DMT. Parte I. Farmacologia geral

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DMT (2-(1H-Indol-3-il)-N, N-dimetiletanamina); N, N-Dimetiltriptamina; N, N-DMTl; "Dmitry", "A Glória"; "A Molécula do Espírito"; jim; jam; aya; jungle spice; spice; changa; molécula de deus - substância psicoactiva pertencente ao grupo das triptaminas substituídas e caracterizada por efeitos psicadélicos extremamente potentes e ação de curta duração, pertence à classe dos enteógenos. As origens do uso da ayahuasca na bacia amazónica perdem-se nas brumas da pré-história. Ninguém pode dizer ao certo onde a prática pode ter tido origem, e tudo o que se pode afirmar com certeza é que já estava espalhada entre numerosas tribos indígenas da bacia amazónica quando a ayahuasca chegou ao conhecimento dos etnógrafos ocidentais em meados do século XIX. Este facto, por si só, argumenta a sua antiguidade; para além disso, pouco se sabe. Plutarco Naranjo, o etnógrafo equatoriano, resumiu a pouca informação disponível sobre a pré-história da ayahuasca (Naranjo 1979, 1986). Existem provas arqueológicas abundantes, sob a forma de vasos de cerâmica, figuras antropomórficas, tabuleiros e tubos de rapé, etc., de que o uso de alucinogéneos vegetais era uma prática comum, que o uso de plantas alucinogénias estava bem estabelecido na Amazónia equatoriana por volta de 1500-2000 a.C. Infelizmente, a maior parte das provas específicas, na forma de pós vegetais, tabuleiros de rapé e cachimbos, está relacionada com o uso de outras plantas psicoactivas que não a ayahuasca, como a coca, o tabaco e o rapé alucinogénio derivado de espécies de Anadenanthera, conhecido como vilka e vários outros nomes. Não existe nada na forma de materiais iconográficos ou restos botânicos preservados que estabeleça inequivocamente o uso pré-histórico da ayahuasca, embora seja provável que estas culturas pré-colombianas, sofisticadas como eram no uso de uma variedade de plantas psicotrópicas, também estivessem familiarizadas com a ayahuasca e a sua preparação. No entanto, a falta de dados é frustrante, particularmente no que diz respeito a uma questão que tem fascinado os etnofarmacologistas desde o fim da década de 1960, quando a sua importância foi trazida à luz pela primeira vez através do trabalho de Richard Schultes e dos seus alunos. Como já foi mencionado, a ayahuasca é única entre as plantas alucinogénias, pois é preparada a partir de uma combinação de duas plantas: a casca ou os caules da espécie Banisteriopsis, juntamente com as folhas da espécie Psychotria ou outras misturas que contêm DMT. A bebida depende desta combinação única para a sua atividade. Parece haver pouca probabilidade de combinar acidentalmente as duas plantas para obter uma preparação ativa, quando nenhuma delas é particularmente ativa por si só, mas sabemos que em algum momento da pré-história esta combinação fortuita foi descoberta. Nessa altura, a ayahuasca foi "inventada". Como é que esta descoberta foi feita, e quem foi o responsável, nunca saberemos, embora existam vários mitos encantadores que abordam o assunto. Os ayahuasqueros mestiços do Peru dirão, até hoje, que este conhecimento vem diretamente dos "professores de plantas" (Luna 1984), enquanto os mestres do culto sincrético brasileiro, a UDV, dirão com igual convicção que o conhecimento veio do "primeiro cientista", o rei Salomão, que transmitiu a tecnologia ao rei Inca durante uma visita pouco divulgada ao Novo Mundo na antiguidade. Na ausência de dados, essas explicações são tudo o que temos. Tudo o que podemos dizer com confiança é que o conhecimento das técnicas de preparação da ayahuasca, incluindo o conhecimento das plantas de mistura apropriadas, já se tinha difundido por toda a Amazónia na altura em que o uso da ayahuasca chegou ao conhecimento de qualquer investigador moderno.

Em termos da cultura ocidental, a DMT foi sintetizada pela primeira vez por um químico canadiano, Richard Manske, em 1931, mas na altura não foi avaliada quanto aos seus efeitos farmacológicos em humanos. Em 1946, o microbiologista Oswaldo Gonçalves de Lima descobriu a ocorrência natural de DMT em plantas. As propriedades alucinogénias do DMT só foram descobertas em 1956, quando Stephen Szara, um químico e psiquiatra húngaro pioneiro, extraiu o DMT da planta Mimosa hostilis e administrou o extrato a si próprio por via intramuscular. Esta sequência de acontecimentos estabeleceu a ligação entre a ciência moderna e a utilização histórica de muitas plantas que contêm DMT como sacramento ritual cultural e religioso, o seu efeito na psique e a estrutura química da N, N-dimetiltriptamina. Durante séculos, os seres humanos consumiram N, N-dimetiltriptamina (DMT) como ingrediente-chave em várias tisanas e rapé usados durante cerimónias religiosas na América Central e do Sul. Citadas já no século XV, estas misturas eram feitas a partir de vinhas, raízes e arbustos nativos destas regiões e eram alegadamente utilizadas pelos povos indígenas para facilitar a sua comunicação com os deuses. Os relatos de tais rituais indicam que os utilizadores destas misturas botânicas se sentiam pacíficos e iluminados, muito provavelmente devido aos profundos efeitos psicoactivos dos seus constituintes químicos. Atualmente, pensa-se que o DMT e os alcalóides relacionados podem ser utilizados para tratar a depressão e outras perturbações neuropsiquiátricas. Estes compostos são produzidos por uma grande variedade de fontes botânicas. A ayahuasca, também conhecida como hoasca, natema, iowaska, daime ou yage, é uma tisana da Amazónia produzida através da fervura da casca do cipó Banisteriopsis caapi e das folhas da planta Psychotria viridis. A primeira contém uma variedade de β-carbolinas inibidoras da monoamina oxidase (MAO), como a harmina, a harmalina e a tetrahidroharmina, enquanto a segunda contém grandes quantidades de DMT, o principal alucinogénio. O uso da ayahuasca remonta aos primeiros habitantes aborígenes da bacia amazónica, onde era usada por xamãs indígenas para comunicação com espíritos, experiências mágicas, ritos de iniciação e rituais de cura. A ayahuasca era tida em grande consideração entre estas populações, sobretudo para fins religiosos e curativos. Tratava-se de pequenas cerimónias privadas em que o paciente e o xamã, e talvez uma ou duas outras pessoas, consumiam a ayahuasca. Pouco depois do consumo, ocorrem vómitos e muitas vezes diarreia intensa. Mas depois disso, começam a aparecer visões, e a natureza da doença e as plantas curativas são reveladas ao xamã e ao paciente.

