Ácido 4-hidroxibutanóico (GHB ou ácido γ-hidroxibutírico) - é um neurotransmissor natural do sistema nervoso central e também uma substância psicoactiva, que tem propriedades depressivas, sedativas e euforogénicas. Esta substância é conhecida desde o final do século XIX, mas o primeiro estudo conjunto foi publicado por Henri Laborti no início de 1960, que consistiu no estudo dos receptores GABA numa tentativa de criar um análogo de um neurotransmissor inibitório total, que pudesse atravessar a barreira hemato-encefálica. Em maio de 1990, o GHB foi apresentado como suplemento alimentar e vendido a culturistas como instrumento de controlo do peso e como medicamento para dormir, e também como substituto do L-triptofano. Em novembro de 1990, a FDA publicou uma declaração alertando para o estatuto ilegal da realização de GHB. Em 2001, esta substância foi incluída na lista IV da Convenção de 1971 e foi colocada sob controlo internacional pela Comissão dos Estupefacientes das Nações Unidas. Nos Estados Unidos, o GHB foi inscrito na lista I da Lei das Substâncias Controladas em março de 2000. No entanto, utilizado no oxibato de sódio ao abrigo de um IND ou de um NDA da FDA dos EUA, é considerado uma substância da Lista III, mas com penas de tráfico da Lista I, uma das várias drogas que constam de várias listas. O GHB pode também formar-se como resultado da fermentação, razão pela qual pode ser detectado em pequenas quantidades nalguns tipos de cerveja e de vinha, em particular na vinha de fruto. A quantidade da substância presente na videira é farmacologicamente insignificante para induzir efeitos psicoactivos.
O GHB é geralmente utilizado sob a forma de um sal, como o γ-hidroxibutirato de sódio (NaGHB, oxibato de sódio ou Xyrem) ou o γ-hidroxibutirato de potássio. A substância tem uma fórmula molecular C4H8O3, peso molecular 104,11 g/mol para o ácido e 126,09 g/mol para a solução salina. Tem um ponto de fusão de 145-146 °C. A substância é bem solúvel em água, álcool e éter. O ponto de ebulição é de cerca de 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, constante de velocidade da reação do radical hidroxilo = 7,0X10-12 cu cm/molécula-segundo a 25 °C. O GHB é um ácido gordo de cadeia curta de ocorrência natural que se encontra nos tecidos dos mamíferos. O GHB é um ácido hidroxicarboxílico, cujos sais são também conhecidos como oxibatos em farmácia. O GHB e a GBL estão sujeitos a interconversão em meio aquoso. A GBL é convertida em GHB por hidrólise, enquanto o GHB é convertido em GBL por esterificação intramolecular, dependendo do pH e da temperatura da solução. Os sais de GHB são inodoros e parcialmente higroscópicos. O oxibato de sódio tem um sabor salgado caraterístico. O processo de síntese do GHB foi descrito pela primeira vez em 1874 por Alexander Zaytsev. De acordo com o algoritmo padrão, o GHB foi sintetizado a partir da γ-butirolactona (GBL) através da adição de hidróxido de sódio ao etanol ou à água. Recentemente, o GHB tem estado sob controlo em alguns países, razão pela qual são utilizadas formas mais complicadas de síntese, por exemplo, a partir do tetra-hidrofurano (THF). O GHB é sintetizado em laboratórios ilegais através de vários métodos, por exemplo, transformando a GBL em GHB a um pH alcalino. Para tal, é necessário adicionar cloreto de sódio ou cloreto de potássio. Esta reação está associada a uma série de factores perigosos, nomeadamente porque se trata de uma reação exotérmica e porque a GBL é altamente inflamável. Além disso, os produtos domésticos ou industriais disponíveis no mercado, utilizados para a síntese, não se destinam ao consumo e contêm outras substâncias potencialmente tóxicas, incluindo metais pesados e outros solventes orgânicos, como a acetona e o tolilol. A utilização destes produtos como reagentes pode conduzir a toxicidade grave, se o produto resultante for impuro.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
O GHB pode atravessar a barreira hemato-encefálica e é sintetizado in vivo como um produto do metabolismo do GABA após a administração de GBL ou 1,4-BD. Esta substância é metabolizada através do ciclo do ácido cítrico com a formação de dióxido de carbono e água. Pode também ativar a via das pentoses fosfato. O GHB é absorvido e metabolizado rapidamente, o período de meia-vida no plasma é de cerca de 20 minutos (após uma dose oral de 12,5 mg/kg) e tem uma curva acentuada de "dose-resposta". Em 1969, Roth e Giarman descobriram que o [3H]GABA se transforma em [3H]GHB através da formação de semi-aldeído âmbar (composto intermediário) no tecido cerebral. Este facto foi confirmado por Anderson et al. A transformação é mediada pelas enzimas GABA aminotransferase e âmbar semi-aldeído redutase. No cérebro humano e de porco, esta enzima é dimérica (MR entre 82 000 e 110 000 Da), enquanto no cérebro de rato e de bovino está presente como proteína monomérica. A enzima também está localizada nas mitocôndrias, pelo que se supôs que as mitocôndrias são o local original da síntese de GHB, com posterior transferência para o citosol. O GHB também é sintetizado após a administração de γ-butirolactona (GBL). A hidrólise da GBL em GHB é mediada pela lactonase in vivo. No sangue total dos ratos, a semi-vida da GBL é de apenas um minuto; além disso, o soro é mais ativo do que o plasma. Verificou-se que o fígado do rato tem uma atividade significativa de lactonase. No entanto, está ausente no fluido cerebrospinal humano. O tecido muscular pode ligar a maior parte da dose inicial de GBL, atrasando a sua transformação em GHB e aumentando a duração da ação. Além disso, o 1,4-BD é rapidamente metabolizado em GHB em condições naturais, numa reação mediada pela álcool desidrogenase (ADH).
