Neurobiologia da toxicodependência a longo prazo.
A toxicodependência é um processo patológico realmente complexo e de longa duração que ocorre e continua no cérebro e é regulado por vários factores genéticos, epigenéticos e ambientais. A descoberta reprodutível mais importante no estudo da toxicodependência foi o facto de o abuso de substâncias psicoactivas ativar o sistema dopaminérgico mesolímbico, que potencia as fontes farmacológicas e naturais do sistema de recompensa. O sistema mesolímbico é constituído pelas seguintes estruturas: neurónios dopaminérgicos (área tegmental ventral), os seus axónios (regiões terminais dos núcleos adjacentes e do córtex pré-frontal).
Os psicoestimulantes, o álcool, a nicotina, os opiáceos e o THC afectam este sistema, o que leva a um aumento das concentrações sinápticas de dopamina. Estas substâncias têm receptores específicos em certas partes do cérebro, o efeito final da sua ação é um aumento do nível de dopamina no sistema mesolímbico. É um facto bem conhecido que o principal mecanismo do sistema mediador é a atividade mediada por receptores. Os mediadores químicos, neste caso, são macromoléculas comuns (frequentemente proteínas) que desempenham duas funções principais: reconhecimento e transformação (transdução). Assim, cada recetor terá dois domínios: o domínio efector e o domínio de ligação do ligando, este último com sítios hidro e lipofílicos, e a ligação do ligando contribui para uma alteração da estrutura do recetor.
Os tipos mais comuns de mecanismos efectores dos receptores:
1. Receptores acoplados à proteína G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptores de canais iónicos;
3. Receptores catalíticos;
4. Receptores que regulam a expressão genética.
Uma das conquistas mais importantes e geralmente significativas em termos do estudo do abuso de substâncias psicoactivas foi a identificação dos alvos para os principais tipos de drogas, que é o resultado de numerosos trabalhos sobre o desenvolvimento de métodos de ligação de radioligandos, o estudo das características bioquímicas dos locais de ligação das drogas, a biologia molecular da clonagem e a identificação destas estruturas. O quadro 1 apresenta os principais tipos de substâncias psicoactivas e os seus receptores-alvo.
As substâncias psicoactivas têm a capacidade de aumentar e diminuir as propriedades reguladoras dos receptores (quadro 2). Estas alterações, que são efectuadas através de mecanismos genéticos, estão associadas ao desenvolvimento de tolerância às substâncias e/ou à síndrome de abstinência. Os resultados de investigações anteriores apoiaram a ideia de que a localização do efeito celular direto das substâncias psicoactivas é exclusivamente homogénea. No entanto, neste momento, são conhecidos muitos tipos de interacções entre as substâncias psicoactivas e o recetor. Por exemplo, acreditava-se que a nicotina tinha uma única classe de centros de ligação. Atualmente, já se sabe da existência de muitos receptores oligoméricos que se ligam e são activados pela nicotina.
Tanto a variedade de tipos de receptores como as modalidades cruzadas de interacções entre a substância psicoactiva e o recetor estão a tornar-se cada vez mais significativas. Anteriormente, pensava-se que o consumo de drogas provocava alterações nos centros de ligação específicos, nos mecanismos de inativação ou nos níveis de ligandos endógenos. Atualmente, a variedade de receptores de drogas leva-nos a descobrir se existem alterações na estrutura da molécula recetora ou no número destes receptores na superfície do neurónio. A toxicodependência tem também consequências a longo prazo devido à ativação da expressão genética em resultado da ação da droga.
Dependência de opiáceos.
Foram propostos vários mecanismos para explicar a dependência de opiáceos.
A hipótese do AMPc. A ativação dos receptores opióides provoca uma diminuição da atividade da adenilato ciclase, o que leva a uma diminuição do nível de AMPc intracelular. Este facto foi descoberto por Shrama (juntamente com outros investigadores) quando demonstraram uma diminuição dos níveis de AMPc intracelular após a adição de morfina a uma cultura de células de neuroblastoma. No entanto, com a exposição continuada, o nível de AMPc volta ao normal e, com a ligação de um antagonista dos receptores opióides, a concentração de AMPc excede os valores de controlo. Isto mostrou que a resistência e a dependência se formaram a nível celular.
