A cetamina 2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexan-1-ona, também conhecida como K especial, lady k, super k, vitamina K, tranquilizante para gatos, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, é um fármaco dissociativo da classe das arilciclohexilaminas. Em medicina, é utilizado como agente anestésico, causando anestesia dissociativa, sedação e amnésia. Uma caraterística distintiva da cetamina é a preservação dos reflexos respiratórios e a estimulação da atividade cardíaca. A cetamina é uma mistura racémica constituída por enantiómeros S e R e é utilizada na prática clínica desde 1970. Trata-se de uma arilciclohexilamina solúvel em água, com um peso molecular de 238 g/mol e um pKa de 7,5. A cetamina, utilizada sob a forma de cloridrato numa solução aquosa ligeiramente ácida, inclui por vezes cloreto de benzetónio ou clorobutanol como conservantes. O segundo carbono do radical ciclo-hexano é assimétrico. O enantiómero ativo é a S-cetamina. É 3-4 vezes mais ativo do que o seu isómero direito.
Encontra-se mais frequentemente disponível como solução para administração parentérica em concentrações de 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml, ou sob a forma de pequenos cristais de cor branca ou ligeiramente amarelada. No mercado negro, é vendida sob a forma de pó, cápsulas com pó de cetamina ou blotters, embebidos em solução de cetamina de uma determinada concentração. Tem um aspeto de pó cristalino branco ou quase branco, com um ligeiro odor caraterístico, solúvel em água. O ponto de fusão é de 262-263 graus Celsius. É solúvel em água numa concentração de 20 g / 100 ml, facilmente solúvel em metanol, álcool, moderadamente solúvel em clorofórmio. Pode mudar de cor para amarelo e formar um precipitado após exposição prolongada à luz. Quando aquecida, liberta vapores tóxicos de cloreto e óxidos de azoto. A cetamina não deve ser misturada com benzodiazepinas e barbitúricos numa só seringa. Deve ser armazenada num local protegido da luz, com uma temperatura do ar não superior a 25 graus. A solução de cetamina é geralmente considerada fora de prazo após 3 anos.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
A cetamina sofre um metabolismo extenso e é inicialmente desmetilada em norcetamina, uma reação que é catalisada pelas enzimas hepáticas CYPB6 e CYP3A4 do citocromo p450. A desmetilação ocorre de forma estereosselectiva, uma vez que a 3A4 desmetiza o enantiómero S mais rapidamente do que a forma direita, enquanto a 2B6 desmetiza ambos os enantiómeros com igual eficiência e rapidez. Em seguida, a norcetamina é metabolizada em hidroxinorcetamina e desidronorcetamina (NHK e DHNK, respetivamente). A CYP3A4 e a CYP3A5 são responsáveis pela formação de 2S; 4S; 2R; 4R. A fase alfa dura cerca de 45 minutos com uma semi-vida de 10 a 15 minutos e corresponde ao efeito anestésico do fármaco. Com a administração intramuscular, a biodisponibilidade atinge 93% e as concentrações plasmáticas máximas são atingidas 5 a 30 minutos após a administração.
A biodisponibilidade oral da cetamina é de apenas 16-29%, e as concentrações máximas são atingidas em 20-120 minutos, o que está associado a um metabolismo hepático intenso durante a primeira passagem da substância. A biodisponibilidade intranasal e intrarectal varia entre 25% e 45%. A cetamina é rapidamente distribuída nos tecidos com elevada capacidade de perfusão, incluindo o cérebro, e liga-se às proteínas plasmáticas entre 10% e 50%, o que explica um grande volume de distribuição de 3-5 l/kg. Uma única injeção intravenosa em bolus de cetamina a uma dose de 2 mg / kg conduz a concentrações iguais de enantiómeros no plasma após 1 minuto, com uma concentração máxima de 1800 ng / ml.