Ao longo das últimas centenas de anos, o uso da ayahuasca espalhou-se pelo Peru, Colômbia e Equador entre os indígenas mestiços,

Colômbia e Equador entre as populações indígenas mestiças, onde foi integrada na medicina popular. Estas práticas evoluíram durante o início dos anos 30 para serem usadas como sacramento em três igrejas sincréticas brasileiras que combinam tradições indígenas e cristãs, a União do Vegetal (a maior, mais meditativa), o Santo Daime (a mais antiga, mais animada, com música), e a Barquinha (uma igreja afro-brasileira), durante cerimónias duas vezes por mês com a duração de aproximadamente quatro horas. A terapia com ayahuasca tem sido utilizada por feiticeiros no tratamento de vícios, e Lemlij descreve um modelo de terapia de grupo em que os participantes vêm tantas semanas quantas as necessárias e podem fazer uma contribuição monetária voluntária no final. A bebida está a tornar-se cada vez mais popular na América do Norte, na Europa e não só, para fins religiosos, espirituais e recreativos, pelo que é importante que os médicos estejam cientes dos efeitos subjectivos e objectivos que podem afetar os pacientes que podem ver e compreender quaisquer efeitos adversos, bem como explorar potenciais utilizações médicas. Embora uma quantidade considerável da utilização moderna de DMT e ayahuasca seja para fins recreativos, Cakic descobriu que um grupo de utilizadores australianos obteve benefícios psicoterapêuticos com a sua utilização. Cardenas e Gomez examinaram os motivos do uso urbano moderno por 40 residentes de Bogotá, na Colômbia. Descobriram que os indivíduos usavam a ayahuasca para alcançar o bem-estar mental e também para melhorar a sua capacidade de resolver problemas pessoais; noutro estudo, os participantes citaram a "cura" e o "equilíbrio" como motivos para o uso. Kjellgren encontrou motivos semelhantes entre os utilizadores do norte da Europa, incluindo a exploração do seu mundo interior, desenvolvimento pessoal, aumento da auto-consciência, exame de padrões psicológicos, e

criatividade.

Fiedler et al. estudaram os motivos de utilização entre os membros do Santo Daime e descobriram que os motivos eram consistentemente religiosos ou espirituais, bem como de auto-tratamento. Viajar em busca de uma experiência alucinogénia transformadora é referido na literatura como turismo de drogas, turismo espiritual ou turismo xamânico moderno. O turismo de ayahuasca está a crescer em popularidade e, na maioria das vezes, envolve turistas não indígenas que fazem viagens com tudo incluído à Amazónia para participarem numa cerimónia de ayahuasca conduzida por um xamã. Um artigo analisa o papel da Internet na evolução do turismo de ayahuasca, examinando especificamente o sítio Web de uma dessas empresas de turismo, a Blue Morpho Tours, e sugere que essas experiências representam a procura do "Outro autêntico e étnico". O turismo xamânico moderno é discutido numa dissertação de Fotiou e em artigos de Winkelman e Arrevalo, tendo ambos recolhido dados que mostram que as motivações para participar numa experiência deste tipo não são normalmente desculpas para a experimentação de drogas, mas são genuinamente procuradas como peregrinações espirituais. Kavenska e Simonova examinaram as motivações, percepções e traços de personalidade de 77 participantes do estudo que tinham ido à América do Sul para consumir ayahuasca. As motivações incluíam "curiosidade, desejo de tratar problemas de saúde mental, necessidade de auto-conhecimento, interesse em medicina psicadélica, desenvolvimento espiritual e encontrar uma direção na vida". Os benefícios relatados incluíram o auto-conhecimento, a melhoria das relações interpessoais e a aquisição de novas perspectivas de vida. Os participantes obtiveram pontuações significativamente acima da média nas escalas PSSI de "intuição, otimismo, ambição, encanto e utilidade, e significativamente mais baixas nas escalas de desconfiança e tranquilidade". Embora a maioria das experiências desta variedade com ayahuasca sejam relativamente seguras, Arrevalo alerta para o facto de xamãs inexperientes ou falsos xamãs usarem plantas tóxicas como aditivos à preparação da ayahuasca. Balikova relata uma "sessão de meditação" em Praga, em 2001 (denominada "libertando a auto-hipnose dos curandeiros da floresta"), que terminou com muitos dos participantes hipotensos, hipertérmicos, e alguns até necessitaram de ventilação mecânica. Este facto foi atribuído a um efeito sinérgico entre a harmina e dois anticolinérgicos, a atropina e a escopolamina, presentes na infusão alegadamente feita a partir de plantas chamadas "Ikitos" ou "Toe". Contudo, estes anticolinérgicos não se encontram na ayahuasca. Alexander Shulgin sintetizou e experimentou pessoalmente centenas de substâncias psicoactivas. Ele e a sua mulher, Ann Shulgin, escreveram o livro TIKHAL (Tryptamines I have known and loved), que contém uma autobiografia ficcionada e ensaios, juntamente com um manual de síntese de 55 triptaminas substituídas, sugestões de dosagem e relatos da experiência subjectiva da toma destas substâncias. A investigação sobre a ayahuasca arrancou realmente em 1993, quando uma equipa multidisciplinar iniciou uma investigação abrangente sobre os efeitos fisiológicos e psicológicos imediatos, bem como sobre a farmacologia do uso da ayahuasca em 15 homens adultos de longa duração (mais de 10 anos) membros da Igreja União do Vegetal (UDV), o chamado Projeto Hoasca, conduzido por uma equipa internacional de investigadores na cidade de Manaus, Brasil. Tratou-se de um estudo observacional que comparou esses utilizadores com 15 homens

homens não utilizadores, e revelou alguns resultados interessantes e surpreendentes. Os utilizadores a longo prazo obtiveram resultados ligeiramente mais altos em testes cognitivos do que os não utilizadores, e muitos utilizadores relataram que a ayahuasca e a adesão à UDV tiveram um impacto muito positivo nas suas vidas; de facto, muitos relataram que foram capazes de dar uma volta completa às suas vidas, deixando para trás comportamentos disfuncionais anteriores como o alcoolismo, a violência, a desonestidade e a infidelidade, e que viviam vidas mais felizes e com mais significado. Para além disso, não foram relatados sinais de toxicidade aguda ou efeitos adversos para a saúde devido ao uso da ayahuasca. Numa conferência de 2010 organizada pela Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, a ayahuasca tornou-se um dos tópicos principais da conferência porque os apresentadores submeteram um número muito elevado de propostas sobre o tema. À medida que o uso da ayahuasca se espalha, o interesse do público em geral também está a aumentar. A ayahuasca foi tema de um episódio de 2011 do programa "The Nature of Things", de David Suzuki, na rede Canadian Broadcasting Corporation, que apresentou uma ampla atualização sobre os alucinogénios. Novas substâncias psicoativas continuam a ser sintetizadas, mais de 300 delas desde o ano 2000. Os utilizadores estão a obter uma variedade de substâncias sintéticas ou de origem natural através da Internet ou de lojas especializadas. São frequentemente vendidas como "químicos de investigação" ou "legal highs" e rotuladas como "não destinadas ao consumo humano". Kowalczuk conseguiu comprar folhas secas de P. viridis através da internet de várias fontes no Brasil, Peru e Havai, e descobriu que nem todos os espécimes continham DMT. Os autores concluíram que a identificação correcta e a venda de P. viridis são problemáticas e sugeriram que a legislação relativa à DMT e à P. viridis tem de ser alterada.