Presumivelmente, os processos de adaptação na via de sinalização do AMPc contribuem para o aparecimento da resistência aos opiáceos e da dependência dos mesmos. Esta hipótese foi designada por hipótese AMPc da dependência de opiáceos. A exposição crónica aos opiáceos provocou a indução da adenilato ciclase e da proteína quinase A, mas após a retirada dos opiáceos, verificou-se uma diminuição drástica da concentração destas enzimas. Além disso, verificou-se que os três tipos de receptores opióides tinham sofrido o desenvolvimento de resistência. Descobriu-se também que o mecanismo de desenvolvimento de resistência aos agonistas do recetor kappa consiste na desconexão do recetor da proteína G, mediada pela quinase do recetor beta-adrenérgico.
Alterações da condutividade dos iões. A ativação dos receptores opióides pode alterar a permeabilidade das membranas aos iões de potássio. A ativação da proteína quinase C pode enfraquecer a atividade dos receptores opióides e afetar a condutividade dos iões.
Alterações dos ligandos endógenos. A utilização crónica de morfina provoca uma resposta de inibição da síntese de opióides endógenos, o que conduz ainda mais à dependência de opióides e à síndrome de abstinência. Foi demonstrado que os agonistas opióides reduzem a expressão do ARNm da proencefalina.
Dependência do álcool.
Sistema GABAérgico. Ao estudar os efeitos do álcool na captação de iões cloro (CL-) mediada pelo GABA nos "micro-sacos" do cérebro (membranas isoladas e fundidas de células cerebrais), verificou-se que a captação de CL- aumentava. Assim, o álcool poderia aumentar a inibição dos neurónios mediada pelo GABA. Cada recetor GABA é composto por cinco subunidades que formam um canal no centro do complexo. O consumo crónico de álcool reduziu a função do recetor GABA, pelo que foram necessárias doses menores de antagonistas GABA para provocar convulsões. Uma única ingestão de álcool aumentou a corrente de CL induzida pelo GABA nos microcircuitos do cérebro em ratos, mas um efeito semelhante não ocorreu após a ingestão regular de álcool. Os resultados das análises mostraram que a ingestão regular de álcool por ratos levou a uma diminuição do nível de ARNm de uma das subunidades alfa do recetor (ou seja, a subunidade alfa 1), bem como a uma diminuição do nível da proteína alfa 1. Estes dados confirmam a hipótese de que o desenvolvimento da resistência está associado a uma diminuição do número de receptores GABA.
O sistema glutamatérgico. O álcool reduz a transmissão do glutamato nos receptores NMDA. Observou-se que a expressão de certas subunidades dos receptores NMDA no córtex está aumentada nas pessoas com dependência do álcool. Os desvios no funcionamento dos receptores NMDA (avaliados pela resposta à cetamina) podem contribuir para uma resposta subjectiva à ingestão de etanol e aumentar o risco de desenvolver alcoolismo.
O sistema serotoninérgico. Os baixos níveis de ácido 5-hidroxiindolacético (CSF HIAA) no licor estão associados a um rápido desenvolvimento do alcoolismo, a um comportamento agressivo e a uma elevada impulsividade. Existem provas de que os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRI) - citalopram e flucosteína - reduzem o consumo de álcool. A densidade dos transportadores de serotonina era menor no córtex alcoólico (no córtex pericoleal e no córtex cingulado anterior).
O sistema dopaminérgico. O consumo crónico de álcool foi associado a uma diminuição da atividade do sistema dopaminérgico mesoestriatal nos roedores e da concentração de dopamina e dos seus metabolitos nos doentes alcoólicos. A diminuição da função do sistema dopaminérgico conduziu a alterações adaptativas compensatórias nos receptores D2 (hipersensibilidade e aumento do seu número). Os doentes alcoólicos que tiveram uma recaída precoce apresentavam níveis baixos de dopamina e um número aumentado de receptores D2. Foi proposta a utilização deste indicador como marcador biológico do risco de recaída precoce em doentes que sofrem de alcoolismo crónico. Uma pesquisa de associações de polimorfismo de genes de neurotransmissores em alcoólicos europeus, efectuada ao nível do genoma, revelou uma predominância significativa de polimorfismo do gene do recetor D2 (alelo DRD2 TaqI B1).
