g Cloridrato de tiamina (Vitamina B1);
- ~ 200 mL Água destilada;
- ~515 mL de etanol (EtOH absoluto);
- 0,27 mL de solução aq de hidróxido de sódio 3 M (NaOH);
- 0,75 mL de benzaldeído;
- 25 mL Ácido nítrico concentrado;
- 5 g de hidróxido de potássio (KOH);
- 3 mL de cloreto de tionilo (SOCl2);
- 23 g de sódio metálico (Na);
- ~ 200 mL Éter dietílico;
- 100 mL de acetona;
- 20 g de carbonato de potássio (K2CO3);
- 13 g de cloreto de 2-(dimetilamino)-etilo;
- ~50 mL de solução aq de ácido clorídrico 2N (HCl).
Síntese dos precursores
Benjoim (1)
Dissolver 0,135 g de Cloridrato de Tiamina (Vitamina B1) [FÁCIL DE COMPRAR] em 0,27 mL de água desionizada (ou destilada) num frasco cónico de 5 mL. Adicionar 1,2 mL de etanol e arrefecer a solução resultante num banho de gelo. Adicionar lentamente 0,27 ml de hidróxido de sódio 3 M frio, gota a gota, durante 2-3 minutos. Agitar suavemente o frasco durante a adição. Medir 0,75 mL de benzaldeído e adicioná-lo à mistura de reação. Adaptar o frasco para injectáveis a um condensador e refluxar a ~60 °C durante 75-80 min, ou tapar o frasco para injectáveis e deixar repousar durante 48 h ou mais. Arrefecer a mistura reacional à temperatura ambiente. Precipitar o benjoim arrefecendo o frasco para injectáveis num banho de gelo. Recolher o sólido por filtração sob vácuo e lavar com água fria. Recristalizar o benjoim em etanol.
Benzil (2)
Colocar 10 g de benjoim em pó (1) e 25 ml de ácido nítrico concentrado num balão de 150 ml equipado com um condensador de água derefluxo e aquecer o balão num banho de água em ebulição. Um balão com um gargalo de vidro esmerilado que se encaixa diretamente no condensador é o melhor para este fim. Caso não exista, adaptar o balão ao condensador por meio de uma rolha de cortiça (não de borracha) e fixar bem os dois balões ao condensador durante o aquecimento em banho-maria: os vapores nitrosos apodrecem a cortiça durante o aquecimento e, se se utilizar apenas uma pinça, o balão pode eventualmente afastar-se do condensador ou, em alternativa, este pode cair para o lado devido ao seu próprio peso. Continuar o aquecimento durante 1,5 h, altura em que o benjoim cristalino terá sido completamente substituído pelo benzilo oleoso. Deitar em seguida a mistura num copo com água fria e, após agitação vigorosa, o óleo cristaliza-se num sólido amarelo. Filtrar este último na bomba e lavar abundantemente com água para assegurar a eliminação completa do ácido. Recristalizar a partir de álcool metilado ou rectificado. O benzilo separa-se sob a forma de cristais amarelos claros, p.m. 95 °C, com um rendimento de 9 g.
Colocar 10 g de benjoim em pó (1) e 25 ml de ácido nítrico concentrado num balão de 150 ml equipado com um condensador de água derefluxo e aquecer o balão num banho de água em ebulição. Um balão com um gargalo de vidro esmerilado que se encaixa diretamente no condensador é o melhor para este fim. Caso não exista, adaptar o balão ao condensador por meio de uma rolha de cortiça (não de borracha) e fixar bem os dois balões ao condensador durante o aquecimento em banho-maria: os vapores nitrosos apodrecem a cortiça durante o aquecimento e, se se utilizar apenas uma pinça, o balão pode eventualmente afastar-se do condensador ou, em alternativa, este pode cair para o lado devido ao seu próprio peso. Continuar o aquecimento durante 1,5 h, altura em que o benjoim cristalino terá sido completamente substituído pelo benzilo oleoso. Deitar em seguida a mistura num copo com água fria e, após agitação vigorosa, o óleo cristaliza-se num sólido amarelo. Filtrar este último na bomba e lavar abundantemente com água para assegurar a eliminação completa do ácido. Recristalizar a partir de álcool metilado ou rectificado. O benzilo separa-se sob a forma de cristais amarelos claros, p.m. 95 °C, com um rendimento de 9 g.