A DMT está classificada como droga da lista I ao abrigo da Convenção das Nações Unidas de 1971 sobre Substâncias Psicotrópicas. No entanto, esta ação não regulamentou as substâncias naturais que contêm DMT, como a

ayahuasca. Em dezembro de 2004, o Supremo Tribunal dos Estados Unidos levantou uma suspensão que permitia à igreja União de Vegetal (UDV), sediada no Brasil, utilizar um chá contendo DMT nos seus serviços de Natal desse ano. Dois anos mais tarde, em Gonzales v. O Centro Espirita Beneficente União do Vegetal, o tribunal decidiu que o governo federal deve permitir que a UDV importe e consuma o chá para fins religiosos ao abrigo da Lei de Restauração da Liberdade Religiosa de 1993. Depois de decidir a favor das três igrejas do Santo Daime, o juiz Owen M. Panner emitiu uma injunção permanente impedindo o governo de penalizar ou proibir o uso sacramental do "chá do Daime", que contém ayahuasca. Em 2020, o Oregon descriminalizou todas as drogas ilegais, incluindo o DMT. A lei proíbe o DMT na maioria dos países. Existem algumas excepções para a ayahuasca que contém DMT, muitas vezes para fins religiosos e espirituais. No entanto, a posse e o uso de ayahuasca são legais no Brasil, e é por isso que existem tantos retiros de ayahuasca no Brasil. Do mesmo modo, o Peru é conhecido pelo uso da ayahuasca, pois o seu uso e posse são legais. O Peru também oferece retiros de ayahuasca. Não há leis específicas sobre a DMT na Colômbia, embora a ayahuasca seja considerada um sacramento religioso e haja centros de retiro disponíveis. O mesmo se aplica à Costa Rica, ao Uruguai e ao Equador. Em muitos casos, o DMT continua a ser uma substância controlada, mas a ayahuasca com DMT é considerada aceitável para uso em contextos religiosos. Apesar de não existirem leis que proíbam a ayahuasca em Itália, houve detenções recentes de indivíduos que consumiam ayahuasca na igreja do Santo Daime. Tal como em Itália, não existe uma lei específica que proíba a ayahuasca em Espanha. Apesar disto, há detenções de membros da igreja do Santo Daime pelo seu uso. Todas as plantas que contêm DMT são ilegais em França, e embora a Alemanha não tenha leis específicas sobre a ayahuasca, o DMT é ilegal segundo a lei alemã dos narcóticos. Os Países Baixos listam o DMT como uma

substância proibida ao abrigo da Lei do Ópio. A ayahuasca tornou-se ilegal a 1 de outubro de 2019. Esta decisão foi tomada depois de uma mulher ter tentado importar 33 quilos de bebida de ayahuasca através da fronteira. Após a decisão do tribunal de primeira instância que a considerou culpada, a mulher levou a questão ao Supremo Tribunal, alegando que isso iria reprimir as liberdades religiosas. No entanto, o Supremo Tribunal decidiu que se tratava de uma infração à saúde pública, o que torna este ato ilegal. Continua a ser altamente improvável que um indivíduo seja objeto de um processo judicial por posse pessoal. Atualmente, não existem leis específicas sobre a ayahuasca na Austrália. Embora não tenha havido processos judiciais por posse de ayahuasca, a Austrália tem outras leis severas para outras drogas, incluindo o DMT.

No Canadá, o Controlled Drugs and Substances Act é a lei federal promulgada em 1996 que regula uma grande variedade de substâncias psicoactivas ilícitas, incluindo opiáceos, alucinogénios, canábis e cocaína, de acordo com as leis internacionais. É interessante notar que existe uma

cláusula que permite certas isenções, denominada Secção: "O ministro pode, nos termos e condições que considere necessários, isentar qualquer pessoa ou classe de pessoas ou qualquer substância controlada ou precursor ou qualquer classe dos mesmos da aplicação de todas ou algumas das disposições desta lei ou dos regulamentos se, na opinião do ministro, a isenção for necessária para fins médicos ou científicos ou for de outro modo do interesse público". É interessante notar que os compostos encontrados na ayahuasca são substâncias controladas ao abrigo da Lei das Drogas e Substâncias Controladas, mas as plantas que contêm as substâncias não o são. A título de exemplo, isto é diferente da cocaína, pois tanto a planta em si, Erythroxylum coca, como a substância em si estão ambas listadas. Uma filial canadiana da igreja brasileira do Santo Daime em Montreal, chamada Céu de Montreal, pediu uma isenção da Lei Canadiana sobre Drogas e Substâncias Controladas em 2001 e, em 2006, o Ministério da Saúde do Canadá decidiu de facto autorizar a igreja a importar ayahuasca sob a forma de chá. Gabor Maté, um médico, investigador, orador e colunista canadiano, em conjunto com terapia de grupo em 2009 e 2010 nos seus retiros de vários dias "Working with Addiction and Stress", que incluíam 4 dias de terapia de grupo e duas cerimónias de ayahuasca com especialistas. A equipa que realizou o retiro incluía líderes cerimoniais de ayahuasca do Peru e do Canadá (Colúmbia Britânica), e os participantes eram do público canadiano em geral. Neste pequeno estudo, os dados indicaram uma redução do consumo de álcool, tabaco e cocaína a partir de auto-relatórios de acompanhamento de 6 meses, mas não para a marijuana ou opiáceos. Além disso, várias escalas validadas apontaram para melhorias estatisticamente significativas na esperança, na capacitação, na atenção plena e na qualidade de vida. Em novembro de 2011, o Ministério da Saúde do Canadá determinou que o Dr. Maté deveria interromper os seus retiros e, em outubro de 2012, o Ministro da Saúde determinou que o uso de ayahuasca, mesmo cerimonial, não era do melhor interesse do público. De facto, cada vez mais pessoas sentem-se compelidas a falar em nome do uso religioso e cerimonial da ayahuasca e a pronunciarem-se contra as políticas de drogas do governo que impedem a investigação científica de substâncias alucinogénias, tal como os cientistas fizeram numa "Declaração sobre o peiote" de 1951 sobre o uso do peiote pela Igreja Nativa Americana. Na sua "Declaração sobre a ayahuasca", Anderson argumenta que as políticas actuais não se baseiam em avaliações científicas e acrescenta que os retratos sensacionalistas da ayahuasca como uma droga de rua não ajudaram a causa.

O DMT apresenta-se sob várias formas, que são adequadas a diferentes métodos de consumo e alteram a duração da experiência. O DMT puro é um pó ou sólido cristalino branco, mas é mais comummente encontrado como um pó ou sólido amarelo-rosa. Também pode ser encontrada em misturas de ervas chamadas "changa". É um equívoco comum que a DMT seja consumida com sucesso através do fumo. Uma chama aberta direta faz com que se queime e fique inativa. A DMT tem muitas formas e tamanhos, e quando é extraída apresenta cristais amarelo-alaranjados a branco puro. A oxidação, os óleos e outras

triptaminas, como a NMT, podem causar amarelecimento. As formas mais comuns de DMT incluem: fumarato, base livre, citrato, acetato, cloridrato. Todas estas formas são um composto cristalizado, com diferentes ácidos ou bases usados para ligar as moléculas. Citrato, acetato e cloridrato são todos sais de DMT com um ácido diferente usado para produzir o sal. Estas diferentes formas requerem diferentes métodos de consumo. Derivada da descarboxilação do precursor biossintético triptofano através da L-aminoácido aromático descarboxilase, a triptamina é subsequentemente N, N-desmetilada pela indol-etilamina-N-metiltransferase, servindo a S-adenosilmetionina como dador de metilo, conduzindo finalmente à N-metiltriptamina (NMT) e à DMT. A DMT é estruturalmente semelhante à melatonina e ao neurotransmissor 5-HT, este último desempenhando um papel fundamental na modulação do humor e do comportamento humano. Embora partilhe o núcleo da triptamina, a DMT apresenta uma caraterística particular, ou seja, a fração N, N-dimetil. A espinha dorsal estrutural é também semelhante à dos vasoconstritores da classe dos triptanos, utilizados clinicamente no tratamento de enxaquecas e cefaleias de aglomerado. Esta semelhança estrutural sugere que pequenas modificações na molécula de DMT podem permitir o desenvolvimento de análogos sintéticos sem propriedades alucinogénias, mas com potencial utilidade terapêutica. Por outro lado, pequenas modificações e/ou substituições mantêm frequentemente uma capacidade psicadélica, tal como demonstrado por vários psicadélicos serotoninérgicos, como a psilocibina e a psilocina 4-substituídas, a 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) e a 5-metoxi-N,N-diisopropiltriptamina (5-MeO-DIPT). A DMT é uma molécula lipofílica (logP 2,573) com uma estrutura de espinha dorsal bastante pequena [peso molecular (MW) 188,27

g/mol].

