Introdução.
Toda a gente que já experimentou sabe que sintetizar triptaminas é uma verdadeira dor de cabeça e requer muito conhecimento e experiência. O DMT é conhecido por ser muito difícil de obter em estado puro. A via clássica do oxalilcloreto é apenas para químicos experientes. O passo final de redução tem de ser tão drástico que o produto final é extremamente difícil de purificar. Para a purificação ,é necessário ter à mão um aparelho de sublimação.
Foi por isso que procurei métodos alternativos e reencontrei a antiga via de Fish a partir do ácido indolacético (IAA). O IAA é utilizado na agricultura/horticultura como hormona de crescimento das plantas, o que o tornaria um precursor acessível e possível de obter. Pode ser comprado no mercado químico sem problemas ou sintetizado para produção em grande escala.
Na primeira etapa, o éter é convertido em amina. Esta fase funciona bem numa solução aquosa de dimetilamina a 40%, utilizando H2SO4 a 0,5-1% conc. como catalisador. A reação tem lugar à temperatura ambiente, mas é lenta, sendo necessário aguardar 48 horas para a sua conclusão. A reação é facilmente monitorizada por TLC, utilizando acetato de etilo com uma pitada de MeOH ou algo polar deste tipo. Após a conclusão, é necessária uma extração ácido-base para remover o catalisador, e o produto bruto é evaporado para dar um óleo espesso avermelhado. Este pode ser recristalizado a partir de acetato de etilo. O rendimento desta cristalização é de aproximadamente 50%. A amida decompõe-se durante a cristalização. Isto é evidente por TLC, aparecem duas manchas, uma acima e outra abaixo da amida, nenhuma delas é o material de partida (IAA). Quando há demasiado lixo na solução, já não ocorre cristalização. Isto é estranho, porque o produto de base da substituição é bastante puro. Mas não o suficiente para o reduzir diretamente no passo seguinte, a recristalização é essencial.
Outras coisas estranhas: O IAA tem sido totalmente inerte em relação à dipropilamina em condições idênticas. O licor-mãe pode ser cromatografado para obter amida pura, novamente. A tentativa de cristalizar este material conduz novamente aos mesmos 50% de rendimento em material sólido.
A redução desta amida é efectuada com LiAlH4, ou melhor, com NaAlH4. Eu sei que o sódio é muito menos comum, e normalmente só está disponível em grau técnico (90% puro), mas o trabalho é muito mais fácil, pois agrega-se muito melhor durante o trabalho. Como em todas as reduções de hidretos, um agitador mecânico suspenso é muito preferível a um agitador magnético. Simplesmente funciona melhor. A solução orgânica pode ser facilmente decantada. A redução é efectuada em THF durante 4 horas (ou éter dietílico). Não utilizar mais de 1,5 ml de água por grama de hidreto utilizado para hidrolisar a solução arrefecida. A solução decantada ou filtrada é notavelmente incolor (mas apenas se tiver ouvido anteriormente e utilizado apenas amida cristalina na etapa de redução). É importante que os passos seguintes sejam efectuados rapidamente. Não com pressa, não com precipitação, mas rapidamente. Se utilizou THF, adicione éter suficiente para obter uma boa separação de fases e faça uma extração ácido-base de modo a ficar com a base (triptamina) numa solução de éter. Durante a extração, a solução torna-se cada vez mais avermelhada (o que não é muito bom). Quando encontrares um método para evitar isto, avisa-me. Após a evaporação, a triptamina em bruto é dissolvida em hexano (ciclo-hexano seria melhor) em ebulição.