O sistema endocanabinóide. O alcoolismo crónico conduz a uma diminuição do número de receptores CB1 do sistema endocanabinóide e do seu sistema de condução de sinais, provocando igualmente um aumento dos canabinóides endógenos: a araquidonilanolamida e o 2-araquidonoilglicerol. A remoção do recetor CB1 bloqueia o consumo voluntário de álcool em ratos. Além disso, o antagonista CB1, SR141716, reduz o consumo de álcool nos roedores.
O sistema da glicina. Os receptores de glicina (GlyR) no núcleo accumbens podem atuar como alvos do álcool quando este afecta o sistema dopaminérgico mesolímbico. A glicina e a estricnina alteram a concentração extracelular de dopamina no núcleo accumbens, provavelmente através da ativação e inibição dos GlyR. A glicina e a estricnina afectam mutuamente o consumo de álcool em ratos Wistar machos, que preferem mais o álcool.
Proteómica do alcoolismo. A peroxiredoxina, a creatina quinase e as proteínas de ligação aos ácidos gordos são proteínas cuja expressão está aumentada nos alcoólicos crónicos. A expressão da sinucleína, da tubulina, da enolase, pelo contrário, está reduzida. Estas proteínas estão associadas à neurodegeneração no alcoolismo crónico, e algumas delas coincidem com as alterações da doença de Alzheimer.
A dependência da nicotina.
O sistema colinérgico. A nicotina afecta os receptores colinérgicos dependentes da nicotina. Diferentes combinações de subunidades alfa e beta formam receptores com diferentes respostas a agonistas e antagonistas. A sensibilidade do recetor aos agonistas e antagonistas depende das subunidades que o constituem. Quando os receptores são estimulados pela nicotina, tornam-se inactivos. Assim, a estimulação dopaminérgica dos neurónios do sistema mesolímbico pára muito rapidamente após a exposição a uma baixa concentração de nicotina. Por conseguinte, os efeitos da nicotina são auto-reguladores e o seu efeito no comportamento não é tão pronunciado como o da cocaína. O número de sítios de ligação altera-se com o uso constante de nicotina. Quando a exposição à nicotina é interrompida em ratos, a adenilato ciclase é activada na amígdala. A atividade da adenilato ciclase é estimulada pelo sistema cálcio-calmodulina (o mesmo que no caso da abstinência de opiáceos e canabinóides).
Receptores GABA e metabotrópicos do glutamato. A 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), um antagonista do recetor metabotrópico de glutamato subtipo 5 (mGluR5), reduziu o consumo de nicotina em ratos. Assim, os antagonistas dos receptores de glutamato mGluR5 e os compostos que aumentam a transmissão gabaérgica podem ser utilizados como medicamentos anti-tabaco.
O sistema opioidérgico. A abstinência de 24 horas da ingestão de nicotina provocou um aumento significativo do nível de ARNm da preproencefalina no hipocampo e no estriado. Com a administração prévia de mecamilamina aos ratos, estes efeitos foram bloqueados. Presume-se que o sistema opióide do cérebro esteja envolvido na transmissão do sinal da nicotina e na ocorrência da síndrome de abstinência.
Dependência de cocaína.
O sistema monoaminérgico. A cocaína é um inibidor dos transportadores de monoamina, especialmente da dopamina, e também afecta ligeiramente os transportadores de serotonina e norepinefrina. Hall (2004), no seu estudo, descreveu que os ratinhos com um gene de eliminação do transportador de dopamina continuavam a gostar de consumir cocaína. Assim, foram criados ratos com um gene de transporte de serotonina e de norepinefrina nocauteado. Quando os genes do transportador de dopamina e de serotonina foram eliminados, o sistema de recompensa não foi ativado pela ingestão de cocaína. No entanto, quando os genes do transportador de serotonina e de norepinefrina foram eliminados, observou-se um aumento da ativação do sistema de recompensa.
O papel dos canabinóides no consumo de cocaína. Os agonistas canabinóides, HU210, provocam o consumo repetido de cocaína após o abandono da droga. Os antagonistas dos receptores canabinóides evitam a recaída. Um antagonista seletivo dos receptores CB1, SR141716A, atenua a recaída causada pela exposição repetida a estímulos relacionados com a cocaína ou pelo consumo de cocaína.