Na sua forma de base livre (normalmente utilizada para inalação), a DMT pode ser vista como cristais claros ou brancos. Tem um ponto de fusão (Mp) de 44,6 °C a 46,8 °C e um valor de pKa de 8,68, sendo apenas solúvel em ácido acético diluído e em ácido mineral diluído. O cloridrato de DMT é um pó branco cristalino solúvel em água; tem um Mp de 165 °C a 168 °C, um pKa de 8,7 e um LogP de 1,9. O fumarato de DMT (MW de 304,34 g/mol) é uma forma de sal solúvel em água de DMT, normalmente utilizado para administração de medicamentos por injeção, e é mais estável para armazenamento a longo prazo do que a base livre. Em solução, a DMT tem uma taxa de degradação rápida e deve ser armazenada a -20 °C, protegida do ar e da luz. Além disso, em determinadas condições, por exemplo, calor elevado, pode ter potencial explosivo. Fumado (DMT): O pó de DMT pode ser fumado num cachimbo ou bongo, ou vaporizado, incluindo através da utilização de canetas vape. O DMT em base livre é normalmente associado ao fumo. Fumada (Changa): a changa é uma mistura de ervas que contém um extrato de plantas que contém DMT e um extrato de plantas que contém um inibidor da monoamina oxidase (IMAO). A combinação de DMT e de um IMAO baseia-se no princípio químico da ayahuasca, segundo o qual a adição de um IMAO prolonga a trip. A changa pode ser fumada num charro, cachimbo, bongo ou vaporizada com uma caneta vaporizadora. Injectada: O DMT deve ser injetado na sua forma de sal (fumarato de DMT). Ingerido/por via oral: Consumido por via oral sob a forma de ayahuasca. O DMT vaporizado deve estar na sua forma de base livre, pois há teorias de que os sais libertam compostos tóxicos quando aquecidos. Um equívoco comum sobre o DMT vaporizado é que pode ser consumido com sucesso fumando-o com uma chama aberta direta. A aplicação de uma chama direta ao DMT em base livre faz com que este queime e se torne inativo. Em vez disso, a DMT torna-se ativa quando vaporizada a uma temperatura de cerca de 160 graus celsius (320 °F). Os efeitos da DMT vaporizada podem ser prolongados misturando-a numa mistura para fumar chamada changa, que normalmente contém plantas que têm IMAO ou às quais foi adicionado um IMAO. Os utilizadores também podem optar por snifá-lo, o que é muito mais fácil na sua forma salina, como o fumarato, citrato ou acetato, para uma melhor absorção através das membranas mucosas. Normalmente, as infusões de ayahuasca usam as vinhas Banisteriopsis caapi para fornecerem os IMAOs à infusão e outra planta para fornecer o DMT. Recentemente, os cultivadores desenvolveram a chamada psychotria nexus, mais adaptada a climas frios, como alternativa à B. caapi. Outra opção é usar plantas como a Acacia confusa ou a Mimosa hostilis (Jurema) para fornecer o DMT e o witheganum harmala (arruda da Síria) para o IMAO. Uma alternativa comum ao DMT puro é o 5-MeO-DMT. Produz uma experiência psicadélica intensa semelhante, de curta duração, apenas com pequenas diferenças. A 5-HO-DMT também produz uma experiência psicadélica de curta duração, mas tem sido associada a efeitos mais negativos, como aperto no peito e na garganta, náuseas e dormência. Outras substâncias químicas, como a psilocibina, a psilocina e o 4-AcO-DMT, também contêm a molécula DMT na sua estrutura química. No entanto, estas substâncias produzem uma experiência psicadélica significativamente diferente que pode durar mais de 8 horas. A diferença está no sabor e na potência. Existem alguns relatos anedóticos que sugerem que se o DMT for um pouco oleoso, é de facto mais forte, uma vez que também pode conter outros alcalóides. A comunidade refere-se frequentemente a algumas destas "formas mais fortes" de DMT como Jimjam e Jungle spice. A especiaria da selva contém pequenas quantidades de DMT, mas quantidades maiores de outros alcalóides da mimosa hostilis.