Isto é muito difícil e, após algum tempo, pode adicionar acetato de etilo gota a gota para obter uma solução completa, mas não demasiado. Devem ser cerca de 30 ml de hexano por grama de triptamina. Manter a ebulição! Ao arrefecer, normalmente separa-se um óleo. Não faz mal, pois este óleo é profundamente colorido, deixando uma solução muito menos colorida. Após algum tempo, decanta o óleo, que se acumula no fundo ou adere às paredes, para um frasco limpo. Este balão está frio, por isso saem muitos mais óleos, reaquecer até ao refluxo até estar tudo em solução e limpar o primeiro balão enquanto o segundo arrefece. Decantar de novo os óleos. Repetir as vezes que achar necessário. Desta forma, é possível obter uma solução perfeitamente límpida e ter cuidado com o acetato de etilo. Não demasiado. Se a solução estiver suficientemente limpa, semeie-a com um cristal e coloque-a no congelador. Sem uma semente, a tarefa é praticamente impossível. Se não tiveres uma semente, dissolve o óleo que decantaste anteriormente e deixa-o evaporar numa placa de Petri. Isto pode produzir um material semi-sólido que pode ser suficientemente bom para semear, mas não corresponde às minhas exigências relativamente ao produto final. Se a semente se dissolver, a solução que fizeste é uma forma de diluir, evaporar um pouco e tentar de novo. Com este método, é possível obter cristais de DMT que são apenas ligeiramente amarelados. O material realmente claro só pode ser obtido por sublimação.
O que eu ofereço não é nenhum avanço, mas obviamente o autor gasta algum tempo no processo de purificação. Infelizmente, o material não sobrevive a uma cromatografia em coluna. É muito importante trabalhar rapidamente e saber o que se está a fazer, brincar com triptaminas não é boa ideia, elas não perdoam. Tentar purificar um produto sujo só piora as coisas, e é por isso que é importante começar com um produto bastante puro. As condições mais suaves de redução de uma amida simples em vez de uma glioxilamida proporcionam um produto bruto muito mais limpo.
Talvez o mais importante seja o facto de o IAA estar provavelmente disponível para aqueles que estão dispostos a despender algum esforço, e o primeiro passo é o mais fácil possível em química orgânica. O TLC é essencial durante todo o processo para controlar a evolução do processo.
Foi por isso que procurei métodos alternativos e reencontrei a antiga via de Fish a partir do ácido indolacético (IAA). O IAA é utilizado na agricultura/horticultura como hormona de crescimento das plantas, o que o tornaria um precursor acessível e possível de obter. Pode ser comprado no mercado químico sem problemas ou sintetizado para produção em grande escala.
Na primeira etapa, o éter é convertido em amina. Esta fase funciona bem numa solução aquosa de dimetilamina a 40%, utilizando H2SO4 a 0,5-1% conc. como catalisador. A reação tem lugar à temperatura ambiente, mas é lenta, sendo necessário aguardar 48 horas para a sua conclusão. A reação é facilmente monitorizada por TLC, utilizando acetato de etilo com uma pitada de MeOH ou algo polar deste tipo. Após a conclusão, é necessária uma extração ácido-base para remover o catalisador, e o produto bruto é evaporado para dar um óleo espesso avermelhado. Este pode ser recristalizado a partir de acetato de etilo. O rendimento desta cristalização é de aproximadamente 50%. A amida decompõe-se durante a cristalização. Isto é evidente por TLC, aparecem duas manchas, uma acima e outra abaixo da amida, nenhuma delas é o material de partida (IAA). Quando há demasiado lixo na solução, já não ocorre cristalização. Isto é estranho, porque o produto de base da substituição é bastante puro. Mas não o suficiente para o reduzir diretamente no passo seguinte, a recristalização é essencial.
Outras coisas estranhas: O IAA tem sido totalmente inerte em relação à dipropilamina em condições idênticas. O licor-mãe pode ser cromatografado para obter amida pura, novamente. A tentativa de cristalizar este material conduz novamente aos mesmos 50% de rendimento em material sólido.
A redução desta amida é efectuada com LiAlH4, ou melhor, com NaAlH4. Eu sei que o sódio é muito menos comum, e normalmente só está disponível em grau técnico (90% puro), mas o trabalho é muito mais fácil, pois agrega-se muito melhor durante o trabalho. Como em todas as reduções de hidretos, um agitador mecânico suspenso é muito preferível a um agitador magnético. Simplesmente funciona melhor. A solução orgânica pode ser facilmente decantada. A redução é efectuada em THF durante 4 horas (ou éter dietílico). Não utilizar mais de 1,5 ml de água por grama de hidreto utilizado para hidrolisar a solução arrefecida. A solução decantada ou filtrada é notavelmente incolor (mas apenas se tiver ouvido anteriormente e utilizado apenas amida cristalina na etapa de redução). É importante que os passos seguintes sejam efectuados rapidamente. Não com pressa, não com precipitação, mas rapidamente. Se utilizou THF, adicione éter suficiente para obter uma boa separação de fases e faça uma extração ácido-base de modo a ficar com a base (triptamina) numa solução de éter. Durante a extração, a solução torna-se cada vez mais avermelhada (o que não é muito bom). Quando encontrares um método para evitar isto, avisa-me. Após a evaporação, a triptamina em bruto é dissolvida em hexano (ciclo-hexano seria melhor) em ebulição.
