Enantiómeros de estimulantes. Parte 1. Noções básicas. Anfetamina

Paracelsus

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Vamos falar sobre o que é o enantiomerismo e como ele afecta as substâncias, a farmacologia da substância e o corpo.

Para começar, o que são os isómeros. Os isómeros são substâncias químicas com a mesma fórmula, mas com estruturas diferentes. Um determinado átomo pode ligar-se a uma molécula em locais diferentes - é assim que se obtêm os isómeros geométricos. No entanto, estamos interessados num outro grupo de isómeros - os isómeros ópticos ou estereoisómeros. Estes diferem pelo facto de todos os seus átomos estarem localizados nos mesmos locais de uma determinada molécula, mas em pontos diferentes no espaço.

Para maior clareza, vamos considerar um caso especial de estereoisómeros - os enantiómeros. Estes serão discutidos hoje e este conceito é fácil de explicar. Os enantiómeros são estereoisómeros em espelho. São diferentes uns dos outros, tal como um reflexo num espelho é diferente do objeto refletido. A analogia é indicativa, mas implica um objeto real e o seu reflexo "irreal". Enquanto que num par de enantiómeros, ambas as moléculas são igualmente reais e, ao mesmo tempo, têm uma atividade biológica diferente.


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Os enantiómeros diferem entre si em termos de estrutura, tal como a palma da mão direita difere da esquerda.


É importante designar mais alguns termos.

Direita e esquerda. Continuando a analogia com as palmas das mãos, tal como existe uma palma direita e uma esquerda, também existem enantiómeros direitos e esquerdos. Podem ser absolutos R (direita) e S (sinistra), e relativos D(dexter) e L (laevus). Há uma diferença entre estas notações, mas isso levará a nossa conversa para os confins da química. A principal coisa que notamos é que os enantiómeros são direito e esquerdo.

Quiralidade. Uma molécula é chamada quiral ou tem quiralidade quando não se combina no espaço com a sua imagem no espelho. O termo é baseado no nome grego antigo do objeto quiral mais conhecido - a palma da mão. E se eu não tive tempo de o confundir, então a conclusão óbvia é a afirmação: todos os enantiómeros são quirais.

O centro quiral\axis\plano é a parte da molécula a partir da qual aparece a diferença de espelho no espaço. Dependendo da complexidade e da estrutura da molécula, pode ser um átomo (na maioria das vezes carbono), espaço interatómico, o lado da saída do plano ou a direção da espiral da molécula.

Atividade ótica. A diferença entre os enantiómeros é captada mesmo que estes sejam simplesmente armazenados num frasco. Eles rodam o plano de polarização da luz de formas diferentes. Se a rotação ocorrer no sentido dos ponteiros do relógio, esse enantiómero é designado por rotação para a direita e é denotado por (+). Se o plano de polarização rodar no sentido contrário ao dos ponteiros do relógio, temos um enantiómero de rotação à esquerda (-).

Racemato. É uma mistura equivalente de enantiómeros + e -. A rotação de um enantiómero é compensada pela rotação do segundo. No total, a rotação da mistura racémica é 0. Estas misturas podem ser designadas por (±), rac (racem) ou RS (SR).


Porque é que o estereoisomerismo causa efeitos biológicos diferentes nas substâncias?

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Os seres humanos são compostos principalmente por L-aminoácidos e D-carbohidratos. A estrutura secundária das proteínas inclui hélices alfa enroladas à direita (P-) e a maior parte do ADN tem uma configuração em espiral à direita (designada por "B-DNA", por oposição ao "Z-DNA" à esquerda).

As estruturas terciárias criam domínios tridimensionais únicos de ligação, catalíticos e de estabilização. Na escala macroscópica, durante o crescimento e desenvolvimento normais, tanto o sistema cardíaco humano como o sistema astro-intestinal
e os sistemas astro-intestinais humanos têm padrões de rotação específicos e, além disso, a simetria "em espelho" esquerda-direita evolui. Assim, as relações estruturais e de atividade únicas resultam de restrições específicas da arquitetura a vários níveis sistémicos. Por conseguinte, num ambiente quiral, os estereoisómeros podem sofrer absorção selectiva, ligação a proteínas, transporte, interacções enzimáticas e metabolismo, interacções com receptores e ligação ao ADN.