Presume-se que o GHB é metabolizado através da formação de ácido âmbar e do ciclo do ácido cítrico (ciclo TCA/ciclo de Krebs), acabando por produzir dióxido de carbono e água. O GHB "direcciona" a glucose-6-fosfato (G6P) para a via das pentoses fosfato (produz ribose para a síntese de ácidos nucleicos e NADPH). Em ambiente ácido, o GHB pode transformar-se em lactona, GBL, e este processo foi utilizado para a análise cromatográfica em fase gasosa da substância. A GBL não foi detectada no plasma ou na urina, pelo que se presume que em condições naturais esta transformação não ocorre. O GHB é rapidamente absorvido nos seres humanos, sendo o pico de concentração (Cmax) atingido 20-60 minutos após a administração (tmax = 20-60 min). Com o aumento da dose, observa-se um aumento significativo do tmax com uma ligeira alteração do pico de concentração plasmática (Сmax). Após a administração de uma dose de 12,5 mg/kg, a semi-vida de eliminação foi de 20 minutos. Apenas 2-5% foram excretados na urina sem alterações. Num ensaio em dupla ocultação, aleatório e cruzado "dose-resposta", foi revelado que as concentrações médias máximas de GHB no plasma eram de 79,1, 83,1, 113,5 e 130,1 mg/L após administrações orais de 40, 50, 60 e 72 mg/kg, respetivamente. Os efeitos fisiológicos e subjectivos causados pelo GHB foram dependentes da dose e também da concentração de GHB no plasma. Após a administração de 1,4-BD numa dose de 25 mg/kg, a concentração plasmática máxima foi de 45,6 mg/l e foi atingida em 39,4 minutos após a ingestão de 1,4-BD com uma semi-vida de eliminação, em média, de 32 minutos.
Como já foi referido, o GHB foi sintetizado pela primeira vez em 1960, numa tentativa de estudar os efeitos do GABA e do ácido butírico e de sintetizar um composto que impedisse a oxidação e passasse a barreira hemato-encefálica. Mais tarde, Bessman e Fishbein descobriram que o GHB é um composto endógeno, que existe como um metabolito do GABA. No decurso destes estudos, o GHB foi isolado do cérebro de ratos e de seres humanos. Foram efectuados muitos estudos sobre os seus efeitos em vários sistemas de neurotransmissores. Embora estes estudos tenham produzido resultados diferentes, os principais dados indicam que o GHB afecta predominantemente o sistema dopaminérgico. Além disso, pode verificar-se um aumento concomitante da libertação de opióides endógenos, por exemplo, a dinorfina. Em doses relativamente elevadas de GHB, o nível de ACh aumenta em determinadas zonas do cérebro. Nos trabalhos de Gessa, o GHB foi administrado a coelhos por via intravenosa e a ratos por via intraperitoneal (de 250 a 2000 mg/kg). Os resultados do estudo mostraram que se registou um ligeiro aumento da 5-HT e da NA e também um aumento significativo do nível de AD no tecido cerebral (principalmente no núcleo caudado). O aumento máximo da concentração de DA foi registado após 1-2 horas após a administração de 2000 mg/kg, com um declínio gradual subsequente. A DOPA provoca um aumento mais significativo da concentração inicial de DA no cérebro do rato e o GHB provoca um aumento mais estável. A administração conjunta destas substâncias (DOPA 50 mg/kg i.v. e GHB 2000 mg/kg i.p.) provoca um aumento adicional. O GHB não afecta a DOPA-descarboxilase. Tendo em conta o que precede, pode concluir-se que o GHB, aparentemente, não é um indutor da MAO. O GHB também reduz indiretamente a expressão dos receptores de NDMA no córtex, o que determina a sua potencial neurotoxicidade, que provoca uma diminuição da memória espacial com o uso prolongado. Quanto à curva de alteração da concentração de DA na sinapse com o uso de