Isto é muito difícil e, após algum tempo, pode adicionar acetato de etilo gota a gota para obter uma solução completa, mas não demasiado. Devem ser cerca de 30 ml de hexano por grama de triptamina. Manter a ebulição! Ao arrefecer, normalmente separa-se um óleo. Não faz mal, pois este óleo é profundamente colorido, deixando uma solução muito menos colorida. Após algum tempo, decanta o óleo, que se acumula no fundo ou adere às paredes, para um frasco limpo. Este balão está frio, por isso saem muitos mais óleos, reaquecer até ao refluxo até estar tudo em solução e limpar o primeiro balão enquanto o segundo arrefece. Decantar de novo os óleos. Repetir as vezes que achar necessário. Desta forma, é possível obter uma solução perfeitamente límpida e ter cuidado com o acetato de etilo. Não demasiado. Se a solução estiver suficientemente limpa, semeie-a com um cristal e coloque-a no congelador. Sem uma semente, a tarefa é praticamente impossível. Se não tiveres uma semente, dissolve o óleo que decantaste anteriormente e deixa-o evaporar numa placa de Petri. Isto pode produzir um material semi-sólido que pode ser suficientemente bom para semear, mas não corresponde às minhas exigências relativamente ao produto final. Se a semente se dissolver, a solução que fizeste é uma forma de diluir, evaporar um pouco e tentar de novo. Com este método, é possível obter cristais de DMT que são apenas ligeiramente amarelados. O material realmente claro só pode ser obtido por sublimação.
O que eu ofereço não é nenhum avanço, mas obviamente o autor gasta algum tempo no processo de purificação. Infelizmente, o material não sobrevive a uma cromatografia em coluna. É muito importante trabalhar rapidamente e saber o que se está a fazer, brincar com triptaminas não é boa ideia, elas não perdoam. Tentar purificar um produto sujo só piora as coisas, e é por isso que é importante começar com um produto bastante puro. As condições mais suaves de redução de uma amida simples em vez de uma glioxilamida proporcionam um produto bruto muito mais limpo.
Talvez o mais importante seja o facto de o IAA estar provavelmente disponível para aqueles que estão dispostos a despender algum esforço, e o primeiro passo é o mais fácil possível em química orgânica. O TLC é essencial durante todo o processo para controlar a evolução do processo.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de 200 ml;
- Béquer de 100 ml (x2);
- Condensador de refluxo;
- Agitador magnético com aquecedor;
- Kit TLC (SiO2/EtOAc/MeOH);
- Máquina Rotavap com banho de água;
- Aspirador;
- Termómetro de laboratório (-20 °C a 200 °C) com adaptador para balão de três gargalos;
- Pequeno funil convencional (d 10 cm);
- Erlenmeyer de 200 ml (x2);
- Balão de Buchner e funil;
- Balança de laboratório (0,1 g-100 g é adequada);
- Balão de evaporação de 100 ml;
- Papel de filtro;
- Suporte para retortas e pinça para fixar o aparelho;
- Banho de gelo (0 °C);
- Exsicador de vácuo;
- Proveta graduada para 100 ml e 20 ml.
Reagentes.
- 1 g de indole-3-acético;
- 0,5 l de MeOH;
- 100 ml de EtOAc;
- 10 ml de H2SO4 concentrado;
- 50 g de CaCO3 (NaHCO3);
- ~5-6 l de água destilada para encher o banho da máquina rotavap;
- 20 ml de solução aquosa a 40% de dimetilamina (DMA);
- 1 g de LiAlH4;
- 50 ml de THF (tetrahidrofurano);
- 50 ml de DCM (diclorometano);
- 200 g de MgSO4 anidro;
Nota de segurança: é necessário utilizar vidro químico, luvas, bata química e máscara respiratória.