A semi-vida de eliminação é de 186 minutos com a administração intravenosa (com uma depuração total de 19,1 ml / min) e 155 minutos com a administração intramuscular, com uma depuração total de 23,2 ml / min. Cerca de 85-95% dos metabolitos da cetamina são excretados na urina, baixas concentrações de cetamina são excretadas na bílis e nas fezes. Após administração intravenosa, 91% da dose administrada após distribuição é excretada na urina e 3% nas fezes. No sistema nervoso central e no fluido cerebrospinal, a concentração máxima é atingida mais rapidamente do que no plasma sanguíneo. Aí, a cetamina distribui-se principalmente no tronco cerebral, enquanto a norcetamina e a desidroncetamina se distribuem principalmente no cerebelo e nos rins. A dose letal média com administração intravenosa em ratos é de 224 mg / kg, com administração intraperitoneal é de 400 mg / kg.
A cetamina liga-se ao sítio alostérico da fenciclidina, que se situa no interior do canal NMDAR, bloqueando assim o recetor de forma não competitiva. A cetamina tem uma capacidade de ligação relativamente elevada a este recetor (cerca de 86%), e a afinidade situa-se entre 0,18 e 3,1 na presença de iões de magnésio. Este bloqueio está na base dos efeitos anestésicos e amnésicos dissociativos da substância, bem como dos seus efeitos antidepressivos, analgésicos e psicossomáticos. Está provado que os défices cognitivos estão também associados à inibição deste tipo de receptores. A S-cetamina tem maior capacidade de ligação ao recetor NMDA do que o isómero direito (2,5-3 vezes mais). Nas fracções membranares de homogenatos de células cerebrais, IC50 = 1,6-1,9. Em estudos que utilizaram registos electrofisiológicos de células inteiras de rim embrionário humano (HEK) 293T, transfixadas com várias subunidades NMDAR, foi demonstrado que, na ausência de magnésio intracelular, a cetamina inibe os receptores constituídos por GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. É por isso que a inibição de cada subtipo particular de receptores depende da concentração de magnésio intracelular. Além disso, a cetamina inibe os canais HCN1 e HCN2 com ЕС50 = 8,2, o que está associado aos efeitos anestésicos e antidepressivos da cetamina. Em concentrações elevadas, a cetamina potencia os receptores activados por GABA, e está também provado que a cetamina tem um efeito inibitório na absorção deste tipo de receptores com IC50=45. O significado funcional da cetamina que afecta estes tipos de receptores não é claro; no entanto, existe uma explicação teórica para o efeito positivo proporcionado por este mecanismo de ação, que consiste em nivelar a potência alucinogénica quando se utiliza a cetamina. Assim, se, por razões genéticas, houver uma mutação dos canais e a cetamina afetar mais fortemente este tipo de receptores, não poderá haver alucinações durante a anestesia. A cetamina também se liga aos receptores muscarínicos e nicotínicos da acetilcolina (mAChR e nAChR, respetivamente).
Existem provas de que a cetamina afecta os transportadores de DA, sendo a afinidade para os receptores D2 de cerca de 0,06-1, e a própria substância actua como agonista destes receptores com EC50 = 0,9 M, o que explica os efeitos psicomiméticos da cetamina. A ligação da cetamina aos receptores 5-HT2 (a afinidade com estes receptores é de cerca de 15) pode estar relacionada com os efeitos analgésicos da substância e, em estudos, os níveis de serotonina extracelular no córtex pré-frontal e no núcleo dorsal da rafe em ratos aumentam significativamente. Por último, a cetamina actua como inibidor da recaptação da norepinefrina, no entanto, este facto não tem efeitos clinicamente significativos. Até à data, foi publicado apenas um estudo sobre o efeito dos metabolitos da cetamina nos receptores e transportadores monoaminérgicos, em que a norcetamina tinha afinidade para a DA. Outro local de ação da cetamina é o recetor sigma. Existem dois subtipos, embora se tenha suposto que existe um terceiro subtipo. A cetamina liga-se a ambos e tem uma afinidade de IC50=15. Dado o facto de a ativação deste recetor ser promissora no contexto da terapia orientada para o tratamento da depressão, pode presumir-se que o estudo destes mecanismos fornecerá resultados positivos na procura de novos métodos de utilização da cetamina e dos seus efeitos.
