Introdução
Neste tópico, pretendo representar a síntese da 4-Fluoroanfetamina (4-FA). A caraterística desta síntese é que quase não requer precursores proibidos pelo INCB (International Narcotics Control Board). O nitroetano pode ser sintetizado por si próprio (ver ligações). Aqui está a síntese total a partir do 4-clorobenzaldeído, mas pode simplificar o seu caminho comprando 4-fluorobenzaldeído.
A 4-fluoroanfetamina é subjetivamente muito semelhante à anfetamina, mas com algum efeito na libertação de serotonina, o que provavelmente faz com que os efeitos tenham um toque de ação semelhante à MDMA. Os dados relativos à interação com os receptores sugerem que a p-fluoroanfetamina racémica é 2/3 tão potente como a d-anfetamina, sugerindo provavelmente que as versões racémicas de ambas as drogas são quase equipotentes. Este parece ser um análogo interessante da anfetamina para utilização como estimulante, e provavelmente a 4-fluoro-metanfetamina, ainda não testada, também o é. A síntese da 2-fluoroanfetamina processa-se de forma semelhante. Tem um efeito estimulante mais pronunciado do que a 4-FA, na qual predominam os efeitos da MDMA. A 2-fluoroanfetamina é uma boa alternativa à anfetamina, bastando uma dosagem um pouco mais elevada. Estas substâncias não estão incluídas nas listas de substâncias proibidas da Convenção INCB, mas são análogas ou derivadas ao abrigo de muitas leis locais.
A 4-fluoroanfetamina é subjetivamente muito semelhante à anfetamina, mas com algum efeito na libertação de serotonina, o que provavelmente faz com que os efeitos tenham um toque de ação semelhante à MDMA. Os dados relativos à interação com os receptores sugerem que a p-fluoroanfetamina racémica é 2/3 tão potente como a d-anfetamina, sugerindo provavelmente que as versões racémicas de ambas as drogas são quase equipotentes. Este parece ser um análogo interessante da anfetamina para utilização como estimulante, e provavelmente a 4-fluoro-metanfetamina, ainda não testada, também o é. A síntese da 2-fluoroanfetamina processa-se de forma semelhante. Tem um efeito estimulante mais pronunciado do que a 4-FA, na qual predominam os efeitos da MDMA. A 2-fluoroanfetamina é uma boa alternativa à anfetamina, bastando uma dosagem um pouco mais elevada. Estas substâncias não estão incluídas nas listas de substâncias proibidas da Convenção INCB, mas são análogas ou derivadas ao abrigo de muitas leis locais.
Generalidades
A reação é bastante simples para um composto como este, mas existem algumas diferenças. O primeiro passo é a condensação de Henry do 4-fluorobenzaldeído com o nitroetano, que tem um rendimento moderado com n-butilamina como catalisador sob refluxo. A utilização de diacetato de etilenodiamónio como catalisador à temperatura ambiente resulta num rendimento minúsculo. O rendimento é melhor se a mistura de reação for arrefecida no congelador antes de ser filtrada. Outra variação seria realizar a reação em 100 ml de tolueno em refluxo, em vez de isopropanol, e utilizar uma armadilha Dean-Stark para separar a água formada na reação, o que faria avançar a reação. No entanto, não se sabe até que ponto esta técnica funcionaria, pois os rendimentos não melhoraram com a utilização de etilamina como catalisador e a secagem da mistura reacional sobre peneiras moleculares.
Na segunda fase da reação, o nitropropeno intermédio é reduzido com hidreto de lítio e alumínio, mas neste caso é utilizado um procedimento não convencional. Em vez de adicionar o nitroalceno à solução de LAH, a solução de LAH é adicionada gota a gota a uma solução de nitroalceno. Isto é feito para minimizar as reacções laterais. O excesso de LAH pode desalogenar o átomo de flúor do substrato, formando anfetamina regular, que não é o que pretendemos. Ao utilizar esta sequência de adição, garante-se que o nitroalceno está sempre em excesso e não o LAH.
Outra forma de reduzir o nitroalceno à anfetamina é realizar a reação em duas etapas, primeiro reduzindo a ligação dupla com borohidreto de sódio e, em seguida, reduzindo o grupo nitro restante a uma amina utilizando zinco/ácido fórmico.
Também tenho de mencionar que o 2- ou 4-FP2NP pode ser reduzido pelo método Al/Hg muito bem como na síntese de anfetaminas.
Classificação da dificuldade: 5/10
Na segunda fase da reação, o nitropropeno intermédio é reduzido com hidreto de lítio e alumínio, mas neste caso é utilizado um procedimento não convencional. Em vez de adicionar o nitroalceno à solução de LAH, a solução de LAH é adicionada gota a gota a uma solução de nitroalceno. Isto é feito para minimizar as reacções laterais. O excesso de LAH pode desalogenar o átomo de flúor do substrato, formando anfetamina regular, que não é o que pretendemos. Ao utilizar esta sequência de adição, garante-se que o nitroalceno está sempre em excesso e não o LAH.
Outra forma de reduzir o nitroalceno à anfetamina é realizar a reação em duas etapas, primeiro reduzindo a ligação dupla com borohidreto de sódio e, em seguida, reduzindo o grupo nitro restante a uma amina utilizando zinco/ácido fórmico.
