Uma equipa de investigadores liderada por Yuxin Yang e colegas desenvolveu uma estrutura inovadora de aprendizagem profunda, designada LISA-CPI, que combina imagens moleculares e representações estruturais de proteínas para identificar potenciais candidatos a medicamentos para o tratamento da dor.
A dor crónica é um importante problema de saúde mundial e as opções tradicionais de tratamento da dor, como os opiáceos, estão associadas a efeitos secundários graves, como a dependência. Para enfrentar este desafio, Yang et al. introduziram um novo método que utiliza a inteligência artificial (IA) para acelerar a descoberta de analgésicos não opiáceos, visando receptores específicos acoplados à proteína G (GPCRs) envolvidos nas vias de sinalização da dor.
O LISA-CPI é único na medida em que integra imagens moleculares de compostos semelhantes a fármacos e representações estruturais 3D de proteínas do algoritmo avançado Evoformer do AlphaFold2. Esta abordagem permite previsões altamente precisas de interações composto-proteína (CPIs), com o modelo treinado em mais de 10 milhões de moléculas não rotuladas e avaliado em 104 969 ligandos que interagem com 33 GPCRs relacionados com a dor. Em comparação com os modelos existentes, o LISA-CPI mostrou uma notável melhoria de 20% na precisão da previsão, destacando o seu potencial para revolucionar o campo da descoberta computacional de medicamentos.
Um dos principais avanços deste estudo é a capacidade do LISA-CPI de identificar fármacos reutilizáveis, ou seja, fármacos que foram originalmente desenvolvidos para outras condições, mas que também podem ser eficazes no tratamento da dor. Entre os compostos identificados estavam a metilergometrina e metabolitos intestinais como a citicolina, que mostraram interações promissoras com GPCRs relacionados com a dor. Estas descobertas abrem novas vias para a terapia da dor, centrando-se especialmente em alvos não opióides, o que poderia reduzir significativamente o risco de dependência e outros efeitos adversos associados aos actuais medicamentos para a dor.
O modelo de aprendizagem profunda foi rigorosamente testado numa vasta gama de dados das bases de dados ChEMBL e GLASS, e superou de forma consistente outros métodos de aprendizagem automática, como o ImageMol e o CHEM-BERT. A precisão superior do LISA-CPI resulta do seu duplo enfoque no conhecimento químico através de imagens de ligandos e na compreensão detalhada da estrutura proteica através de representações 3D de pares de resíduos de proteínas. Esta combinação torna-o uma ferramenta poderosa para explorar as interações fármaco-proteína que são críticas na perceção da dor e noutras doenças complexas.
Para além do reaproveitamento de fármacos, o LISA-CPI também explorou o potencial dos metabolitos derivados do microbiota intestinal no tratamento da dor. A saúde intestinal tem sido cada vez mais associada a várias doenças crónicas, incluindo a dor. Utilizando o LISA-CPI, a equipa descobriu que certos metabolitos, como a citicolina e o NAD, produzidos por bactérias intestinais como a Bacteroides, podem ter potencial terapêutico na modulação da dor, visando os GPCRs. Esta descoberta acrescenta uma nova camada de complexidade ao tratamento da dor, sugerindo que a manipulação do microbioma intestinal pode tornar-se uma nova abordagem para o controlo da dor.
Este estudo assinala um avanço significativo na descoberta de fármacos com recurso à IA, em particular no que respeita à sua aplicação no tratamento da dor. A utilização de modelos sofisticados como o LISA-CPI não só melhora a exatidão das previsões, como também acelera o processo de identificação de novas opções terapêuticas, o que o torna um trunfo valioso na procura de métodos de alívio da dor mais eficazes e seguros. O estudo completo, incluindo todos os dados e previsões, está disponível na revista *Cell Reports Methods* e pode ser acedido online através da seguinte ligação (clearnet).
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