Além disso, o efeito da cetamina neste tipo de receptores pode ter uma influência positiva na neuroplasticidade. Existem estudos que descrevem o efeito da cetamina (em concentrações de 30 a 300 µl) na indução da supressão tónica do fluxo do canal de sódio em miócitos ventriculares isolados de cobaias. Este pode ser um dos pontos de aplicação na sua utilização como anestésico local, no entanto, as concentrações necessárias para tal são muito superiores às concentrações terapêuticas normais. A cetamina é um inibidor dos canais de cálcio do tipo L dependentes de voltagem (VDCC), portanto, ao ativar os receptores АМРА, seguido de aumento da liberação do fator neurotrófico cerebral e ativação do complexo de rapamicina, realiza seus efeitos antidepressivos.
Efeitos clínicos da cetamina.
Quanto aos efeitos positivos desejáveis da utilização recreativa da cetamina, esta tem um efeito sedativo moderado ou pronunciado. Os efeitos extremamente pronunciados relacionados com as "sensações corporais espontâneas", com um aumento da dose, são nivelados. A euforia provocada pela utilização da cetamina é descrita como ligeira ou moderada. Em doses elevadas, a atividade motora geral e as capacidades motoras são perturbadas. Proporcionalmente ao aumento da dose, surgem efeitos de "deslizamento ótico", tonturas, o nível de ansiedade diminui até à sua ausência total (no entanto, com o aumento da dose, o nível de ansiedade pode também aumentar. Em alguns utilizadores, o nível de ansiedade pode aumentar mesmo com doses baixas. Esta é uma indicação para a interrupção do uso).
Com doses baixas e médias, ocorrem os efeitos de "Pensamento concetual", "Melhoria da imersão", "Aumento da apreciação musical" e "Introspeção". O aparecimento de várias ilusões sonoras e ópticas também é considerado positivo pelos utilizadores. A "auto-realização existencial" e o "aumento da espiritualidade" são efeitos pessoais subjectivos da cetamina. Com o uso de cetamina, a pressão arterial aumenta em média 25% e a frequência cardíaca aumenta 20%, bem como o débito cardíaco e o consumo de oxigénio pelo miocárdio. O efeito inotrópico positivo está associado a um aumento do fluxo interno de cálcio modulado pelo AMPc. A cetamina pode aumentar significativamente a pressão na artéria pulmonar, a resistência vascular pulmonar e o shunt intra-pulmonar. Os efeitos hemodinâmicos da cetamina não são dose-dependentes, e a administração repetida desta substância causa efeitos menores ou mesmo opostos. É provável que o mecanismo das alterações acima referidas se deva ao facto de a cetamina suprimir a função dos barorreceptores através do efeito nos receptores NMDA do nucleus tractus solitarii, bem como devido à libertação neuronal simpática de norepinefrina.
Os efeitos negativos indesejáveis da utilização recreativa da cetamina incluem sedação acentuada até ao ensurdecimento profundo e coma, perda completa do controlo sobre a motricidade e a consciência, hipersalivação, náuseas e vómitos, diminuição da libido, da autonomia física, dificuldade em urinar até à impossibilidade total de esvaziar a bexiga (em alguns casos, cistite, hidronefrose, disúria, aparecimento de sangue na urina e outras patologias semelhantes associadas ao sistema urinário, que é uma das principais formas de toxicidade da cetamina, sobretudo com o uso prolongado); há também despersonalização e desrealização, déjà vu frequente (alguns utilizadores atribuem este sintoma a efeitos positivos), impossibilidade de pensamento lógico e abstrato, confusão, incapacidade de se concentrar numa tarefa específica, perturbação da memória a curto prazo (com doses elevadas - amnésia retrógrada completa), supressão de preconceitos pessoais, psicose, sinestesia, desorientação espacial e temporal, distorção do sentido do tempo, alucinações auditivas e visuais pronunciadas (verdadeiras e falsas).