Efeito sobre o fator de transcrição FosB. A sobreexpressão do FosB aumenta a sensibilidade ao efeito locomotor da cocaína e da morfina, bem como ao sistema de recompensa. Além disso, o consumo espontâneo de cocaína aumenta e o incentivo para a procurar aumenta.
Atividade canabinóide
A cannabis afecta os receptores canabinóides CB1 (central) e CB2 (células imunitárias). Os receptores CB1 inibem a adenilato ciclase e os canais de cálcio, activam os canais de potássio e a proteína quinase activada por mitogénio. Os efeitos agudos dos canabinóides e o desenvolvimento de resistência são mediados por receptores associados às proteínas G. Para estudar o metabolismo hepático com resistência ao delta-9-tetrahidrocanabinol, foram administrados SKF-525A (inibidor da enzima microssomal) ou fenobarbital (potenciador da enzima microssomal) a animais de laboratório. Os dados obtidos permitiram-nos supor (mas não demonstrar definitivamente) o mecanismo metabólico do desenvolvimento da resistência. Verificou-se que o lítio previne a síndrome de abstinência da cannabis (aumento da expressão das proteínas Fos nos neurónios imunorreativos à oxitocina, bem como um aumento da expressão do ARNm da oxitocina e da concentração de oxitocina no sangue periférico). Os efeitos do lítio enfraqueceram com a administração preventiva sistemática de antagonistas da oxitocina. A descoberta dos mecanismos moleculares da toxicodependência levou à identificação de ligandos que podem ser opções fiáveis para o tratamento (Quadro 3).
Conclusão.
O principal mecanismo final de ação dos estupefacientes está associado à dopamina no sistema límbico. O consumo constante de drogas leva a alterações moleculares em muitos sistemas de neurotransmissores e, por conseguinte, vários sistemas de neurotransmissores estão envolvidos no desenvolvimento da dependência de uma determinada droga. O estudo da base neurobiológica dos processos de dependência permite-nos compreender melhor a farmacoterapia existente e conduzirá ao desenvolvimento de métodos de tratamento novos e mais eficazes no futuro.
A toxicodependência é um processo patológico realmente complexo e de longa duração que ocorre e continua no cérebro e é regulado por vários factores genéticos, epigenéticos e ambientais. A descoberta reprodutível mais importante no estudo da toxicodependência foi o facto de o abuso de substâncias psicoactivas ativar o sistema dopaminérgico mesolímbico, que potencia as fontes farmacológicas e naturais do sistema de recompensa. O sistema mesolímbico é constituído pelas seguintes estruturas: neurónios dopaminérgicos (área tegmental ventral), os seus axónios (regiões terminais dos núcleos adjacentes e do córtex pré-frontal).
Os psicoestimulantes, o álcool, a nicotina, os opiáceos e o THC afectam este sistema, o que leva a um aumento das concentrações sinápticas de dopamina. Estas substâncias têm receptores específicos em certas partes do cérebro, o efeito final da sua ação é um aumento do nível de dopamina no sistema mesolímbico. É um facto bem conhecido que o principal mecanismo do sistema mediador é a atividade mediada por receptores. Os mediadores químicos, neste caso, são macromoléculas comuns (frequentemente proteínas) que desempenham duas funções principais: reconhecimento e transformação (transdução). Assim, cada recetor terá dois domínios: o domínio efector e o domínio de ligação do ligando, este último com sítios hidro e lipofílicos, e a ligação do ligando contribui para uma alteração da estrutura do recetor.
Os tipos mais comuns de mecanismos efectores dos receptores:
1. Receptores acoplados à proteína G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptores de canais iónicos;
3. Receptores catalíticos;
4. Receptores que regulam a expressão genética.
Uma das conquistas mais importantes e geralmente significativas em termos do estudo do abuso de substâncias psicoactivas foi a identificação dos alvos para os principais tipos de drogas, que é o resultado de numerosos trabalhos sobre o desenvolvimento de métodos de ligação de radioligandos, o estudo das características bioquímicas dos locais de ligação das drogas, a biologia molecular da clonagem e a identificação destas estruturas. O quadro 1 apresenta os principais tipos de substâncias psicoactivas e os seus receptores-alvo.