Assim, cada estereoisómero ou mistura isomérica pode ter diferentes perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos, terapêuticos e de efeitos adversos. A capacidade de uma dada estrutura para acomodar disparidades quirais influenciará a magnitude e o tipo de diferença nos efeitos (se existirem) observados entre os enantiómeros. Por exemplo, um enantiómero pode ser completamente incapaz de se complexar com um determinado recetor ou enzima ou perder o alinhamento preciso num local catalítico, enquanto que numa molécula diferente pode não ocorrer qualquer prejuízo. Estas consequências da estereoespecificidade foram registadas em várias classes de fármacos, incluindo antibióticos, medicamentos cardiovasculares, quimioterapêuticos, pulmonares, reumáticos e psicotrópicos.


E agora é altura (finalmente) de falar de substâncias específicas.



Enantiómeros da anfetamina
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Ambos os estereoisómeros da anfetamina são agonistas indirectos dos sistemas catecolaminérgicos, actuando principalmente na prevenção da recaptação da dopamina e da norepinefrina e estimulando a sua libertação dos terminais nervosos. Ambos os isómeros têm uma atividade diferente. Este facto foi demonstrado, por exemplo, em estudos destinados a tratar a narcolepsia com D e L anfetamina individualmente. A D-anfetamina demonstrou ser mais potente do que a L-anfetamina, tanto a nível comportamental como farmacológico.

A farmacologia da Dextroanfetamina é descrita em pormenor aqui. Não nos vamos alongar sobre o assunto e desviar a nossa atenção para a Levanfetamina. No entanto, precisaremos da D para comparação. Em geral, a L-anfetamina tem um efeito mais periférico e cardiovascular do que a D, cuja atividade é sobretudo central.

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Quando se comparam os perfis farmacológicos in vivo dos isómeros da anfetamina, a D-anfetamina é três a cinco vezes mais potente do que a L-anfetamina.

Além disso, uma análise dos efeitos relativos dos isómeros da anfetamina sobre as catecolaminas individuais revela que a D-anfetamina tem mais efeitos sobre a dopamina do que sobre a noradrenalina, enquanto a L-anfetamina tem uma ação mais equilibrada, aumentando tanto a neurotransmissão dopaminérgica como a noradrenérgica.

A dextroanfetamina inibe a recaptação da dopamina quase 10 vezes mais do que a levoanfetamina, embora a recaptação da norepinefrina seja a mesma em doses normais. Doses baixas de Levoanfetamina causam mais efeitos do que a Dextroanfetamina na norepinefrina. A D-anfetamina também tem, embora pouco, atividade na recaptação de 5-HT, enquanto a atividade da L-anfetamina é tão baixa que nem vale a pena mencionar.

É possível que, devido ao facto de a levoanfetamina aumentar as qualidades adrenérgicas, conduza a uma melhoria sexual comparável à da D-anfetamina. Isto pode explicar as opiniões segundo as quais o racemato tem mais efeitos na função sexual do que a D-anfetamina pura. Por outro lado, para muitos, qualquer estimulante, sob qualquer forma, tem um efeito excitante.

Também uma quantidade igual do isómero L quase não teve os mesmos efeitos secundários que a D. Só quando a dose de Levo-amph foi duplicada (40mg) é que os efeitos secundários foram comparáveis aos da D-amph (20mg). Um estudo antigo mostra também que a Levoanfetamina,
na medida em que tem menos "efeitos secundários centrais" do que a dextroanfetamina, pode vir a tornar-se o medicamento de eleição para o subgrupo agressivo e hostil dos hiperactivos,
agressivo e hostil das crianças hipercinéticas/ Sim, houve estudos deste género nos anos 70. A propósito, desde então, a Levanfetamina aparece apenas em revisões históricas.


Meia-vida

É importante notar que a semi-vida da anfetamina depende muito do isómero. Para a D-anfetamina, a meia-vida registada é de aproximadamente 9-11 horas, enquanto para a L-anfetamina a meia-vida é de 11-14 horas. O pH da urina pode alterar este parâmetro farmacocinético, que pode variar entre 7 horas na urina ácida e 34 horas na urina alcalina.


Medicamentos com enantiómeros de anfetamina
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O número um Adderall, que contém 76% de dextroanfetamina e 24% de levoanfetamina, quando se recalcula todos os sais. Em farmacologia industrial, existem outras combinações de enantiómeros de anfetaminas. Os medicamentos à base de dextroanfetamina são também utilizados ativamente hoje em dia. No entanto, a levanfetamina foi deixada de fora da história. O último representante, o succinato de L-anfetamina, foi vendido na Hungria entre 1952 e 1955 sob a marca Cydril. Seria interessante consultar os dados relativos a este medicamento, mas praticamente não estão disponíveis em linha.

Embora o Cydril tenha atraído muito menos atenção do que o racemato ou o isómero D, os ensaios clínicos realizados na década de 1970 demonstraram que ambos os isómeros da anfetamina eram clinicamente eficazes no tratamento da PHDA. Atualmente, as fórmulas farmacêuticas que contêm levoanfetamina enantiopura já não são fabricadas. A anfetamina está sob controlo internacional. Os enantiómeros D e L, bem como o racemato, constam da lista II da Convenção das Nações Unidas de 1971 sobre Substâncias Psicotrópicas.

Quanto à anfetamina de rua, é mais frequentemente um racemato numa proporção próxima de 1:1, o que se deve muito provavelmente à otimização da produção, pois é ineficaz produzir D-anfetamina pura. E a levanfetamina é mais adequada para o papel de droga terapêutica do que de substância recreativa. No entanto, a história demonstrou que, mesmo na farmacologia médica, a levanfetamina, como substância separada, não tinha lugar.


Obrigado pelo vosso tempo.

Se tiver alguma experiência, informação ou pensamento sobre a ação e as perspectivas da levanfetamina pura ou sobre o tema em geral, convido-o a participar num debate.

Na próxima parte da série sobre estereoisómeros, falaremos de metanfetamina e, possivelmente, de cocaína.
 

BHBlueberry

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Fico triste quando vejo artigos de tão alto nível neste fórum - encontrando buracos ainda maiores no conhecimento e na ignorância mortal de pessoas concentradas apenas em obter o maior lucro...

Obrigado pelos seus esforços, mas provavelmente teria mais audiência se escrevesse algo como "A L-anfetamina é geralmente mais fraca do que a D-anfetamina, a L-anfetamina é má, está bem?" Quem é que tem tempo para ler esta merda toda, quem é que percebe realmente o que lê? ;)
 

Paracelsus

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Obrigado pela sua avaliação. Tento escrever o tipo de material que eu estaria interessado em ler. Com a esperança de que seja interessante para alguém ou, pelo menos, que ajude a ultrapassar as categorias do pensamento de clipe, onde tudo é simples, dicotómico e compreensível. Com a mesma L-amph - não posso dizer com certeza que é definitivamente um mau agente psicoativo. De facto, as tarefas que pode resolver não estão seleccionadas para ele. E penso que esta visão da química, das substâncias, do conteúdo e da comunicação pode eventualmente ajudar a maximizar os lucros.
 

fibinachi

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Eu, pelo menos, li tudo e penso que é uma lição muito importante a aprender em relação às substâncias activas. O âmbito desta questão vai para além das anfetaminas.
É também por isso que a metanfetamina de hoje, pelo menos nos EUA, resultante do p2p, é racémica e, portanto, apenas meio pura. Se acrescentarmos o Cut, estamos a falar de algo como 20%-40% de pureza.
A metanfetamina pura Dextro, resultante da efedrina, é outra coisa bem diferente. Foi o que dominou nos EUA no final dos anos 90 e meados dos anos 2000, antes de a efedrina passar a ser vigiada. Foi com ela que cresci e deixem-me que vos diga que, em comparação com a mistura racémica, é como se fosse uma droga completamente diferente. Ainda existe em pequenas quantidades para os compradores mais exigentes. Mas se tentares dizer aos miúdos de hoje que a metanfetamina era muito melhor, eles pensam que és maluco.
A metanfetamina Levo é, de facto, um ingrediente-chave em alguns vaporizadores Vicks.
Ouvi dizer que é responsável por grande parte do cerrar dos maxilares e do aumento da tensão arterial que os utilizadores frequentemente relatam.

Obrigado, Paracelsus, por me teres dado mais informação sobre este assunto.
 

BrownRiceSyrup

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Esta informação é óptima e esclareceu-me muita coisa. Tenho estado a debater se devo ou não resolver a anfetamina racémica (via do ácido D-tartárico), pelo menos até certo ponto, para me aproximar da relação anfetamina D/L do adderal. O objetivo da síntese é para meu próprio uso. Tenho um TDAH enorme e há um pouco de escassez dele hoje em dia, um monte de outras razões também, mas, em última análise, o meu ponto aqui é que isso REALMENTE ajuda a esclarecer como eles diferenciam, eu entendo o valor da atividade noradrenérgica como uma forma de ajudar no TDAH, então parece que eu deveria manter algum leavo. Talvez o pessoal do adderal tenha descoberto a receita mágica, deixando um pouco de leavo lá dentro. O facto de a semi-vida ser diferente pode ser um problema, mais efeitos secundários se acumularem devido à semi-vida mais longa do leavo, o que pode tornar-se um problema se me mantiver no racémico... talvez? De qualquer forma, isto foi útil para eu alimentar o carrossel que é o meu cérebro, vou hipercontemplar isto até ao fim, lol. Provavelmente vou resolver o problema de alguma forma, obrigado pelo post
 

Osmosis Vanderwaal

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Este tópico é mais importante para o tema deste fórum do que muitas pessoas imaginam. Creio ter lido que foi aprovada uma lei nos Estados Unidos, segundo a qual todos os novos medicamentos devem ser enantomericamente puros. Não há mais+-, DL, nem novos medicamentos raémicos. A síntese de fármacos tem de avançar para reagentes quirais, reacções dirigidas e assimétricas e outros métodos de obtenção de produtos enantomericamente enriquecidos ou dos nossos. Reparei que, quando descreveu os estereoisómeros, não incluiu o dextro/levo. Porque é que foi excluído? Agora vou tentar perceber como é que a adição de um ácido tartárico rotativo ativo altera a configuração absoluta de um composto ou o que se passa exatamente aí. Adoraria ler as suas ideias sobre farmacore, que é, penso eu, o próximo passo lógico para além das configurações absolutas, isómeros ópticos e isómeros funcionais. Penso que há muito para saber sobre a caraterização de moléculas de estruturas privilegiadas. Raramente, no passado, tivemos um composto tão exaustivamente investigado como, por exemplo, a feniletilamina (Shulgin), em que se pode postular que a atividade do SNC aumenta até se atingir 4 carbonos na cadeia de hidrocarbonetos ou que se pode esperar que os substituintes em qualquer carbono específico do anel fenólico tenham uma ação farmacológica
 

Melv99

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Envolvi-me numa discussão/desacordo com dois químicos experientes. Um deles disse que todas as anfetaminas racémicas produzidas por vias comuns são, na realidade, 27%-D e 73%-L. Afirmou que 50/50-ish não é de facto o resultado. No entanto, nem eu nem o outro tipo conseguimos encontrar qualquer literatura sobre o assunto, para além de um artigo que o outro tipo encontrou. Mas no artigo estavam a utilizar uma rota obscura e regantes, se bem me lembro.
Estou apenas interessado em aprender. Como todos sabem, quase todos os artigos afirmam que a mistura é 50/50 quando se utilizam rotas comuns. Alguém tem alguma informação ou explicação sobre se a mistura varia numa quantidade preocupante? Ou será que determinadas vias produzem concentrações diferentes dos dois D-L/R-S?
 
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