Introdução
São ambos analgésicos opióides (narcóticos) altamente potentes, quimicamente relacionados com a morfina, mas produzidos sinteticamente. Fazem parte de um pequeno grupo de opiáceos da série da morfina, conhecidos como morfinanos, e carecem de certos agrupamentos químicos do alcaloide original do ópio, embora continuem a conter a porção fundamental, biologicamente ativa, da molécula, conhecida como N-metil-morfinano, que está relacionada com os alcalóides narcóticos do ópio de uma forma análoga à que o tropano está relacionado com a cocaína e os alcalóides da atropa beladona, como a atropina. Os agonistas analgésicos morfinanos são tipicamente superiores à morfina em termos analgésicos.
O racemorfan é um racemato de levorfanol e dextrorfano. Ou seja, é uma mistura igual de dois isómeros ópticos, um dos quais é o levorfanol, um opióide altamente potente, e o outro é o composto dextrorfano, que é dissociativo em doses mais elevadas e se assemelha à cetamina nas suas acções. O dextrorfano é exatamente como o dextrometorfano, o supressor da tosse de venda livre, também utilizado como dissociativo, mas sem um grupo metilo (éter) na hidroxila fenólica. Por outras palavras, o dextrometorfano é éter metílico do dextrorfano e o dextrorfano é o isómero ótico não opióide do levorfanol. A propósito, o levometorfano, ou éter metílico do levorfanol, é um analgésico opiáceo potente, que eu colocaria (fazendo uma "estimativa" educada), na escala dos opiáceos, aproximadamente ao mesmo nível de potência da hidrocodona (Vicodin), ou metade da potência da morfina.
O racemorfano é mostrado como tendo a mesma estrutura química, se o encontrar nos livros, embora metade das moléculas sejam essencialmente imagens espelhadas das outras. Obviamente, tem o mesmo peso molecular e também a mesma designação química, à exceção do facto de ser utilizado o prefixo d, l-(dextro-, levo-) em vez do prefixo l-(levo-). A fórmula 17-metil-morfinan-3-ol é a nomenclatura USP especificamente designada para o levorfanol, descrevendo apenas o isómero levógiro - não o racémato.
O racemorfano é mostrado como tendo a mesma estrutura química, se o encontrar nos livros, embora metade das moléculas sejam essencialmente imagens espelhadas das outras. Obviamente, tem o mesmo peso molecular e também a mesma designação química, à exceção do facto de ser utilizado o prefixo d, l-(dextro-, levo-) em vez do prefixo l-(levo-). A fórmula 17-metil-morfinan-3-ol é a nomenclatura USP especificamente designada para o levorfanol, descrevendo apenas o isómero levógiro - não o racémato.
Equipamento e material de vidro.
- Balões de fundo redondo de 1 L e 200 mL;
- Condensador de refluxo;
- Agitador magnético com superfície de aquecimento;
- Máquina Rotovap;
- Fonte de vácuo;
- Balão de Buchner de 1 L e funil;
- Béqueres de 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2;
- Fonte de hidrogénio gasoso (H2);
- Vareta de vidro;
- Funil convencional;
- Papel de filtro;
- Papel indicador de pH;
- Kit decromatografia flash com óxido de alumina;
- Banhos de gelo e de óleo;
- Funil de separação de 1 L.
Reagentes.
- 2-(1-Ciclohexadienil)etilamina 6,2 g;
- Cloreto de p-metoxifenilacetilo 9,4 g;
- Cloreto de fosforilo 3 g;
- Solução de ácido bromídrico (HBr);
- Solução diluída de ácido clorídrico (HCl);
- Soda cáustica (NaOH) ~100 g;
- Ácido l-tartárico - facultativo (para o fabrico de levorfanol)
- Alternativas (se não houver redução catalítica como última etapa; se desejado):
- CH2O: Óxido de metileno (procedimento final alternativo);
- Ácido fórmico (procedimento alternativo, também);
- Ácido fosfórico (alternativo, também);
- Benzeno 130 mL;
- Éter de petróleo;
- Metanol 100 mL;
- Água destilada;
- Anisol;
- Vodka, Everclear, ou etanol desnaturado (este último é tóxico): (se desejado) para fazer uma solução diluída para cristalização do produto final (de racemorfano, especialmente);
- Solução de bicarbonato de sódio (NaHCO3) a 5%, 200 mililitros;
- Níquel de Raney 1,5 g;
- Carbono descolorante;
- Formaldeído;
- Éter dietílico (Et2O);
(-)-3-Hidroxi-N-metilmorfinano:
Ponto de ebulição: 401 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 198-199 °C;
Peso molecular: 257,377 g/mole;
Densidade: 0,9711 g/mL;
Número CAS: 77-07-6.