As substâncias psicoactivas têm a capacidade de aumentar e diminuir as propriedades reguladoras dos receptores (quadro 2). Estas alterações, que são efectuadas através de mecanismos genéticos, estão associadas ao desenvolvimento de tolerância às substâncias e/ou à síndrome de abstinência. Os resultados de investigações anteriores apoiaram a ideia de que a localização do efeito celular direto das substâncias psicoactivas é exclusivamente homogénea. No entanto, neste momento, são conhecidos muitos tipos de interacções entre as substâncias psicoactivas e o recetor. Por exemplo, acreditava-se que a nicotina tinha uma única classe de centros de ligação. Atualmente, já se sabe da existência de muitos receptores oligoméricos que se ligam e são activados pela nicotina.
Tanto a variedade de tipos de receptores como as modalidades cruzadas de interacções entre a substância psicoactiva e o recetor estão a tornar-se cada vez mais significativas. Anteriormente, pensava-se que o consumo de drogas provocava alterações nos centros de ligação específicos, nos mecanismos de inativação ou nos níveis de ligandos endógenos. Atualmente, a variedade de receptores de drogas leva-nos a descobrir se existem alterações na estrutura da molécula recetora ou no número destes receptores na superfície do neurónio. A toxicodependência tem também consequências a longo prazo devido à ativação da expressão genética em resultado da ação da droga.
Dependência de opiáceos.
Foram propostos vários mecanismos para explicar a dependência de opiáceos.
A hipótese do AMPc. A ativação dos receptores opióides provoca uma diminuição da atividade da adenilato ciclase, o que leva a uma diminuição do nível de AMPc intracelular. Este facto foi descoberto por Shrama (juntamente com outros investigadores) quando demonstraram uma diminuição dos níveis de AMPc intracelular após a adição de morfina a uma cultura de células de neuroblastoma. No entanto, com a exposição continuada, o nível de AMPc volta ao normal e, com a ligação de um antagonista dos receptores opióides, a concentração de AMPc excede os valores de controlo. Isto mostrou que a resistência e a dependência se formaram a nível celular.
Presumivelmente, os processos de adaptação na via de sinalização do AMPc contribuem para o aparecimento da resistência aos opiáceos e da dependência dos mesmos. Esta hipótese foi designada por hipótese AMPc da dependência de opiáceos. A exposição crónica aos opiáceos provocou a indução da adenilato ciclase e da proteína quinase A, mas após a retirada dos opiáceos, verificou-se uma diminuição drástica da concentração destas enzimas. Além disso, verificou-se que os três tipos de receptores opióides tinham sofrido o desenvolvimento de resistência. Descobriu-se também que o mecanismo de desenvolvimento de resistência aos agonistas do recetor kappa consiste na desconexão do recetor da proteína G, mediada pela quinase do recetor beta-adrenérgico.
Alterações da condutividade dos iões. A ativação dos receptores opióides pode alterar a permeabilidade das membranas aos iões de potássio. A ativação da proteína quinase C pode enfraquecer a atividade dos receptores opióides e afetar a condutividade dos iões.
Alterações dos ligandos endógenos. A utilização crónica de morfina provoca uma resposta de inibição da síntese de opióides endógenos, o que conduz ainda mais à dependência de opióides e à síndrome de abstinência. Foi demonstrado que os agonistas opióides reduzem a expressão do ARNm da proencefalina.
Dependência do álcool.
Sistema GABAérgico. Ao estudar os efeitos do álcool na captação de iões cloro (CL-) mediada pelo GABA nos "micro-sacos" do cérebro (membranas isoladas e fundidas de células cerebrais), verificou-se que a captação de CL- aumentava. Assim, o álcool poderia aumentar a inibição dos neurónios mediada pelo GABA. Cada recetor GABA é composto por cinco subunidades que formam um canal no centro do complexo. O consumo crónico de álcool reduziu a função do recetor GABA, pelo que foram necessárias doses menores de antagonistas GABA para provocar convulsões. Uma única ingestão de álcool aumentou a corrente de CL induzida pelo GABA nos microcircuitos do cérebro em ratos, mas um efeito semelhante não ocorreu após a ingestão regular de álcool. Os resultados das análises mostraram que a ingestão regular de álcool por ratos levou a uma diminuição do nível de ARNm de uma das subunidades alfa do recetor (ou seja, a subunidade alfa 1), bem como a uma diminuição do nível da proteína alfa 1. Estes dados confirmam a hipótese de que o desenvolvimento da resistência está associado a uma diminuição do número de receptores GABA.