Também tenho de mencionar que o 2- ou 4-FP2NP pode ser reduzido pelo método Al/Hg muito bem como na síntese de anfetaminas.
Classificação da dificuldade: 5/10
Equipamento e material de vidro.
- Balão de quatro gargalos de 500 mL equipado com termómetro, agitador de âncora e condensador de refluxo com contador de bolhas;
- Balão de fundo redondo (RBF) de 2 L;
- Agitador magnético com placa de aquecimento;
- Suporte para retortas e pinça para fixar os aparelhos;
- Balança de laboratório (0,01-500 g é adequada);
- Balão de Buchner (2 L) e funil (ou pequeno filtro de Schott);
- Evaporador rotativo;
- Fonte de vácuo;
- 2000 mL x1; 250 mL x3; 500 mL x3; 100 x2 Copos;
- Vareta de vidro;
- Aparelho de gás seco HCl;
- Condensador de refluxo;
- Termómetro de laboratório (50 °C a 250 °C) com adaptador de balão;
- Erlenmeyer de 1 L;
- Aparelho de destilação;
- Funil de separação de 1 L;
- Frascos de ebulição;
- Garrafas de medição de 100 e 500 ml;
Reagentes.
- 140 g, 1 mol de 4-clorobenzaldeído;
- 58 g, 1 mol de fluoreto de potássio (KF);
- 5 g de nitrobenzeno;
- 7,98 g de brometo de tetraquis(dietilamino)fosfónio;
- ~50 mL Clorobenzeno;
- 30 g, 0,4 mol de nitroetano;
- 20 mL de Isopropanol (IPA);
- 1 mL de N-butilamina;
- ~100 mL de metanol;
- 600 mL Tetrahidrofurano (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Hidreto de alumínio e lítio (LAH; LiAlH4);
- ~150 mL Água destilada (H2O);
- 7,5 mL de hidróxido de sódio 15 % aq (NaOH);
- 250 mL de éter de petróleo ou DCM;
- 50 mL de ácido clorídrico 0,1M (HCl);
- 25 % Solução de amoníaco (NH4OH);
- ~100 g de sulfato de magnésio (MgSO4) anidro;
- Gás HCl seco;
2-(4-Fluorofenil)-1-metiletilamina:
Ponto de ebulição 215 °C a 760 mm/Hg;
Peso molecular: 151,2 g/mole (base);
Densidade: 1,042 g/cm3;
Número CAS: 459-02-9 (base)
Procedimento
4-fluorobenzaldeído A partir de 4-clorobenzaldeído (2)
140 g (1 mol) de 4-clorobenzaldeído (1), 58 g (1 mol) de fluoreto de potássio, 5 g de nitrobenzeno e 7,98 g de brometo de tetraquis(dietilamino)fosfónio (catalisador de transferência de fase) [TDPB] são colocados num balão de quatro gargalos de 500 mL equipado com termómetro, agitador de âncora e condensador de refluxo com contador de bolhas. A mistura é subsequentemente aquecida, sob agitação, a 190 °C e deixada a reagir durante 20 horas. Após a reação estar completa, a mistura reacional é deixada arrefecer, dissolvida em clorobenzeno, os constituintes insolúveis são filtrados e o produto (4-fluorobenzaldeído) (2) é purificado por destilação fraccionada sob pressão reduzida. O rendimento é de 77 %, com uma seletividade de 93 %.
4`-Fluorofenil-2-nitropropeno (3)
O 4-fluorobenzaldeído (2) (24,8 g, 0,2 mol), o nitroetano (30 g, 0,4 mol), 20 mL de isopropanol e 1 mL de n-butilamina foram aquecidos sob refluxo durante 5 h no mesmo balão. A mistura reacional foi deixada arrefecer à temperatura ambiente durante a noite, enquanto ocorria a cristalização. O produto amarelo em bruto foi filtrado e recristalizado a partir de um mínimo de metanol quente para obter 20 g (55 %, 0,11 mol) de cristais amarelos pálidos (3) (p.m. 64-66 °C).
4`-Fluoro-anfetamina (4)
Hidreto de lítio-alumínio (7,6 g, 0,2 mol), dissolvido em 200 mL de THF, foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 4-fluorofenil-2-nitropropeno (3) (18,1 g, 0,1 mol) em 200 mL de THF seco e a mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 4 h em 2 L de RBF. O excesso de hidreto foi decomposto pela adição cuidadosa de 7,5 ml de água, 7,5 ml de NaOH a 15 % e, finalmente, mais 22,5 ml de água. A mistura foi filtrada por sucção e o bolo de filtração foi lavado com 2 x 100 mL de THF quente. O THF foi removido sob vácuo, e o resíduo bruto dissolvido em 100 mL de éter de petróleo e extraído com 3 x 50 mL de HCl 0,1M. As fracções ácidas combinadas foram basificadas com 25 % de amoníaco (NH4OH) e o produto em bruto extraído com 3 x 50 mL de éter de petróleo, os extractos combinados foram secos sobre MgSO4 e o solvente evaporado sob vácuo. O resíduo foi destilado duas vezes para obter 8 g (52 %) de 4-fluoro-anfetamina como um líquido incolor, b.p. 78 °C a 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (sal de HCl) 152-154 °C. O sal de cloridrato (4) pode ser preparado dissolvendo a base livre em 10 vezes o volume de éter de petróleo e passando por gás HCl seco até que não se separem mais cristais.
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