Procedimento
1. 6,2 g de 2-(1-Ciclohexadienil)etilamina (1) são colocados num balão de fundo redondo de 1 L com 80 mL de benzeno e, em seguida, tratados, na presença de bicarbonato de sódio (solução a 5%, 200 mL), com 9,4 g de cloreto de p-metoxifenilacetilo (2), em benzeno. Durante este processo, a mistura é agitada e arrefecida externamente (banho de gelo).
2. A substância química obtida é uma amida oleosa que cristaliza se for riscada com um bastão de vidro. Agora, recristalize-a a partir de uma mistura de n-hexano e benzeno. O produto químico, N-2- (1-ciclohexadienil) etil-p-metoxifenilacetamida (3), que está na forma de escamas incolores e funde a uma temperatura de 86-86,5 ° C, é obtido em uma quantidade de 12,5 g.
3. 3 g desta substância, em uma mistura com 3 g de cloreto de fosforilo (POCl3), e 50 mL de benzeno, é refluxado durante 30 minutos em 200 mL balão de fundo redondo e condensador de refluxo. O resultado é a formação de uma solução de cor amarelo-avermelhada e a evolução de cloreto de hidrogénio.
3. 3 g desta substância, em uma mistura com 3 g de cloreto de fosforilo (POCl3), e 50 mL de benzeno, é refluxado durante 30 minutos em 200 mL balão de fundo redondo e condensador de refluxo. O resultado é a formação de uma solução de cor amarelo-avermelhada e a evolução de cloreto de hidrogénio.
4. Em seguida, adicionar éter de petróleo - o suficiente para que seja produzido um precipitado avermelhado. Deixar repousar este tempo, certificar-se de que não se precipita mais (que o processo de precipitação terminou) e separar o precipitado por filtração.
5. Dissolver o precipitado numa solução aquosa de ácido clorídrico diluído. Agitar com benzeno e filtrar através de papel de filtração humedecido com benzeno.
6. Agora, com arrefecimento externo e agitação, alcalinizar o produto através da adição cuidadosa de soda cáustica forte (solução aq. de NaOH) num funil de separação. Para este processo, é necessário papel de pH. Em seguida, separar a camada de benzeno e secar, evaporando o benzeno, no vácuo.
7. O resíduo vermelho (4) é então dissolvido em 50 mL de metanol. Reduzi-lo sobre 1,5 g de catalisador de níquel Raney com gás hidrogénio (H2).
5. Dissolver o precipitado numa solução aquosa de ácido clorídrico diluído. Agitar com benzeno e filtrar através de papel de filtração humedecido com benzeno.
6. Agora, com arrefecimento externo e agitação, alcalinizar o produto através da adição cuidadosa de soda cáustica forte (solução aq. de NaOH) num funil de separação. Para este processo, é necessário papel de pH. Em seguida, separar a camada de benzeno e secar, evaporando o benzeno, no vácuo.
7. O resíduo vermelho (4) é então dissolvido em 50 mL de metanol. Reduzi-lo sobre 1,5 g de catalisador de níquel Raney com gás hidrogénio (H2).
8. Remover o níquel de Raney por filtração e remover o metanol por evaporação no vácuo.
9. Dissolver o resíduo em benzeno. Pode ser purificado por passagem numa coluna cromatográfica cheia de óxido de alumina. Após evaporação do solvente benzénico no vácuo, dissolver a base oleosa e de cor amarela em mais 50 ml de metanol.
10. Neutralizar com ácido bromídrico (não em demasia, sob pena de atacar o grupo metoxi do éster fenólico, que permanece por enquanto) até pH 7 e evaporar no vácuo. O resíduo cristaliza quando riscado com uma vareta de vidro.