Procedimento.
Indole-3-Acetato de metilo (1) (IAA).Uma solução de 1 g (5,3 mmol) de ácido indol-3-acético em 70 ml de MeOH com algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado (98,3% H2SO4) foi aquecida sob refluxo durante duas horas até ao desaparecimento completo do ácido indol-acético, tal como verificado por TLC em placas de alumina com acetato de etilo (EtOAc), Rf ácido indol-acético (ácido) 0,1, Rf indole-3-acetato de metilo (1) 0,9. A solução foi neutralizada com CaCO3 (NaHCO3), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida numa máquina rotavap. O produto em bruto foi cristalizado a partir de metanol para dar 0,95 g (5,0 mmol, 95%), ponto de fusão (mp) 48-48,5 °C.
2-(3-Indolil)-N,N-dimetilacetamida (2).
O 3-Acetato de Indole(1) foi dissolvido em 20 ml de solução aquosa a 40% de dimetilamina (DMA). Agitou-se a 20 °C durante 40 horas, a reação foi testada por TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,5; Rf Indole-3-Acetato(1) 0,8. O excesso de DMA foi evaporado a 20 °C sob pressão reduzida para evitar a hidrólise da amida. O produto foi filtrado e purificado por sublimação sob pressão reduzida, obtendo-se 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
O 3-Acetato de Indole(1) foi dissolvido em 20 ml de solução aquosa a 40% de dimetilamina (DMA). Agitou-se a 20 °C durante 40 horas, a reação foi testada por TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,5; Rf Indole-3-Acetato(1) 0,8. O excesso de DMA foi evaporado a 20 °C sob pressão reduzida para evitar a hidrólise da amida. O produto foi filtrado e purificado por sublimação sob pressão reduzida, obtendo-se 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
N,N-Dimetiltriptamina (3).
A uma suspensão agitada de LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) em THF seco (15 ml), adicionou-se lentamente 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) (0,4 g, 1,98 mmol), que estava dissolvida em diclorometano seco (25 ml). A mistura foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto até ao desaparecimento completo da amida(2), verificado por TLC, silicagel/metanol, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,8. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e tratada com várias gotas de água para decompor o excesso de reagente LiAlH4. A mistura reacional foi filtrada sob vácuo com a ajuda de um balão de Buchner para remover quaisquer sólidos remanescentes, seca sobre MgSO4 anidro num exsicador sob vácuo e os solventes removidos. O rendimento foi de 76% (0,28 g, 1,5 mmol) de um óleo incolor que cristalizou no congelador (-20 °C) numa semana, mp 44-45 °C (Oxalato, mp 151-151 °C).
A uma suspensão agitada de LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) em THF seco (15 ml), adicionou-se lentamente 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) (0,4 g, 1,98 mmol), que estava dissolvida em diclorometano seco (25 ml). A mistura foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto até ao desaparecimento completo da amida(2), verificado por TLC, silicagel/metanol, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetamida(2) 0,8. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e tratada com várias gotas de água para decompor o excesso de reagente LiAlH4. A mistura reacional foi filtrada sob vácuo com a ajuda de um balão de Buchner para remover quaisquer sólidos remanescentes, seca sobre MgSO4 anidro num exsicador sob vácuo e os solventes removidos. O rendimento foi de 76% (0,28 g, 1,5 mmol) de um óleo incolor que cristalizou no congelador (-20 °C) numa semana, mp 44-45 °C (Oxalato, mp 151-151 °C).
Síntese do indole-3-acetato de metilo (1) (IAA) a partir do indole.
Esta etapa é descrita para o fabrico de IAA em grande escala, mas ao mesmo tempo é possível reduzir o lote e utilizar equipamento mais pequeno. É muito importante utilizar equipamento metálico, uma vez que o material de vidro pode ser danificado pelos álcalis a altas temperaturas e durante longos períodos de exposição.
Procedimento.