GHB, inicialmente há inibição da libertação de DA na sinapse e aumento da produção de DA nos neurónios. Depois, há uma estimulação dose-dependente da libertação de DA. O GHB não tem afinidade com os receptores GABA. Em estudos sobre os efeitos do GHB em receptores GABA específicos, através do NCS-382, determinou-se que a maior concentração de locais de ligação do GHB se encontrava nos bolbos olfactivos, no hipocampo e no córtex cerebral. O próprio recetor está associado à família das proteínas Gi- e Go. Quando é ativado, verifica-se um aumento da excitação espontânea nos neurónios do córtex pré-frontal. Considerando o facto de o NCS-382 suprimir este efeito, pode presumir-se que o GHB se liga ao recetor específico do GHB, provocando esta resposta. Considerando que a DA diminui a atividade dos neurónios pré-frontais, pode presumir-se que o GHB reduz os níveis de DA, impedindo a inibição da exicitação dos neurónios do córtex pré-frontal. Em estudos com o CGP-35348, foi revelado que a ativação do recetor GABA com GHB leva à hiperpolarização. Foi descoberto um transportador Na-dependente de GHB que o elimina da fenda sináptica após a libertação do neurónio.
Quanto às propriedades neuroendócrinas do GHB, sabe-se que aumenta significativamente os níveis de prolactina e de hormona do crescimento. Considerando que a DA suprime a produção de prolactina, verifica-se uma diminuição dos níveis de DA mediada pelo GHB, pelo que se presume que o aumento da hormona do crescimento não está diretamente relacionado com a inibição. Por outro lado, a 5-HT estimula a secreção de prolactina e da hormona do crescimento em ratos e humanos, razão pela qual o GHB pode induzir a libertação de prolactina e da hormona do crescimento através da alteração da libertação de 5-HT dos terminais nervosos. Além disso, o GHB tem um efeito direto sobre os neurónios do hipotálamo e estimula a secreção da hormona libertadora de GH. O sono de ondas lentas e de movimento rápido dos olhos (REM), induzido pelo GHB, é considerado um período em que a produção de GH é mais elevada. O GHB também aumenta o limiar de sensibilidade dos receptores de pressão, sem afetar diretamente os quimiorreceptores. Tem também um forte efeito vasodilatador hepático e renal, o que indica que o GHB tem "atividade anti-choque". Em estudos recentes, foi estabelecido que esta substância não tem quaisquer efeitos negativos durante a anestesia, mesmo na ausência de pré-medicação neuroléptica adequada. No entanto, por vezes verifica-se um episódio de hipertensão progressiva e uma diminuição da amplitude da onda T (que está associada a uma diminuição do nível de potássio no soro sanguíneo). Está provado numa experiência que o GHB diminui os níveis de colesterol no sangue. Os resultados da investigação sobre o GHB em termos da sua influência na atividade eléctrica por eletroencefalograma (EEG) mostraram que a utilização de GHB provoca alterações epileptiformes óbvias no EEG (em animais), que não são observadas em estudos com voluntários humanos. Além disso, o GHB controla as convulsões induzidas por substâncias químicas (cloreto de amónio, estricnina, cardiazol e isoniazida). Com base em critérios comportamentais e electroencefalográficos, foi determinado que o sono induzido pelo GHB é descrito como indistinguível do sono natural, ao contrário do coma, no qual as fases 1-2-3-4-REM do sono são perturbadas. O GHB aumenta as fases 3-4 (sono delta/ondas lentas), que são seguidas pelo sono REM. Os efeitos do sono, potenciados pelo GHB, desaparecem em 3-4 horas com doses normais, sem quaisquer efeitos secundários.
Efeitos clínicos e dosagem.