O DMT da ayahuasca provém das vinhas Psychotria viridis ou Diplopterys cabrerana, e a sua concentração varia entre 0,1% e 0,66% do peso seco. As beta-carbolinas provêm da Banisteriopsis caapi. Estes compostos representam 0,05% a 1,95% do peso seco e estão muito mais concentrados nas sementes e nas raízes do que nos caules e nas folhas. O DMT, um alucinogénio, pode ser fumado, ingerido por via oral, administrado por via intravenosa ou mesmo insuflado. No entanto, quando consumido por via oral, é essencial para que o DMT exerça os seus efeitos que seja consumido misturado com um IMAO, para evitar a degradação do DMT pelos IMAOs intestinais e hepáticos e prolongar a sua ação no SNC. Quando a ayahuasca é consumida, o DMT é tomado em combinação com beta-carbolinas que actuam como inibidores reversíveis da monoamina oxidase A (MAO-A), protegendo o DMT da degradação. Wang encontrou dois novos glicosídeos alcaloidais de beta-carbolina (Banisteride A e B) e os seus acetatos, quatro beta-carbolinas conhecidas (harmina, harmalina, tetrahidroharmina e harmol), uma nova beta-carbolina (tetrahidronorharmina), dois proantocianetos [(-)-epicatequina e (-)-procianidina B2)] e seus acetatos, um novo dissacarídeo (β-d-fructofuranosil-(2→5)-frutopiranose) e seu acetato, sacarose e acetato conhecidos, e β-D-glucose. Vários estudos encontraram perfis químicos semelhantes. Dois alcalóides quinazolínicos, a peganina e a desoxipeganina, também foram isolados numa infusão de sementes de P. harmala. A dose tóxica de ayahuasca seria de aproximadamente 7,8 litros para uma pessoa de 75 kg, e dado o seu sabor extremamente desagradável, é improvável que alguém chegue a esta dose. Além disso, os vómitos e a diarreia ocorrem muito antes deste limite ser atingido. O DMT está normalmente presente e armazenado sob a forma de pó cristalizado. É normalmente amarelo-alaranjado pálido a branco puro e, à medida que as moléculas se oxidam, o pó começa a amarelar. O DMT é uma molécula muito estável, pelo que é pouco provável que a sua potência se degrade rapidamente. Mas pode degradar-se em óxido de DMT-B quando exposto ao ar e a altas temperaturas. O DMT é um pó salgado quando combinado com citrato, acetato, fumarato e cloridrato. Mas o DMT pode também apresentar-se na sua forma de base livre, que é mais reactiva. Geralmente, armazenar DMT como sal é mais estável e durará mais tempo. Como acontece com a maioria das coisas, um local fresco, escuro e seco é a melhor maneira de armazenar DMT. A melhor maneira de armazenar o DMT é num pequeno frasco de vidro hermético. O DMT pode ser oxidado pelo ar, por isso mantê-lo num frasco selado é a parte mais importante do armazenamento. Sugere-se um frasco de vidro âmbar (um frasco de vidro castanho) para manter o DMT afastado do ar e da luz. Mas ao contrário do LSD, o DMT não é reativo à luz, por isso não é necessário guardá-lo em folha de alumínio. Como também vem em pó e não em pastilhas, guardar DMT em folha de alumínio pode ser confuso. Embora a comunidade não concorde se o DMT reage com a folha de alumínio, a aposta mais segura é evitar a folha de alumínio para qualquer armazenamento, exceto por períodos curtos. Alguns dizem que a forma de base livre do DMT ataca o metal e causa problemas. É melhor não armazenar DMT em plástico ou embrulho de plástico durante longos períodos. Os químicos do plástico podem infiltrar-se no DMT (ou em qualquer outra substância) e ser ingeridos com o DMT. O invólucro de plástico torna-se pegajoso após uma longa exposição ao DMT. O DMT deve ser armazenado a menos de 77 graus. Por isso, a menos que vivas num clima quente ou húmido, podes armazená-lo à temperatura ambiente. Se decidires guardá-lo no frigorífico ou no congelador, lembra-te de deixar o DMT e o frasco à temperatura ambiente antes de abrires o frasco.
O DMT é caro devido à sua raridade, bem como à viagem psicadélica única e potente que proporciona. Um punhado de cidades descriminalizou o DMT derivado de materiais naturais. Estas incluem Santa Cruz, CA; Oakland, CA; e Ann Arbor, MI. O DMT continua a ser considerado uma substância da tabela I e é ilegal ao abrigo da lei estatal e federal. Algumas partes dos Estados Unidos ainda tratam a descoberta e a detenção de um indivíduo que fabrica DMT de forma semelhante à de alguém num laboratório de metanfetaminas, de acordo com as autoridades. Estes protocolos extremos e desactualizados devem-se em grande parte à ignorância e à falta de informação. O facto de o processamento de DMT implicar circunstâncias de alto risco faz aumentar o preço elevado e cria as condições para a falta de controlo de qualidade da DMT no mercado negro. Para muitos, comprar uma grande quantidade de DMT pode parecer um pouco exagerado. Mas se os fundos estiverem disponíveis, o preço pode baixar drasticamente. Uma onça de DMT custa normalmente $2.800,00, quase $100 por grama (ou mais). A compra de um quarto de libra de DMT (4 onças) pode baixar o preço para cerca de 75 dólares por grama, ou cerca de 8.400 dólares.

Embora as plantas discutidas abaixo contenham o composto altamente controlado DMT, as plantas em si são legais para comprar e possuir sem a intenção de extrair a molécula. As fontes mais comuns de DMT são vendidas no eBay e em vários sites etnobotânicos, como o Waking Herbs e o Mayan Magic Soaps. Uma vez que a alfândega é conhecida por apreender pacotes (especialmente em pó), compre sempre a partir de uma fonte que faça envios nacionais. Com estas plantas, as extracções de DMT são feitas em poucos dias usando uma base forte, como a lixívia, e um solvente não polar, como a nafta. A maior parte das extracções é feita com a casca da raiz da Mimosa hostilis, devido ao seu elevado teor de DMT e baixo teor de gordura. No entanto, as extracções também podem ser feitas com outras plantas que contenham DMT, desde que a quantidade dos materiais de base utilizados seja ajustada em função da quantidade de DMT presente na planta. Ao comprar plantas que contêm DMT, é importante notar que as percentagens de DMT podem variar muito. Factores como as condições de crescimento, a localização e a altura da colheita podem influenciar a quantidade de DMT numa determinada planta. Ao extrair, isto pode levar a diferenças nos rendimentos finais, independentemente da precisão da técnica de extração. Anteriormente conhecida como Mimosa tenuiflora, a Mimosa hostilis (Jurema) é uma árvore tropical perene nativa do nordeste do Brasil, mas também encontrada no México e em vários outros países da América do Sul. É encontrada crescendo em baixas altitudes e é identificada por suas folhas verdes, parecidas com samambaias, flores brancas e casca marrom escura que é avermelhada por dentro. Para além de várias propriedades medicinais, a casca da raiz tem um teor de DMT entre 1-1,7% (peso seco). O DMT da M. hostilis pode ser extraído facilmente com precursores comuns. Para além do seu elevado teor de DMT, esta planta é preferível para extracções porque quase não contém gordura. Por esta razão, não é necessário um procedimento adicional de desengorduramento durante a extração para remover as impurezas de gordura ou óleo do produto final. Para além do seu uso em extracções, a casca da raiz também é usada para preparar ayahuasca quando combinada com uma planta que contenha IMAO, como a Banasteriopsis caapi. Conhecida vulgarmente como chacruna, a P. viridis é uma planta com flor da família do café. É nativa das florestas tropicais húmidas de terras baixas da América do Sul. Cresce até 5 metros de altura e caracteriza-se por folhas longas e verdes e pequenos frutos vermelhos. As folhas contêm entre 0,1-0,61% de DMT (peso seco), sendo a maior concentração de DMT encontrada de manhã. A planta pode ser cultivada a partir de sementes, ou com mais sucesso, a partir de estacas. A P. viridis tem uma longa história de utilização na América do Sul e Central como ingrediente principal na criação de infusões de ayahuasca. Os xamãs fervem as folhas com o cipó yage (B. caapi), que contém MAOI, o que torna o DMT ativo por via oral. O DMT e os alcalóides relacionados encontram-se em todo o reino vegetal, em concentrações variáveis. Foi identificado nas folhas e na casca de mais de 65 espécies de plantas existentes em todo o mundo. Para além da Mimosa e da Psychotria, alguns dos principais géneros de plantas que contêm DMT incluem a Acacia, a Anadenathera, a Delosperma, a Desmodium, a Petalostylis, a Phalaris e a Virola. Os géneros de Acacia contêm o maior número de plantas com DMT. Várias espécies de Acacia, como a Acacia confusa, são normalmente utilizadas em extracções. Para uma lista completa das plantas que contêm DMT, consulta esta lista.

Farmacocinética e farmacodinâmica.