Via de síntese do cloridrato de dimenoxadol
Ácido benzílico (3)
Dissolver 5 g de benzilo (2) em 15 mL de etanol em ebulição num erlenmeyer equipado com um condensador de água de refluxo. Em seguida, adicionar uma solução de 5 g de KOH em 10 mL de água e aquecer a mistura (que rapidamente desenvolve uma cor púrpura) num banho de água a ferver durante cerca de 15 minutos. Arrefecer e agitar a solução, da qual o benzilato de potássio se separa em cristais finos. Filtrar o produto na bomba, utilizando um papel de filtro resistente aos álcalis ou um funil de filtro de vidro sinterizado. Lavar os cristais no filtro com uma pequena quantidade de etanol para remover a cor púrpura e, em seguida, escorrer bem.
Para obter o ácido livre, dissolver o sal de potássio em 50 ml de água fria, filtrar a solução se ficar um pequeno resíduo não dissolvido; e ferver suavemente a solução límpida enquanto se adiciona H2SO4 diluído até que a separação do ácido esteja completa. Arrefecer a solução e filtrar os cristais de cor laranja pálido do ácido benzílico (3); lavar os cristais no filtro com um pouco de água quente, escorrer bem e secar em seguida num exsicador. Rendimento do ácido em bruto: 4 g. Recristalizar com muita água quente. O ácido benzílico é obtido sob a forma de cristais incolores, m.p. 150 °C.
Introduzir o ácido benzílico (3) em pó seco (10 g) num erlenmeyer munido de uma rolha com um tubo dobrado duas vezes em ângulo reto e terminando num tubo de cloreto de cálcio. Adiciona-se cloreto de tionilo (3 mL) e a mistura é agitada e mantida durante a noite. Formam-se cristais grandes que, ao serem lavados com um pouco de mistura de benzeno-petrol, dão m.p. 119-120 °C (decomposição). O rendimento é de 10
Éter etílico do ácido benzílico (5)
23 g de sódio metálico foram dissolvidos em 450 mL de etanol absoluto e aquecidos com 123 g (0,5 mol) de ácido difenilcloroacético (4) em 2 L RBF num banho de água durante 30 min, tendo o álcool sido destilado no vácuo. O resíduo, dissolvido em água, foi agitado com éter, depois acidificado e novamente agitado com éter. Oéter foi evaporado e o resíduo, com cerca de 100 g, foi recristalizado a partir de etanol, obtendo-se éter etílico do ácido benzílico, com p.m. 110-111 °C (lit. 114 °C).
23 g de sódio metálico foram dissolvidos em 450 mL de etanol absoluto e aquecidos com 123 g (0,5 mol) de ácido difenilcloroacético (4) em 2 L RBF num banho de água durante 30 min, tendo o álcool sido destilado no vácuo. O resíduo, dissolvido em água, foi agitado com éter, depois acidificado e novamente agitado com éter. Oéter foi evaporado e o resíduo, com cerca de 100 g, foi recristalizado a partir de etanol, obtendo-se éter etílico do ácido benzílico, com p.m. 110-111 °C (lit. 114 °C).
Cloridrato de dimenoxadol (6)
25 g de éter etílico do ácido benzílico (5) foram fervidos em 100 mL de acetona com 20 g de carbonato de potássio e 13 g de cloreto de 2-(dimetilamino)-etilo em 500 RBF durante 24 h num banho de água. Aacetona foi destilada e o resíduo foi dividido entre éter e água, a solução aquosa alcalina foi novamente agitada com éter e a solução combinada com éter foiextraída com HCl 2N até os extractos ficarem claramente ácidos. A água foi evaporada no vácuo e o resíduo recristalizado a partir de etanol para obter 65% de cloridrato de dimenoxadol (6), m.p. 165-166 °C.
25 g de éter etílico do ácido benzílico (5) foram fervidos em 100 mL de acetona com 20 g de carbonato de potássio e 13 g de cloreto de 2-(dimetilamino)-etilo em 500 RBF durante 24 h num banho de água. Aacetona foi destilada e o resíduo foi dividido entre éter e água, a solução aquosa alcalina foi novamente agitada com éter e a solução combinada com éter foiextraída com HCl 2N até os extractos ficarem claramente ácidos. A água foi evaporada no vácuo e o resíduo recristalizado a partir de etanol para obter 65% de cloridrato de dimenoxadol (6), m.p. 165-166 °C.
Last edited: