Na parte anterior, falámos sobre o que são enantiómeros em geral e utilizámos o exemplo da anfetamina. Não vou ficar-me pela explicação dos termos, já que todas as definições necessárias foram dadas nesse tópico. Hoje vamos falar sobre os gémeos-espelho da metanfetamina. E aqui a situação não é tão clara como no caso da anfetamina.
Uma vez que ainda não existe um tópico separado sobre a metanfetamina nesta secção, iremos considerar a sua farmacocinética em mais pormenor com referência ao estereoisomerismo. Como sempre, existem enantiómeros D e L. Vamos analisar as suas semelhanças e diferenças.
Sugere-se frequentemente que a D-meth exerce efeitos fisiológicos e farmacológicos mais potentes do que a L-meth e que os efeitos estimulantes exercidos pela L-meth no sistema nervoso central são 2 a 10 vezes menos potentes do que os da D-meth.
Os dados sobre a atividade farmacológica dos enantiómeros da metanfetamina são apresentados num dos estudos clássicos do ano 2006. Neste estudo, 12 toxicodependentes de metanfetaminas receberam D-meth intravenosa (0,25 e 0,5 mg/kg), L-meth (0,25 e 0,5 mg/kg), metanfetamina racémica (0,5 mg/kg) ou placebo, com um desenho cruzado equilibrado, em dupla ocultação, controlado por placebo e com 6 sessões. A perfeição!
Em geral, a d-meth e a metanfetamina racémica produziram efeitos cardiovasculares e subjectivos significativamente mais duradouros do que a l-meth. Embora os efeitos de pico de 0,5 mg/kg de l-meth fossem semelhantes aos das doses contendo d-meth, estes efeitos dissiparam-se rapidamente.
A dose de 0,5 mg/kg de l-metanfetamina produziu significativamente menos efeitos subjectivos ao longo do tempo do que a dose comparável de d-meth e de metanfetamina racémica. A exceção foi o valor monetário, que permaneceu semelhante a todas as doses contendo d-meth ao longo do tempo. Para os efeitos que foram aumentados pela dose mais elevada de l-meth, a magnitude foi semelhante à da dose de 0,25-mg/kg de d-meth. Em contrapartida, a dose de 0,25 mcg/kg de l-meth produziu poucos efeitos fisiológicos ou subjectivos, frequentemente não superiores aos do placebo. Ambos os isómeros produziram um efeito dose-resposta para a maioria das medidas subjectivas.
Pensa-se que a metanfetamina exerce os seus efeitos comportamentais aumentando as concentrações sinápticas mesencefálicas de dopamina e norepinefrina através de uma combinação de maior libertação e inibição da captação. No entanto, a libertação de dopamina no núcleo accumbens parece estar mais envolvida na mediação dos efeitos de recompensa. As anfetaminas interagem com vários componentes da sinapse monoaminérgica, incluindo o transportador neuronal (transportador de captação), o sistema de armazenamento vesicular e a monoamina oxidase. Os relatórios indicam que estas acções na sinapse são estereosselectivas, sendo o d-enantiómero mais potente do que o l-enantiómero.
Os estereoisómeros da metanfetamina produzem respostas nitidamente diferentes em termos de dopamina, norepinefrina e serotonina em várias regiões cerebrais dos ratos. A D-meth (2 mg/kg) é mais potente na libertação de dopamina caudada do que a l-meth (12 e 18 mg/kg). Utilizando ensaios de captação e libertação in vitro, a d-meta foi 17 vezes mais potente na libertação de dopamina do que a l-meta e significativamente mais potente no bloqueio da captação de dopamina [constante de inibição [Ki], 114+-11 nm versus 4840+-178 nm (sic!)]. Estas diferenças na libertação de dopamina poderiam explicar os efeitos subjectivos significativamente maiores produzidos pela d-meth (racémica e 0,5 mg/kg) em comparação com a l-meth (0,5 mg/kg) em várias medidas. Os efeitos de 0,5 mg/kg de l-meth são inferiores mesmo a uma dose inferior de d-meth.
Além disso, os efeitos subjectivos da l-meth dissiparam-se relativamente depressa, atingindo os valores de base 3 horas após a administração, em comparação com cerca de 6 horas para a d-meth. Os valores máximos de excitação, euforia, humor positivo e vigor foram significativamente mais elevados para as doses que continham d-meta do que para o placebo e continuaram a aumentar ao longo do tempo, ao passo que a l-meta (0,5 mg/kg) produziu valores mais elevados apenas na excitação, que também se dissipou rapidamente (valor mínimo em 1,5 horas).
O facto de o sistema cardiovascular ser mais afetado pelo isómero l da anfetamina poderia levar-nos a esperar uma resposta cardiovascular semelhante ou superior após a l-meth. Em contrapartida, todas as doses que contêm d-meth aumentaram significativamente a pressão arterial sistólica e diastólica, a frequência cardíaca e o produto frequência-pressão, enquanto a l-meth teve significativamente menos efeitos cardiovasculares.
Além disso, foram obtidos resultados interessantes de um estudo de 2017 em que os efeitos locomotores dos meta-enantiómeros foram estudados em ratos.
Os resultados mostraram que os efeitos psicoestimulantes induzidos pela l-meta são inferiores aos induzidos por um décimo da dose de d-metha. Além disso, os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos e as concentrações estriatais de metanfetamina após a administração de l-meth na dose de 10 mg/kg (que não induziu atividade psicomotora) foram aproximadamente 11 e 16 vezes superiores, respetivamente, aos da administração de 1 mg/kg de d-meth. Apesar do facto de existirem efeitos psicoestimulantes diferenciados entre os dois enantiómeros, não foi detectada qualquer diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos plasmáticos a 1 mg/kg.