11. Dissolva-o, utilizando uma pequena quantidade de água (mas suficiente). Quando aquecido até ao ponto de ebulição, adicionar carbono descolorado. Em seguida, filtra a solução quente. Obtém-se assim um rendimento de 1,5 g do composto 1-(p-metoxibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroiso-quinolina bromidrato (sal) (5), que se apresenta sob a forma de prismas incolores e tem um ponto de fusão de 197-198°С.
Este produto isoquinolina é depois convertido, de uma de várias formas, em racemorfano (levorfanol+dextrorfano). Podem ser descobertos outros métodos que funcionem bem, mas este é provavelmente o melhor método, uma vez que metila o composto ao mesmo tempo que a redução está a ocorrer.
9. Dissolver o resíduo em benzeno. Pode ser purificado por passagem numa coluna cromatográfica cheia de óxido de alumina. Após evaporação do solvente benzénico no vácuo, dissolver a base oleosa e de cor amarela em mais 50 ml de metanol.
10. Neutralizar com ácido bromídrico (não em demasia, sob pena de atacar o grupo metoxi do éster fenólico, que permanece por enquanto) até pH 7 e evaporar no vácuo. O resíduo cristaliza quando riscado com uma vareta de vidro.
11. Dissolva-o, utilizando uma pequena quantidade de água (mas suficiente). Quando aquecido até ao ponto de ebulição, adicionar carbono descolorado. Em seguida, filtra a solução quente. Obtém-se assim um rendimento de 1,5 g do composto 1-(p-metoxibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroiso-quinolina bromidrato (sal) (5), que se apresenta sob a forma de prismas incolores e tem um ponto de fusão de 197-198°С.
Este produto isoquinolina é depois convertido, de uma de várias formas, em racemorfano (levorfanol+dextrorfano). Podem ser descobertos outros métodos que funcionem bem, mas este é provavelmente o melhor método, uma vez que metila o composto ao mesmo tempo que a redução está a ocorrer.
Reduzir a quinolina cataliticamente, na presença de formaldeído, por um dos vários métodos aceitáveis (redução catalítica geral - muitos funcionarão com uma aril-amina cíclica semi-complexa como esta). Não se esqueça de usar formaldeído! Caso contrário, utilize outro método.
Uma outra forma, diferente, de terminar o processo é a seguinte.
Uma outra forma, diferente, de terminar o processo é a seguinte.
Após a redução do níquel de Raney, separe o produto do catalisador, purificando-o como descrito anteriormente. Agora, reaja o seu produto (5) com formaldeído (CH2O) e hidrogénio gasoso (H2), ou ácido fórmico, resultando na substituição 2-metil da isoquinolina. Aquecer este produto com dez vezes (x10) o seu peso em ácido fosfórico (densidade 1,75, 88%) a 140-150°С durante cerca de 70 horas ou um pouco mais. A solução castanha resultante é arrefecida com gelo (com água, e também externamente), e cuidadosamente alcalinizada, utilizando o indicador de pH fenolftaleína, com amoníaco. Ver abaixo a cristalização, uma vez que se aplica muito especificamente aqui.
Partindo do princípio de que está a manter o produto na fase de Racemorphan e a cristalizar, pode fazê-lo com anisol e álcool etílico diluído.
Recristalização doRacemorphan.
(Especificamente, começando exatamente onde o parágrafo anterior ao último parou)
Em uma extração, agitar a base livre com éter dietílico e, em seguida, evaporar o éter no vácuo. O racemorfeano é então sublimado num banho de óleo a uma temperatura de 180 - 199°С, sob vácuo de 0,3 mm Hg. Pode recristalizá-lo uma vez, a partir de anisol (e etanol diluído, talvez?). Também pode, depois de evaporar o éter, recristalizar duas vezes utilizando o anisol, ou este e álcool etílico diluído aquando da segunda recristalização(?). O sal mais solúvel do racemorfano é aparentemente o hidrobrometo, mas também se pode usar o cloridrato, ou aparentemente até o sulfato (será que se pode criar este sal antes de recristalizar? Seria muito útil). No entanto, é melhor verificar a viabilidade do sulfato, para ter a certeza.
