Síntese de Lefetamina (Santenol)

[G.Patton]

Introdução

Neste tópico, represento a síntese da Lefetamina (Santenol), que tem um aspeto bastante simples. Além disso, este manual descreve as sínteses dos precursores da 2-fenilacetofenona (2) e da dimetilamina. Prestar atenção às medidas de segurança com Dimetilamina, utilizar uma sonda de extração bem ventilada e uma máscara respiratória.

Equipamento e material de vidro.

• Balão de algodão redondo (RBF) de 250 mL com três nebulizadores;
• 250 mL x 2 balões de fundo plano (FBF);
• Condensador de refluxo;
• Agitador magnético com superfície de aquecimento;
• Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
• Balança de laboratório (0,05 - 200 g é adequada);
• Funil de separação de 500 mL;
• Fonte de vácuo;
• Copos de 100 mL x2; Copos de 50 mL x2;
• Termómetro de laboratório (0 °C a 200 °C) com adaptador de balão;
• Vareta de vidro;
• Balão de Buchner de 500 mL e funil;
• Rolha de borracha;
• x2 Tubo de vidro;
• Tubo de plástico;
• Banho-maria;
• Preparação para destilação;
• Evaporador rotativo - opcional;
• Papel indicador de pH;
• Exsicador de vácuo -opcional.

Reagentes.

• 10,4 g de benjoim (98 %);
• 25 mL de ácido acético (AcOH; 80 %);
• 3,2 g de zinco em pó (Zn);
• ~50 mL de solução aq de ácido clorídrico (HCl) a 3% e ~50 mL de solução aq de ácido clorídrico (HCl) a 30%;
• ~1 L de água destilada;
• 10 g de dimetilformamida (DMF);
• ~50 g de hidróxido de sódio (NaOH);
• 90 mL Metanol (MeOH);
• 3 g (0,11 mole) de folha de alumínio (Al);
• ~200 mg de cloreto de hidrogénio (HgCl2);
• ~50 g Cloreto de sódio (NaCl);
• ~10 mL Isopropanol (IPA);
• ~200 mL Tolueno.

Cloridrato de N, N-dimetil-α-fenilbenzenoetanamina:
Ponto de ebulição: N/A;
Ponto de fusão: 218-219 °C;
Peso molecular: 261,8 g/mole;
Densidade: N/A;
Número CAS: 14148-99-3.

Procedimentos

2-fenilacetofenona

Num balão de fundo redondo de 250 mL equipado com um condensador de refluxo, 10,4 g de benjoim (98%, Acros Organics) (1) foram suspensos em 25 mL de ácido acético a 80% (grau técnico da loja de ferragens) e a mistura foi aquecida com forte agitação. Quando a temperatura da mistura atingiu 115°C, obteve-se uma solução límpida. 3,2 g de pó de zinco foram activados por imersão numa solução de HCl a 3% durante 15 minutos. O ácido diluído foi decantado e lavado com uma alíquota de água destilada e o pó de zinco foi adicionado por partes à solução quente e fortemente agitada de benjoim (1), tendo o cuidado de manter sob controlo a formação de espuma resultante. Em seguida, a temperatura foi aumentada até à ebulição da mistura. Após uma hora, todo o zinco foi consumido e observou-se um precipitado oleoso quando a agitação foi temporariamente interrompida.

A ativação do pó de Zn antes desta redução faz muita diferença. Nas minhas mãos, a reação terminou em menos de uma hora, tendo sido consumido todo o pó de zinco.

O conteúdo do balão foi vertido em 100 ml de água quente num copo, tendo-se observado a formação de uma camada de óleo no fundo. Depois de arrefecer durante uma noite, o óleo solidificou em cristais brancos de 2-fenilacetofenona (2) com um odor ténue, nitidamente diferente do odor amendoado do benjoim. Os cristais foram filtrados e lavados com uma pequena quantidade de água fria. Após recristalização a partir de metanol (4 mL por 1 g), foram obtidos 7,35 g de desoxibenzoína ( 2-fenilacetofenona) (2), o que corresponde a um rendimento total de 76%.

Dimetilamina

Num balão de fundo plano (FBF) colocaram-se 10 g de dimetilformamida (DMF) e adicionaram-se 40 g de uma solução de NaOH a 30%, após o que a solução adquiriu uma cor amarela. O FBF foi fechado com uma rolha de borracha equipada com um tubo de vidro, que foi ligado a um tubo de plástico que conduzia a outro tubo de vidro imerso em 90 ml de metanol noutro FBF. O FBF que continha a mistura DMF/NaOH foi colocado numa placa de aquecimento e a temperatura foi gradualmente aumentada até se iniciar a produção de gás (apenas foi necessário um aquecimento suave, cerca de 50°C). Toda a dimetilamina se dissolveu facilmente no metanol e não se registou qualquer odor desagradável devido a este facto. Quando a evolução do gás cessa, a cor amarela da mistura original desvanece-se subitamente e torna-se clara. Nesta altura, a hidrólise alcalina do DMF está concluída, pelo que se deve ter cuidado com a sucção que pode ocorrer em caso de descuido! Depois de pesar a dimetilamina em solução de metanol, observou-se que o peso tinha aumentado em 4,75 g (~77% de rendimento ou cerca de 0,1 mole, ignorando o facto de o gás não ter sido seco).

Cloridrato de N,N-Dimetil-α-fenilbenzenoetanamina (Lefetamina)
Esta última solução foi colocada num RBF de 250 mL equipado com um condensador de refluxo, e foi adicionada uma solução de 5,9 g (0,03 mol) de desoxibenzoína (2-fenilacetofenona) em 50 mL de metanol. A solução resultante foi agitada durante 2 horas (para assegurar a formação completa da enamina), após o que foram adicionados 3 g (0,11 mol) de "nuggets" de folha de Al de 18 µ de cozinha triturada, seguidos de uma pitada (ponta da faca mesmo) de HgCl2. O balão foi equipado com o seu condensador de refluxo e foi realizada uma forte agitação durante toda a reação. Na primeira meia hora, a reação decorreu de forma lenta, embora estivessem presentes todos os sinais claros de amálgama. Foi aplicado um calor suave com um banho de água durante 5 minutos, o que provocou uma reação moderadamente exotérmica, que continuou até que a maior parte do Al fosse consumida (mais 30 minutos). Deixou-se agitar durante a noite.

Na manhã seguinte, o balão foi preparado para destilação, parte do metanol foi destilado e, após arrefecimento, a solução foi basificada com uma solução concentrada de NaOH aq. Extraiu-se duas vezes com tolueno e os extractos reunidos foram lavados 3 vezes com uma grande quantidade de água e 2 vezes com salmoura. Após a evaporação do solvente, restaram 2,35 g de um óleo castanho-amarelado com um cheiro forte e propriedades básicas. Ao diluir o óleo com 4 ml de isopropanol, seguido de neutralização a 7 pHs por adição gota a gota de HCl a 30%, formou-se um precipitado de lefetamina. O precipitado de lefetamina foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de IPA frio e seco num exsicador a vácuo.