Por exemplo, os efeitos da D-meth na libertação e captação de dopamina nos sinaptossomas do caudado do rato são cerca de 17 e 42 vezes superiores, respetivamente, aos da L-meth, o que demonstra que o pico de concentração de dopamina no caudado do rato após a administração s.c. de 2 mg/kg de D-meth é cerca de 2,3 vezes superior ao da administração de 12 mg/kg de L-meth.
Em conjunto, os resultados indicam que os efeitos psicoestimulantes provocados pela d-meth são pelo menos 10 vezes mais fortes do que os induzidos pela L-meth com base nas suas doses para induzir actividades psicomotoras. Além disso, as eficácias psicoactivas distintas dos enantiómeros não se devem a diferenças na farmacocinética plasmática ou nas concentrações cerebrais de metanfetamina/anfetamina após a administração dos respectivos enantiómeros.
Como funciona?
As diferenças farmacodinâmicas entre os isómeros podem ser explicadas pelo metabolito da d-metanfetamina, a d-anfetamina. Embora a variação da concentração do fármaco no plasma sanguíneo para o metabolito anfetamina seja consideravelmente menor do que para a metanfetamina, a anfetamina é, por si só, um potente estimulante do sistema nervoso central. A distribuição da d-anfetamina no striatum é rápida após a administração de d-metanfetamina34 . Por conseguinte, a diferença específica do enantiómero na disposição da anfetamina pode aumentar os níveis cerebrais de d-anfetamina, produzindo efeitos significativos no sistema nervoso central.
A d-metanfetamina pode também ativar os receptores alfa-adrenérgicos, libertando norepinefrina dos terminais simpáticos periféricos através de mecanismos de transporte de monoaminas. In vitro, a potência da d-meth para libertar norepinefrina é duas vezes superior à da l-meth, o que pode explicar os maiores efeitos cardiovasculares que observámos em resposta à d-meth. Relatórios anteriores em humanos descobriram que, após a administração de d-meth, a pressão arterial sistólica e a pressão arterial diastólica aumentam significativamente. Mas agora é evidente que a frequência cardíaca aumenta, mas apenas ligeiramente, e que o produto frequência-pressão aumenta acentuadamente em resultado do aumento da pressão arterial sistólica.
E quanto ao racémico?
É interessante notar que a metanfetamina racémica teve efeitos semelhantes aos da dose mais elevada de d-meth. É lógico supor que, devido aos maiores efeitos cardiovasculares e subjectivos do isómero d, a mistura racémica seria menos gratificante como psicoestimulante, mas os resultados não o confirmam. Não existe uma explicação simples para o facto de a metanfetamina racémica ser frequentemente tão potente como uma quantidade igual de d-metanfetamina. A variação da concentração do fármaco no plasma sanguíneo da d-meth ou da l-meth administradas na dose de 0,25 mg/kg isoladamente e a variação do mesmo isómero quando administrado na dose de 0,25 mg/kg na mistura racémica foram equivalentes, sugerindo efeitos farmacológicos semelhantes entre as doses. No entanto, a metanfetamina racémica tem mais do que um efeito aditivo em comparação com as doses equivalentes de D/L-meth na mistura racémica. Uma explicação possível é que as diferenças podem ser resultado do metabolito d-anfetamina. Os efeitos subjectivos e cardíacos da metanfetamina racémica foram frequentemente semelhantes aos da dose que continha mais d-meth.
Em contrapartida, a dose mais baixa de d-meth (0,25 mg/kg) era frequentemente semelhante à dose elevada de l-meth (0,5 mg/kg). Isto sugere que a ativação comportamental e cardíaca pela l-meth pode ser o resultado de diferenças na dinâmica dos receptores ou pode estar a atuar através de vias ou mecanismos diferentes da d-meth.
Meia-vida
Após a dose de 0,5 mg/kg de d-meth e l-meth, as meias-vidas foram de 10,3+-2,6 e 13,3+-3,5 horas, respetivamente.
A semi-vida média da l-meth foi ligeiramente mais longa após a administração racémica.
Algumas conclusões
A D-meth, isolada ou como racemato, produz mais efeitos subjectivos e cardiovasculares do que doses equivalentes de l-meth. Embora uma
Embora uma dose relativamente grande de l-meth tenha produzido um pico semelhante de efeitos subjectivos e cardiovasculares, estes dissiparam-se mais rapidamente. A diferença específica do enantiómero na disposição da d-anfetamina e as maiores respostas da dopamina e da serotonina em animais com d-meth sugerem mecanismos farmacológicos para as diferenças de resposta observadas com os isómeros.
A metanfetamina racémica tem um potencial de abuso semelhante ao da d-meth. É provável que o grau de toxicidade comportamental ou cardiovascular com o abuso de misturas racémicas seja baixo. A L-meth não parece aumentar os efeitos tóxicos da d-meth. No entanto, os efeitos tóxicos podem aumentar, especialmente em condições de dosagem repetida, porque as diferenças estereosselectivas na farmacocinética da d-meth, da l-meth e da metanfetamina racémica podem levar a uma acumulação de l-meth.
E se a d-meta e o racemato não forem esquecidos, o destino da l- isolada é semelhante ao da l-anfetamina. Mas um pouco melhor. Pelo menos, a l-meth está a ser utilizada atualmente como vasoconstritor simpaticomimético, que é o ingrediente ativo de alguns inaladores descongestionantes nasais de venda livre em alguns países. Mas como substância recreativa, as suas hipóteses são reduzidas.
Obrigado pelo vosso tempo.
Como sempre, se tiverem ideias ou experiências relacionadas com o tema, convido-vos a dialogar.
Também gostaria de saber se vale a pena continuar a falar sobre o estereoisomerismo dos estimulantes e das substâncias recreativas.
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