O sistema glutamatérgico. O álcool reduz a transmissão do glutamato nos receptores NMDA. Observou-se que a expressão de certas subunidades dos receptores NMDA no córtex está aumentada nas pessoas com dependência do álcool. Os desvios no funcionamento dos receptores NMDA (avaliados pela resposta à cetamina) podem contribuir para uma resposta subjectiva à ingestão de etanol e aumentar o risco de desenvolver alcoolismo.
O sistema serotoninérgico. Os baixos níveis de ácido 5-hidroxiindolacético (CSF HIAA) no licor estão associados a um rápido desenvolvimento do alcoolismo, a um comportamento agressivo e a uma elevada impulsividade. Existem provas de que os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRI) - citalopram e flucosteína - reduzem o consumo de álcool. A densidade dos transportadores de serotonina era menor no córtex alcoólico (no córtex pericoleal e no córtex cingulado anterior).
O sistema dopaminérgico. O consumo crónico de álcool foi associado a uma diminuição da atividade do sistema dopaminérgico mesoestriatal nos roedores e da concentração de dopamina e dos seus metabolitos nos doentes alcoólicos. A diminuição da função do sistema dopaminérgico conduziu a alterações adaptativas compensatórias nos receptores D2 (hipersensibilidade e aumento do seu número). Os doentes alcoólicos que tiveram uma recaída precoce apresentavam níveis baixos de dopamina e um número aumentado de receptores D2. Foi proposta a utilização deste indicador como marcador biológico do risco de recaída precoce em doentes que sofrem de alcoolismo crónico. Uma pesquisa de associações de polimorfismo de genes de neurotransmissores em alcoólicos europeus, efectuada ao nível do genoma, revelou uma predominância significativa de polimorfismo do gene do recetor D2 (alelo DRD2 TaqI B1).
O sistema endocanabinóide. O alcoolismo crónico conduz a uma diminuição do número de receptores CB1 do sistema endocanabinóide e do seu sistema de condução de sinais, provocando igualmente um aumento dos canabinóides endógenos: a araquidonilanolamida e o 2-araquidonoilglicerol. A remoção do recetor CB1 bloqueia o consumo voluntário de álcool em ratos. Além disso, o antagonista CB1, SR141716, reduz o consumo de álcool nos roedores.
O sistema da glicina. Os receptores de glicina (GlyR) no núcleo accumbens podem atuar como alvos do álcool quando este afecta o sistema dopaminérgico mesolímbico. A glicina e a estricnina alteram a concentração extracelular de dopamina no núcleo accumbens, provavelmente através da ativação e inibição dos GlyR. A glicina e a estricnina afectam mutuamente o consumo de álcool em ratos Wistar machos, que preferem mais o álcool.
Proteómica do alcoolismo. A peroxiredoxina, a creatina quinase e as proteínas de ligação aos ácidos gordos são proteínas cuja expressão está aumentada nos alcoólicos crónicos. A expressão da sinucleína, da tubulina, da enolase, pelo contrário, está reduzida. Estas proteínas estão associadas à neurodegeneração no alcoolismo crónico, e algumas delas coincidem com as alterações da doença de Alzheimer.
A dependência da nicotina.
O sistema colinérgico. A nicotina afecta os receptores colinérgicos dependentes da nicotina. Diferentes combinações de subunidades alfa e beta formam receptores com diferentes respostas a agonistas e antagonistas. A sensibilidade do recetor aos agonistas e antagonistas depende das subunidades que o constituem. Quando os receptores são estimulados pela nicotina, tornam-se inactivos. Assim, a estimulação dopaminérgica dos neurónios do sistema mesolímbico pára muito rapidamente após a exposição a uma baixa concentração de nicotina. Por conseguinte, os efeitos da nicotina são auto-reguladores e o seu efeito no comportamento não é tão pronunciado como o da cocaína. O número de sítios de ligação altera-se com o uso constante de nicotina. Quando a exposição à nicotina é interrompida em ratos, a adenilato ciclase é activada na amígdala. A atividade da adenilato ciclase é estimulada pelo sistema cálcio-calmodulina (o mesmo que no caso da abstinência de opiáceos e canabinóides).