As alucinações são as mais frequentes e, em doses médias e altas, são descritas como padrões geométricos complexos, coloridos e brilhantes, em movimento rápido, ou constantes de forma, fractais e cores, organizados ou desorganizados, sem estrutura ou estruturais, localizados muito para além da perceção dos pensamentos do utilizador, podem ser acompanhados por ruído visual, flashes brilhantes, imagens de pessoas reais, objectos. Quando se utiliza a cetamina, pode desenvolver-se dependência; no entanto, o seu potencial é bastante reduzido e mantém-se ao nível psicossomático, sem manifestações físicas. Além disso, os efeitos secundários da utilização de cetamina incluem: reacções anafilácticas (raramente) e reacções de hipersensibilidade, anorexia (com utilização prolongada), delírio, sintoma de "flashbulb", disforia, insónia, diplopia, nistagmo, aumento do tónus muscular esquelético e convulsões tónico-clónicas, aumento da pressão intraocular, bradicardia, arritmia, laringoespasmo, aumento da frequência dos movimentos respiratórios (com doses de indução).
Modo de emprego e doses.
- Quando administrada por via oral, as doses de cetamina variam entre 1,5 mg/kg e 4 mg/kg. Esta forma de administração ajuda a evitar a irritação da mucosa nasal e a dor. É aconselhável utilizar cápsulas (se a cetamina estiver na forma de pó). A duração da ação com a administração oral é, em média, de 1-2 horas, e o início da ação começa gradualmente após 10-40 minutos.
- Quando administrada por via intranasal, os efeitos manifestam-se após 5-15 minutos e têm uma duração total de até duas horas (em média 1-1,5 horas). Com esta forma de administração, é fácil monitorizar e controlar o estado e a frequência de utilização. A dose inicial (baixa) de cetamina é de 0,2-0,8 mg/kg, a dose média é de 0,8-1,5 mg/kg. As doses superiores a 1,85 mg/kg são consideradas elevadas e aumentam o risco de efeitos secundários, alucinações, amnésia retrógrada e perda de consciência com depressão respiratória.
- Quando administradas por via parentérica (intravenosa e intramuscular), as doses começam a partir de 0,05 mg/kg e proporcionam sensações subjectivas particulares durante a trip de cetamina. Contudo, em caso de aumento da dose, existe o risco de anestesia geral na ponta da agulha, que se caracteriza por amnésia retrógrada e incapacidade de recordar a sensação da viagem da cetamina, razão pela qual se aconselha uma titulação cuidadosa ou uma dose inicial baixa.
Instruções especiais, interacções perigosas com outras substâncias.
A cetamina não é recomendada para uso recreativo por pessoas com doenças da glândula tiroide, rins, perturbações mentais, doenças infecciosas, tumores ou contusões cerebrais, doenças crónicas graves (ou moderadas) do sistema cardiovascular, pulmões, fígado e rins. Quando a cetamina é utilizada juntamente com etanol, fenotiazinas, anti-histamínicos e quaisquer comprimidos para dormir, pode agravar a depressão do sistema nervoso central, o que aumenta o risco de desenvolvimento de insuficiência respiratória central.
Baixo risco quando utilizada em conjunto com a cetamina (ou amplificação dos efeitos da cetamina): cogumelos, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, canábis, MXE, PCP, N20, MDMA, Mescalina, DXM, SSRIS, cafeína.
Risco elevado quando utilizado em conjunto com a cetamina: Anfetaminas, cocaína, benzodiazepinas, IMAO.
Risco extremamente elevado quando utilizado em conjunto com a cetamina: Álcool, GHB/GBL, Opióides, Tramadol.
Em pessoas que estejam a fazer um curso de terapia hormonal, não é recomendada a utilização recreativa de cetamina em quaisquer doses, devido ao elevado risco de aumento da pressão arterial. Nalguns casos, após a ingestão de uma dose elevada de cetamina, pode verificar-se um estado depressivo, uma perturbação da memória a curto e a longo prazo (incluindo verbal e visual). Este défice cognitivo recupera durante algum tempo sem terapia farmacológica. As contra-indicações absolutas para a utilização de cetamina são: doenças cardiovasculares graves (por exemplo, hipertensão não controlada ou angina instável), psicose não controlada ou esquizofrenia, gravidez em qualquer período, doenças hepáticas graves (cirrose, hepatite ativa de qualquer etiologia, carcinoma hepatocelular, etc.).
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