O metabolismo e a farmacocinética do DMT desempenham um papel importante na forma como é tipicamente administrado, bem como na razão pela qual produz uma experiência qualitativamente diferente da de outras substâncias psicadélicas. Em primeiro lugar, os efeitos subjectivos da DMT administrada a seres humanos por injeção intravenosa são rápidos e transitórios, atingindo o seu pico aos 5 minutos e cessando ao fim de 30 minutos. Efeitos semelhantes são observados quando o DMT é fumado. Além disso, apenas 1,8 e 0,16% de uma dose injectada de DMT pode ser medida no sangue e na urina dos seres humanos, respetivamente, num dado momento. Após a administração de DMT, estabelece-se rapidamente um rácio cérebro/plasma elevado (cerca de 2-6). Nos ratos, a acumulação de DMT parece ser maior no córtex e na amígdala, estruturas cerebrais que desempenham papéis fundamentais nos efeitos comportamentais do composto. Em fatias de cérebro, foi demonstrado que a DMT se acumula através de um mecanismo de transporte ativo que é saturável, sensível a inibidores metabólicos e dependente da temperatura, da glicose e do sódio. Para além de aceder rapidamente ao tecido cerebral após administração sistémica, a DMT é rapidamente metabolizada pela MAO-A, bem como pelas enzimas hepáticas. A meia-vida da DMT in vivo é de aproximadamente 5-15 minutos e pode ser prolongada através do tratamento com um inibidor da MAO. De facto, a DMT não é ativa por via oral devido à rápida degradação pela MAO-A no intestino e no fígado. No caso da ayahuasca, a tisana pode ser ingerida porque também contém inibidores da MAO-A como a harmina, permitindo que quantidades suficientes de DMT administrada por via oral cheguem ao cérebro. Alguns dos principais metabolitos do DMT foram identificados como ácido indoleacético, DMT-N-óxido, N-metiltriptamina, 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-carbolina, triptamina e 1,2,3,4-tetrahidro-β-carbolina. Callaway estudou os metabolizadores lentos versus rápidos e as variações do citocromo P4502D6 (CYP2D6) nos seres humanos. As principais isozimas envolvidas na O-desmetilação da harmalina em harmalol são CYP1A1, CYP1A2 e CYP2D6, enquanto CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 catalisam a O-desmetilação da harmina em harmol. Estes metabolitos são depois excretados como glucuronatos e sulfatos. O harmane pode decompor-se em harmina. Apenas um caso relatado tentou quantificar e comparar as concentrações e quantidades de harmina e harmalina numa infusão de ayahuasca e na urina; no entanto, foi difícil tirar quaisquer conclusões, dada a quantidade de incerteza que rodeava a preparação e a ingestão. Em comparação com o DMT da ayahuasca, o DMT fumado, intravenoso e insuflado tem um início de atividade muito rápido, com efeitos cognitivos máximos de 3-10 minutos e episódios de 5-15 minutos. A ayahuasa produziu um pico cognitivo entre 60 e 120 minutos e os efeitos duraram aproximadamente quatro horas. Os utilizadores recreativos de DMT descrevem a experiência como curta, intensa e agradável. Além disso, a ayahuasca tem efeitos somáticos que

que aparecem aproximadamente 20 minutos após o consumo, incluindo náuseas, formigueiros e aumento da temperatura corporal.
No que respeita aos níveis plasmáticos máximos, Callaway mostrou um tempo médio para atingir a concentração máxima (Tmax) de 107,5 + 32,5 minutos com 15 voluntários, e a meia-vida (T1/2) foi de 259 minutos. dos Santos observou um Tmax mediano de 1,8 horas, com um intervalo de 1-4,5 horas. Riba encontrou um Tmax mediano para DMT consumido oralmente de 1,5 horas para doses altas e baixas (0,6 mg/kg e 0,85 mg/kg), mas mostrou uma correlação entre doses mais altas e um Tmax maior. Isto está de acordo com a constatação de um pico cognitivo entre 60 e 120 minutos relatada por Gable, bem como de um pico ao longo de uma linha temporal semelhante à da atividade EEG. O limiar para os efeitos alucinogénios da DMT foi de 0,2 mg/kg por via intravenosa. A administração IV de DMT também difere na medida em que os efeitos surgem mais rapidamente e duram menos tempo, apresentando níveis sanguíneos máximos e efeitos subjectivos em 2 minutos; ambos eram negligenciáveis aos 30 minutos. Gable registou uma dose letal média (DL50) para a DMT de 47 mg/kg por via intraperitoneal e 32 mg/kg por via intravenosa em ratos, o que é semelhante à DL50 intravenosa em roedores para outros compostos estruturalmente semelhantes à DMT (psilocina, psilocibina, bufotenina, 5-MeO-DMT). Ao comparar as toxicidades de várias drogas psicoactivas, a ayahuasca tem uma margem de segurança semelhante à da codeína, mescalina e metadona, sendo a dose letal aproximadamente 20 vezes a dose eficaz habitual. Lanaro discutiu as diferenças entre a ingestão oral ritual da ayahuasca e a DMT fumada para fins recreativos, e notou que com a DMT fumada a biodisponibilidade e o risco de sobredosagem são muito maiores. O DMT é catabolizado principalmente por desaminação oxidativa, bem como por N-oxidação e N-desmetilação. Estudos metabólicos mostraram o ácido indol-3-acético (IAA) e o ácido indol-3-acetúrico (IAA conjugado com glicina) como os principais metabolitos urinários da DMT em ratos. Riba descreveu os metabolitos urinários da DMT oral e fumada. Sem as beta-carbolinas encontradas na ayahuasca, após a ingestão oral de DMT, não ocorreram efeitos psicoactivos; 97% do composto recuperado era IAA, um metabolito dependente da MAO, e 3% era DMT-N-óxido (DMT-NO). O DMT-NO não parece ser um substrato da MAO. Com o DMT fumado, o DMT não metabolizado e o DMT-NO representaram 10% e 28%, respetivamente, dos compostos recuperados, enquanto o IAA representou apenas 63%. A N-metiltriptamina (NMT), a 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-beta-carbolina (2-MTHBC) e a 1,2,3,4-tetra-hidro-beta-carbolina (THBC) foram também identificadas como metabolitos menores do DMT. Um estudo de Callaway encontrou valores de Tmax (minutos) para o DMT de 107,5 ± 32,5, para a harmina 102,0 + 58,3, para a harmalina 145,0 + 66,9, e para a tetrahidroharmina (THH) 174,0 + 39,6 após uma infusão de ayahuasca. Riba relatou que o THH atingiu o pico mais tarde no soro do que o DMT e a harmalina. Em comparação com a dose baixa, a dose alta de ayahuasca parecia mostrar valores Tmax ligeiramente mais longos para estes constituintes. Não conseguiram obter níveis plasmáticos mensuráveis suficientes de harmina, mas obtiveram níveis mensuráveis de harmol (metabolito da harmina) com picos de concentração plasmática a 1,5 e 2 horas após doses baixas e altas. Foi possível medir a harmalina, e o Tmax foi de 1,5 e 2 horas para as doses baixas e altas. Em geral, os estudos de Riba e Callaway mostram uma tendência de aumento do Tmax da DMT, passando pela harmalina, até ao THH. Em termos de toxicidade, Gable encontrou uma dose letal média/LD50 de 2 g/kg de mistura de beta-carbolina de sementes de P. harmala em ratos.