O autoclave de balanço em aço inoxidável é carregado com 270 g (4,1 moles) de hidróxido de potássio a 85% e 351 g (3,00 moles) de indol, sendo depois adicionados gradualmente 360 g (3,3 moles) de ácido glicólico aquoso a 70%. Se os reagentes forem adicionados por esta ordem, com o ácido glicólico a ser introduzido num período de 5-10 minutos, não há aquecimento violento porque o calor de neutralização é utilizado para fundir o indol. Pode ser utilizada uma quantidade equivalente de ácido glicólico anidro, mas tal não oferece qualquer vantagem especial. A autoclave é fechada e agitada a 250 °C durante cerca de 18 horas. Estes limites não são críticos, mas são provavelmente óptimos. Os tempos de reação de 24-30 horas não são particularmente prejudiciais, e podem ser obtidos rendimentos elevados de produto em 12 horas. A temperatura pode variar entre 230 °C e 270 °C, com um ligeiro efeito no rendimento do produto. A mistura reacional é arrefecida a uma temperatura inferior a 50 °C, adicionam-se 500 ml de água e agita-se a autoclave a 100 °C durante 30 minutos para dissolver o indol-3-acetato de potássio.
Procedimento.
O autoclave de balanço em aço inoxidável é carregado com 270 g (4,1 moles) de hidróxido de potássio a 85% e 351 g (3,00 moles) de indol, sendo depois adicionados gradualmente 360 g (3,3 moles) de ácido glicólico aquoso a 70%. Se os reagentes forem adicionados por esta ordem, com o ácido glicólico a ser introduzido num período de 5-10 minutos, não há aquecimento violento porque o calor de neutralização é utilizado para fundir o indol. Pode ser utilizada uma quantidade equivalente de ácido glicólico anidro, mas tal não oferece qualquer vantagem especial. A autoclave é fechada e agitada a 250 °C durante cerca de 18 horas. Estes limites não são críticos, mas são provavelmente óptimos. Os tempos de reação de 24-30 horas não são particularmente prejudiciais, e podem ser obtidos rendimentos elevados de produto em 12 horas. A temperatura pode variar entre 230 °C e 270 °C, com um ligeiro efeito no rendimento do produto. A mistura reacional é arrefecida a uma temperatura inferior a 50 °C, adicionam-se 500 ml de água e agita-se a autoclave a 100 °C durante 30 minutos para dissolver o indol-3-acetato de potássio.
A solução aquosa é arrefecida a 25 °C e retirada da autoclave, a autoclave é bem lavada com água e adiciona-se água até o volume total da solução atingir 3 L. A solução é extraída com 500 ml de éter (esta extração pode ser omitida. No entanto, elimina os vestígios de material neutro e, consequentemente, dá origem a um produto com maior estabilidade de cor). A fase aquosa é acidificada a 20-30 °C com ácido clorídrico concentrado (HCl aq) e arrefecida a 10 °C.
Esta operação é mais convenientemente efectuada num balão equipado com um agitador. O ácido indol-3-acético que precipita é recolhido num funil de Büchner, lavado com grandes quantidades de água fria e seco ao ar ou num exsicador de vácuo ao abrigo da luz direta. O produto seca lentamente, sendo normalmente necessários vários dias ao ar ou 24 horas num exsicador de vácuo. Se a secagem for feita à luz direta, o resultado será uma coloração considerável. A secagem num forno aquecido ou a remoção da água como azeótropo de benzeno não é satisfatória devido a alguma descarboxilação em skatole. O produto deve ser armazenado num frasco escuro, ao abrigo da luz solar direta; peso 455-490 g (87-93%); p.m. 163-165 °C.
O ácido indol-3-acético, de cor creme, é de elevada pureza. Se se pretender uma purificação suplementar, esta pode ser efectuada convenientemente por recristalização em água. Utiliza-se um litro de água para 30 g de ácido, adicionando-se 10 g de carvão descolorante. A recuperação é de cerca de 22 g. de um produto quase incolor, m.p. 164-166 °C.
O ácido indol-3-acético, de cor creme, é de elevada pureza. Se se pretender uma purificação suplementar, esta pode ser efectuada convenientemente por recristalização em água. Utiliza-se um litro de água para 30 g de ácido, adicionando-se 10 g de carvão descolorante. A recuperação é de cerca de 22 g. de um produto quase incolor, m.p. 164-166 °C.
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