Receptores GABA e metabotrópicos do glutamato. A 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), um antagonista do recetor metabotrópico de glutamato subtipo 5 (mGluR5), reduziu o consumo de nicotina em ratos. Assim, os antagonistas dos receptores de glutamato mGluR5 e os compostos que aumentam a transmissão gabaérgica podem ser utilizados como medicamentos anti-tabaco.
O sistema opioidérgico. A abstinência de 24 horas da ingestão de nicotina provocou um aumento significativo do nível de ARNm da preproencefalina no hipocampo e no estriado. Com a administração prévia de mecamilamina aos ratos, estes efeitos foram bloqueados. Presume-se que o sistema opióide do cérebro esteja envolvido na transmissão do sinal da nicotina e na ocorrência da síndrome de abstinência.
Dependência de cocaína.
O sistema monoaminérgico. A cocaína é um inibidor dos transportadores de monoamina, especialmente da dopamina, e também afecta ligeiramente os transportadores de serotonina e norepinefrina. Hall (2004), no seu estudo, descreveu que os ratinhos com um gene de eliminação do transportador de dopamina continuavam a gostar de consumir cocaína. Assim, foram criados ratos com um gene de transporte de serotonina e de norepinefrina nocauteado. Quando os genes do transportador de dopamina e de serotonina foram eliminados, o sistema de recompensa não foi ativado pela ingestão de cocaína. No entanto, quando os genes do transportador de serotonina e de norepinefrina foram eliminados, observou-se um aumento da ativação do sistema de recompensa.
O papel dos canabinóides no consumo de cocaína. Os agonistas canabinóides, HU210, provocam o consumo repetido de cocaína após o abandono da droga. Os antagonistas dos receptores canabinóides evitam a recaída. Um antagonista seletivo dos receptores CB1, SR141716A, atenua a recaída causada pela exposição repetida a estímulos relacionados com a cocaína ou pelo consumo de cocaína.
Efeito sobre o fator de transcrição FosB. A sobreexpressão do FosB aumenta a sensibilidade ao efeito locomotor da cocaína e da morfina, bem como ao sistema de recompensa. Além disso, o consumo espontâneo de cocaína aumenta e o incentivo para a procurar aumenta.
Atividade canabinóide
A cannabis afecta os receptores canabinóides CB1 (central) e CB2 (células imunitárias). Os receptores CB1 inibem a adenilato ciclase e os canais de cálcio, activam os canais de potássio e a proteína quinase activada por mitogénio. Os efeitos agudos dos canabinóides e o desenvolvimento de resistência são mediados por receptores associados às proteínas G. Para estudar o metabolismo hepático com resistência ao delta-9-tetrahidrocanabinol, foram administrados SKF-525A (inibidor da enzima microssomal) ou fenobarbital (potenciador da enzima microssomal) a animais de laboratório. Os dados obtidos permitiram-nos supor (mas não demonstrar definitivamente) o mecanismo metabólico do desenvolvimento da resistência. Verificou-se que o lítio previne a síndrome de abstinência da cannabis (aumento da expressão das proteínas Fos nos neurónios imunorreativos à oxitocina, bem como um aumento da expressão do ARNm da oxitocina e da concentração de oxitocina no sangue periférico). Os efeitos do lítio enfraqueceram com a administração preventiva sistemática de antagonistas da oxitocina. A descoberta dos mecanismos moleculares da toxicodependência levou à identificação de ligandos que podem ser opções fiáveis para o tratamento (Quadro 3).
Conclusão.
O principal mecanismo final de ação dos estupefacientes está associado à dopamina no sistema límbico. O consumo constante de drogas leva a alterações moleculares em muitos sistemas de neurotransmissores e, por conseguinte, vários sistemas de neurotransmissores estão envolvidos no desenvolvimento da dependência de uma determinada droga. O estudo da base neurobiológica dos processos de dependência permite-nos compreender melhor a farmacoterapia existente e conduzirá ao desenvolvimento de métodos de tratamento novos e mais eficazes no futuro.
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