O DMT, como composto endógeno, pode ser medido em fluidos corporais humanos, incluindo sangue, urina e líquido cefalorraquidiano. Os níveis de DMT endógeno não parecem ser regulados pela dieta ou por bactérias intestinais. Os métodos de amostragem pouco frequentes e inadequados utilizados ao longo do tempo dificultam a determinação de pormenores específicos relativos à produção de DMT no organismo. Por exemplo, ainda não sabemos se a DMT é produzida em ciclos fásicos ou diurnos. As concentrações mensuráveis parecem ocorrer apenas de forma intermitente, e a fonte ou fontes tecidulares exactas de DMT ainda não são claras. Pensa-se geralmente que a glândula suprarrenal e os pulmões são os locais mais comuns para a maior quantidade de produção de DMT, uma vez que é aí que foram registados os níveis mais elevados de INMT. Em todos os estudos, os métodos de amostragem foram inconsistentes, incluindo várias quantidades de urina utilizadas nos ensaios, e foram utilizadas várias técnicas e abordagens analíticas. Alguns estudos tomaram em consideração influências alimentares, mas não encontraram associações com os níveis de DMT endógena. Foram também utilizadas unidades de medida inconsistentes em todos os estudos. As concentrações na urina variam entre 0,02 e 42,98+/-8,6 (SD) ug/24h, e entre 0,16 e 19 ng/ml. São extraídas concentrações mais elevadas de DMT do sangue total em comparação com o plasma, mas não há diferença entre o sangue venoso e o sangue arterial. Quando as concentrações foram comunicadas, e não apenas a sua presença ou ausência, variaram entre 51 pg/ml (HPLC-radioimunoensaio) e 55 ng/ml (ensaio de fluorescência direta de extractos). A DMT foi detectada no líquido cefalorraquidiano em 4 estudos, que testaram 136 indivíduos (82 doentes). Destes, 34 doentes e 22 controlos foram positivos para DMT. As concentrações variaram entre 0,12 e 100 ng/ml. A DMT pode ser detectada como um composto endógeno na urina, no sangue e no líquido cefalorraquidiano.

A DMT não metabolizada que chega ao cérebro interage com vários receptores, incluindo um grande número de receptores de serotonina. Este método é rápido, simples e produz DMT em rendimentos razoavelmente elevados (cerca de 70%) numa única etapa. No entanto, se a estequiometria do ácido, do formaldeído e do agente redutor não for cuidadosamente controlada, subprodutos como a N-metil-N-cianometiltriptamina, a 2-metiltetrahidro-β-carbolina e a tetrahidro-β-carbolina podem tornar-se um problema. Estes dois últimos compostos são frequentemente encontrados como subprodutos significativos em condições de reação em que o ião imínio inicialmente formado não é rapidamente reduzido, uma vez que isto permite que a ciclização de Pictet-Spengler concorra efetivamente com a redução. A simplicidade do protocolo de aminação redutora para a produção de DMT tornou-o incrivelmente popular; no entanto, requer a utilização de triptamina e não é passível de produzir diversos análogos. Uma variedade de experiências harmacológicas e genéticas demonstrou que muitos dos efeitos biológicos da DMT são mediados, pelo menos em parte, pelos receptores 5-HT2A, 5-HT1A e 5-HT2C, onde actua como agonista ou agonista parcial, dependendo do ensaio específico. Pensa-se que os efeitos interoceptivos e alucinogénios da DMT resultam principalmente do agonismo do recetor 5-HT2A18 e são modulados pelos receptores mGlu2/3. Os efeitos da DMT na sinalização do recetor 5-HT2A são os mais bem caracterizados. Esta proteína acoplada a Gq encontra-se em muitas regiões do cérebro dos mamíferos, incluindo o córtex, o striatum, o hipocampo e a amígdala, com uma expressão particularmente elevada nos neurónios piramidais da camada V do córtex. A DMT actua como um agonista dos receptores 5-HT2A, provocando um aumento da hidrólise dos fosfoinositídeos. Além disso, a DMT aumenta a frequência e a amplitude das correntes pós-sinápticas excitatórias espontâneas (EPSCs) nos neurónios piramidais corticais da camada V, um fenómeno previamente observado por Aghajanian e Marek após a estimulação dos receptores 5-HT2A com serotonina. Os estudos da relação estrutura-atividade (SAR) demonstraram que os grupos metilo relativamente pequenos da DMT são essenciais para obter uma elevada afinidade para o recetor

5-HT2A, uma vez que os N-substituintes maiores do que o isopropilo reduzem drasticamente a afinidade pelo recetor 5-HT2A.

Além disso, foi demonstrado que a hidroxilação na posição 4 ou 5 aumenta a afinidade em cerca de 10 vezes. Curiosamente, o recetor 5-HT2A não dessensibiliza o DMT ao longo do tempo, o que talvez explique porque é que a tolerância ao DMT não se desenvolve nos seres humanos. A estimulação dos receptores 5-HT2A parece estar na base dos efeitos psicoplastogénicos da DMT. Ly e colaboradores demonstraram que a DMT aumenta a complexidade dos mandris dendríticos dos neurónios corticais e promove o aumento da densidade das espinhas dendríticas. Este aumento da plasticidade estrutural mediado pela DMT ocorre através de um mecanismo dependente de mTOR que envolve a ativação de receptores 5-HT2A. Especificamente, Ly e colaboradores utilizaram o antagonista 5-HT2A ketanserin para bloquear eficazmente a capacidade da DMT para promover o crescimento de neurónios corticais e a espinogénese. A plasticidade neural no córtex pré-frontal é fundamental para os efeitos comportamentais de antidepressivos de ação rápida como a cetamina, pelo que é possível que o agonismo do recetor 5-HT2A esteja subjacente aos efeitos antidepressivos conhecidos dos psicadélicos serotoninérgicos. Tal como o recetor 5-HT2A, o recetor 5-HT2C está acoplado ao Gq e aumenta a hidrólise dos fosfoinositídeos após a sua ativação. A DMT actua como um agonista parcial do recetor 5-HT2C 22, com uma afinidade de ligação de aproximadamente metade da do recetor 5-HT2A. Contudo, ao contrário do recetor 5-HT2A, o recetor 5-HT2C dessensibiliza-se ao DMT com o tempo. Além disso, não parece desempenhar um papel nos efeitos interoceptivos da DMT. Em contraste com os receptores 5-HT2A e 5-HT2C, os receptores 5-HT1A são receptores inibitórios acoplados à proteína G (GPCRs) expressos em células-alvo localizadas principalmente em regiões corticais e subcorticais. Estes receptores podem também funcionar como auto-receptores encontrados nos somas e dendritos dos neurónios serotoninérgicos da rafe dorsal. Em comparação com a sua afinidade para outros neurorreceptores, a DMT é um bom ligando para os receptores 5-HT1A (183 nM), onde actua como agonista. Foi demonstrado que os agonistas 5-HT1A inibem de forma aguda o disparo da rafe dorsal, provavelmente através da estimulação destes auto-receptores. Blier e colaboradores demonstraram de forma elegante que o aumento da ativação destes autoreceptores diminui a libertação de serotonina noutras regiões do cérebro. No entanto, o tratamento crónico com antidepressivos restaura a atividade normal dos neurónios 5-HT através da dessensibilização dos autoreceptores somatodendríticos e terminais. É por este motivo que se pensa que muitos agonistas do recetor 5-HT1A exercem propriedades ansiolíticas e antidepressivas. No caso da DMT, um agonista 5-HT1A, este mecanismo pode também contribuir para os seus efeitos terapêuticos.