Os efeitos positivos subjectivos desejáveis do GHB incluem psicoestimulação em doses baixas, sedação em doses mais elevadas; relaxamento muscular; euforia cognitiva comparável à da cocaína, MDMA e pequenas doses de agonistas dos receptores opióides; o efeito de "desinibição", caracterizado pela tendência do utilizador para se envolver em vários tipos de acções "grandiosas", acções de risco; sonhos afectados (aumento da duração do sono visual, da luminosidade e da capacidade de memorização do sono); aumento da empatia, da ligação e da sociabilidade; aumento da libido e da apreciação musical; aumento do nível de introspeção e de discernimento; aceleração do pensamento em pequenas doses; distorção visual da perspetiva (efeito dependente da dose), distorção da perceção da profundidade; ilusões auditivas e alucinações. Quanto aos efeitos negativos indesejáveis, estes incluem depressão respiratória dependente da dose (até ao tipo patológico de respiração de Cheyne-Stokes), desidratação, náuseas, vómitos, hipersalivação, perturbações funcionais do trato gastrointestinal, dores de cabeça, dilatação das pupilas, espasmos e convulsões, vasodilatação, perturbação da ejaculação e perturbação do orgasmo, diminuição da análise objetiva, excitação e ansiedade, perturbação da memória a curto prazo até à amnésia (em doses elevadas, amnésia retrógrada absoluta), alucinações auditivas. Para evitar uma sobredosagem e prevenir a ocorrência de efeitos secundários, recomenda-se começar com uma dose mínima, aumentando-a gradualmente em 10%.
Normalmente, o GHB é utilizado por via oral ou intranasal, através da inalação da forma pulverulenta da substância. Não se recomenda vivamente a administração intravenosa sob a forma de solução. A dose inicial, associada a efeitos ligeiramente perceptíveis, varia entre 10-15 mg/kg. O utilizador sente empatia, carga cognitiva geral com efeitos positivos, psicoestimulação, melhoria do humor. As doses médias variam entre 15-20 mg/kg e o limite superior das doses médias é de cerca de 30 mg/kg. As doses de 40 mg/kg e superiores são consideradas elevadas. Estão associadas a efeitos secundários pronunciados. As doses superiores a 60 mg/kg provocam um estado comatoso transitório associado ao GHB, que pode durar até duas horas. O tempo de início dos efeitos, quando administrado por via oral, varia, em média, de 10 a 20 minutos e atinge o seu pico aos 60 minutos. A duração total da ação é de cerca de 3 horas. Em caso de sobredosagem, com o aparecimento de sono induzido pelo fármaco, este pode durar até 6-7 horas, consoante a dose. Atualmente, existe um medicamento com o nome de "Xyrem", que se toma antes de dormir, titulando a dose em função do efeito desejado. Normalmente, toma-se uma dose de 4,5 gramas meia hora antes de dormir, dividindo a dose por 2,25 gramas. O GHB é igualmente utilizado no tratamento do alcoolismo, numa dose de 5 50-100 mg/kg por dia (em 3 ou mais doses), bem como no tratamento da abstinência alcoólica.
Instruções especiais e outras.
Os estudos sobre a toxicidade do GHB mostram que este pode induzir coma, movimentos clónicos erráticos, diminuição da temperatura corporal, hipotensão, alucinações, náuseas, vómitos, bradicardia, depressão respiratória e apneia. Outras substâncias psicoactivas podem agravar estes efeitos tóxicos. Estudos sobre a toxicidade aguda em seres humanos mostraram que a administração oral de GHB numa dose de 10 mg/kg não induziu amnésia e hipotensão. O sono REM é causado por doses de 20-30 mg/kg, esta dose também pode induzir a respiração de Cheyne-Stokes. Após uma dose padrão de GHB de 60 mg/kg, a sonolência ocorre após 5 minutos, após o que ocorre um estado de coma, que dura 1-2 horas, e um despertar súbito. A duração do coma pode ir até 4-6 horas. Nos estudos de Helrich, foi revelado que a concentração da substância no plasma, superior a 260 mg/L, está associada ao sono profundo, 52-160 mg/L ao sono ligeiro, concentração inferior a 52 mg/L à vigília. Foram experimentados muitos agentes contra os efeitos clínicos do GHB. Os medicamentos geralmente aceites para o tratamento do estado de coma (por exemplo, naloxona ou flumazenil) não foram eficazes. Além disso, vários agentes anticonvulsivos (por exemplo, etosuximida, valproato de sódio, clonazepam, diazepam, L-dopa, fenobarbital) não têm qualquer efeito, assim como a lavagem gástrica, o carvão ativado e outros absorventes. É por isso que o tratamento da toxicidade do GHB inclui principalmente medidas de apoio e sintomáticas, sendo por vezes utilizada a ventilação artificial dos pulmões através de um tubo de intubação. No entanto, um utilizador recupera normalmente a consciência após cerca de sete horas.
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