Em uma extração, agitar a base livre com éter dietílico e, em seguida, evaporar o éter no vácuo. O racemorfeano é então sublimado num banho de óleo a uma temperatura de 180 - 199°С, sob vácuo de 0,3 mm Hg. Pode recristalizá-lo uma vez, a partir de anisol (e etanol diluído, talvez?). Também pode, depois de evaporar o éter, recristalizar duas vezes utilizando o anisol, ou este e álcool etílico diluído aquando da segunda recristalização(?). O sal mais solúvel do racemorfano é aparentemente o hidrobrometo, mas também se pode usar o cloridrato, ou aparentemente até o sulfato (será que se pode criar este sal antes de recristalizar? Seria muito útil). No entanto, é melhor verificar a viabilidade do sulfato, para ter a certeza.
Levorfanol
No entanto, se se desejar o composto levorfanol (o opióide puro, a partir desta mistura racémica de um opióide e de um agente que afecta os receptores NMDA, que é o dextrorfano, como mencionado anteriormente), duas vezes mais potente e menos tóxico (como se o primeiro estivesse sequer perto de ser tão tóxico como um martini), a resolução ótica com ácido l-tartárico deve fornecer tartarato de levorfanol, que pode ser separado da base de dextrorfano restante. O dextrorfano também pode ser guardado e transformado no sal de bromidrato para utilização como dissociativo e psicotomimético do tipo cetamina, em doses muito mais elevadas do que aquelas em que o racemorfano é ativo como analgésico opióide. Na verdade, não recomendaria esta etapa final (resolução), apesar de considerar o levorfanol um dos melhores opiáceos de todos os tempos, uma vez que pode reduzir os rendimentos para efetuar a resolução ótica e não vale realmente a pena o esforço extra, uma vez que basta fazer com que a dose de racemorfano seja o dobro da dose de levorfanol (consulte as minhas instruções no topo). Não é significativamente mais tóxico, nem nada do género, por isso aconselho-te a manteres o racemorphan como está. Mais potente do que a heroína: mas não espere que o racemorphan ou o levorphanol produzam uma euforia rápida ou instantânea, como a heroína, o fentanil ou a morfina, embora produzam uma euforia quando inalados ou injectados e (independentemente da forma como são tomados), tanto o racemorphan como o levorphanol acabam por produzir um estado de euforia mais estável e ainda mais forte do que a morfina ou o Demerol. São altamente eufóricos, mas demoram algum tempo: cerca de 30 a 45 minutos ou mais para que os efeitos principais comecem, quando tomados por via oral; ou cerca de cinco minutos após a injeção (cerca de quinze minutos após a inalação), por isso não tome mais se achar que não está a funcionar(!) porque vai funcionar! O pico é atingido cerca de uma hora e meia (ou mesmo duas) (e depois o pico dura horas e horas). O pico após a injeção é de cerca de uma hora; ou uma hora e quinze minutos após a insuflação.
Quer se utilize o racemorfano ou o levorfanol, é crucial que se disponha de uma balança com capacidade para medir com precisão até 1 a 2 miligramas. Tomado por via oral, 3 a 4 mg de levorfanol é uma dose muito potente. Acredita em alguém que teve muita experiência pessoal (levorfanol produzido em farmácia) com este composto maravilhoso, mas seriamente potente. O racemorfan é basicamente metade da potência. Se injectadas, ambas as substâncias são cerca de duas vezes mais eficazes do que por via oral. Atenção! Estas substâncias são narcótico-analgésicos altamente potentes!
Quer se utilize o racemorfano ou o levorfanol, é crucial que se disponha de uma balança com capacidade para medir com precisão até 1 a 2 miligramas. Tomado por via oral, 3 a 4 mg de levorfanol é uma dose muito potente. Acredita em alguém que teve muita experiência pessoal (levorfanol produzido em farmácia) com este composto maravilhoso, mas seriamente potente. O racemorfan é basicamente metade da potência. Se injectadas, ambas as substâncias são cerca de duas vezes mais eficazes do que por via oral. Atenção! Estas substâncias são narcótico-analgésicos altamente potentes!
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