A DMT é um dos poucos agonistas endógenos sigma-1 conhecidos (Kd = 15 μM), mas a afinidade da DMT pelos receptores sigma-1 é 100 vezes inferior à dos receptores 5-HT2A. A afinidade relativamente fraca da DMT para os receptores sigma-1, associada aos baixos níveis circulantes de DMT endógena, torna improvável que os receptores sigma-1 desempenhem um papel significativo na função da DMT endógena. No entanto, os agonistas de sigma-1 administrados exogenamente, como o (+)-SKF e a igmesina, produzem respostas comportamentais semelhantes à DMT administrada exogenamente, como a redução do número de entradas nos braços abertos de um labirinto em cruz elevado e a redução da imobilidade no teste de natação forçada. Além disso, os ratinhos knockout do recetor sigma-1 apresentam um fenótipo depressivo e os receptores sigma-1 regulam a secreção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e várias formas de plasticidade neural estrutural e funcional. Como a DMT produz respostas comportamentais antidepressivas e promove a plasticidade neural, é razoável concluir que o recetor sigma-1 pode desempenhar algum papel nos efeitos da DMT administrada exogenamente, embora estas hipóteses necessitem de validação experimental adicional. Finalmente, foi recentemente demonstrado que a DMT pode proteger os neurónios corticais humanos do stress oxidativo através de um mecanismo dependente do recetor sigma-1. Embora os autores atribuam este efeito protetor à influência conhecida do recetor sigma-1 na resposta ao stress do ER, pode também dever-se às propriedades pró-sobrevivência da secreção de BDNF após a estimulação do recetor sigma-1. O principal problema com a teoria de que a DMT é um agonista endógeno do recetor sigma-1 é que requer concentrações na gama micromolar, enquanto os agonistas selectivos do sigma-1R, como a (+)-pentazocina, têm afinidades na gama nanomolar. A apoiar o papel do recetor sigma-1 está o facto de o SSRI fluvoxamina ter propriedades agonistas do recetor sigma-1 com maior afinidade do que a DMT. Na melhor das hipóteses, os receptores sigma-1 podem mediar parcialmente os efeitos subjectivos da DMT. Quer o recetor sigma-1 desempenhe ou não um papel significativo nos efeitos psicadélicos da DMT, pode ainda desempenhar um papel importante noutros mecanismos fisiológicos. Os agonistas dos receptores Sigma-1 são potencialmente neuroprotectores através de vários mecanismos. A DMT reduziu a inflamação, ostensivamente através do recetor sigma-1, e pode induzir plasticidade neuronal, que é um processo de recuperação a longo prazo que vai além da neuroprotecção. Os receptores sigma-1 podem regular a sobrevivência e a proliferação celular, pelo que, se o DMT for um agonista endógeno, isso pode explicar a relevância fisiológica e a importância do facto de o DMT ter um processo de absorção em três fases. A regulação da sobrecarga de cálcio intracelular, a expressão de genes pró-apoptóticos através dos receptores Sigma-1, pode resultar em neuroprotecção durante e após isquemia e acidose. A regulação da sobrecarga de cálcio intracelular e da expressão de genes pró-apoptóticos através dos receptores Sigma-1 pode resultar em neuroprotecção durante e após isquemia e acidose. Nesta linha, os colegas de Frecska (2013) sugerem que a DMT pode ser protetora durante a paragem cardíaca, benéfica durante o desenvolvimento perinatal, imunoregulação e ajuda a reduzir a progressão do cancro, como explicado abaixo.

O TAAR1 também foi sugerido como um alvo da DMT. Um estudo realizado por Bunzow e colaboradores demonstrou de forma elegante que a DMT ativa o TAAR1 para aumentar a produção de AMPc numa linha celular HEK293 que expressa o TAAR1. Tal como o DMT, várias outras aminas vestigiais, substâncias psicadélicas e psicoestimulantes demonstraram ligar-se ao TAAR1 e activá-lo em maior grau do que os neurotransmissores tradicionais como a serotonina, a dopamina ou a norepinefrina. Embora se tenha demonstrado que o DMT ativa o TAAR1 a 1 μM, não foram utilizadas concentrações mais baixas nestes estudos e, por conseguinte, o valor exato de EC50 para o DMT permanece desconhecido. Ao analisar os rácios de ligação à captação, Cozzi e colaboradores determinaram que o DMT actuava como substrato, em vez de inibidor, para SERT e VMAT. Este resultado é apoiado

por um estudo adicional que demonstra que a DMT se acumula em fatias de cérebro através de um mecanismo de transporte ativo. A afinidade de ligação do DMT aos receptores de dopamina é bastante baixa (Ki ≈ 5 μM) em comparação com ergolinas como o LSD (Ki ≈ 20 nM). Além disso, o DMT não estimula os sistemas de adenilil ciclase sensíveis à dopamina. Em doses elevadas de DMT (10 e 20 mg/kg), os ratos com lesões unilaterais de 6-hidroxidopamina adoptam um comportamento de viragem ipsilateral fraco que faz lembrar o agonismo dopaminérgico, e pelo menos um relatório sugeriu que o DMT aumenta a síntese de dopamina, mas isto é controverso. Finalmente, o pré-tratamento com um antagonista da dopamina bloqueou a hiperatividade induzida pela DMT em ratos, levando os autores a concluir que o sistema dopaminérgico estava envolvido. No entanto, estes estudos foram realizados antes de se compreender completamente a farmacologia destes compostos, incluindo os seus efeitos no sistema serotoninérgico. Atualmente, sabe-se que o haloperidol, a pimozida e a metiotepina, os três antipsicóticos utilizados neste estudo, também têm afinidade por uma variedade de receptores de serotonina (incluindo o recetor 5-HT2A). É possível que o antagonismo serotoninérgico seja responsável pela sua capacidade de bloquear os efeitos induzidos pela DMT. Os efeitos da DMT no sistema colinérgico foram pouco estudados. A administração de DMT a ratos não teve qualquer efeito sobre o nível de acetilcolina no córtex, mas diminuiu a sua concentração no corpo estriado. A diminuição da concentração de acetilcolina é frequentemente observada quando a sua taxa de libertação é aumentada. Dado que a administração de 5-hidroxitriptofano (precursor da serotonina) e de uma neurotoxina serotoninérgica conduz a uma diminuição e a um aumento dos níveis de acetilcolina, respetivamente, é provável que a estimulação do sistema serotoninérgico pelo DMT seja a mediadora dos seus efeitos nos níveis de acetilcolina. Através de sistemas de segundos mensageiros, a DMT pode afetar a taxa de transcrição genética, de tal forma que a DMT codifica os factores de transcrição c-fos, egr-1 e egr-2, que estão associados à plasticidade sináptica. Também se observam aumentos na expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) após a administração de DMT. A expressão do BDNF está associada à plasticidade sináptica, a processos cognitivos como a memória, à modulação da eficácia e à plasticidade das sinapses. Como já foi referido, a DMT interage com uma variedade de receptores ionotrópicos e metabotrópicos. Os efeitos subjectivos de grandes doses de DMT exógena são muito provavelmente mediados principalmente pelos receptores 5-HT2A, com os receptores 5-HT2C a desempenharem pouco ou nenhum papel. Os receptores mGlu2/3 têm efeitos moduladores significativos e a interação dos receptores serotoninérgicos e glutaminérgicos pode desempenhar um papel central. A DMT não tem efeitos directos nos receptores DA, mas altera indiretamente os níveis de dopamina, com os consequentes efeitos neuroquímicos e comportamentais. Do mesmo modo, a DMT também altera os níveis de acetilcolina. Por último, a DMT pode ser um ligando endógeno dos receptores TAAR e sigma-1, mas, no mínimo, os efeitos da DMT nestes receptores podem desempenhar papéis fisiológicos importantes.