Resumo.
As pessoas que abusam de substâncias psicoactivas correm um risco acrescido de desenvolver perturbações metabólicas e diabetes. Isto deve-se ao aumento dos danos celulares indirectos causados pelos metabolitos da substância, devido a alterações disfuncionais no aparelho secretor das células b e, em parte, devido ao aparecimento de disfunção endotelial que ocorre em doentes com hipertensão arterial presente quando utilizam mefedrona, levando a alterações estruturais e funcionais na parede vascular. Num estudo recente realizado em Espanha, verificou-se que 21% dos 253 episódios de coma diabético cetoacidótico estavam associados ao consumo de substâncias psicoactivas (MDMA, anfetaminas, cocaína). Resultados semelhantes foram obtidos aquando da realização de um estudo prospetivo na Austrália, onde mais de 50% dos jovens com diabetes consumiam substâncias psicoactivas, sendo a substância mais frequentemente utilizada a cannabis, depois a MDMA, etc.
Síntese da mefedrona a partir da halocetona em acetato de etilo
Síntese da mefedrona em NMP
Síntese da mefedrona (bromação em diclorometano)
Existem casos de cetoacidose diabética com um desfecho fatal em pessoas com diabetes de tipo 1 e de tipo 2; naturalmente, para os pacientes que sofrem de diabetes de tipo I, o uso de quase todos os psicoestimulantes pode levar a consequências graves ou mesmo à morte, quando, como no caso do tipo II em estado compensado, o risco de condições patológicas graves com a mesma dose é significativamente menor, razão pela qual se atribui grande relevância a este problema e se realizam estudos destinados a estudar a evolução da diabetes de tipo II com o uso de mefedrona e a corrigir as complicações associadas à sua progressão.
Objectivos do estudo.
Estudar as alterações na composição bioquímica do soro sanguíneo em ratos Wistar machos num modelo de diabetes mellitus tipo 2 com uso simultâneo de mefedrona oral, investigar o efeito da terapêutica hipoglicemiante nos parâmetros laboratoriais.
Materiais e métodos.
A experiência foi realizada em 60 ratos Wistar, pesando 180 g, que foram divididos em cinco grupos de 12. Grupo A - ratos com mefedrona administrada por via intragástrica, Grupo B - ratos com distúrbio metabólico modelado, Grupo C - ratos com mefedrona administrada por via intragástrica e com distúrbio metabólico modelado, Grupo D - ratos com distúrbio metabólico modelado que tiveram mefedrona administrada por via intragástrica juntamente com dimetilbiguanida e tiveram correção insulínica do perfil hiperglicémico, Grupo E - ratos intactos (grupo de controlo). O método de modelação da diabetes mellitus de tipo II envolveu a manutenção dos ratos numa dieta especial rica em gorduras com a administração de pequenas doses de estreptozotocina na dose de 50 mg/kg.
A dose de dimetilbiguanida foi de 300 mg/kg. Para a identificação dos parâmetros anatómicos e fisiológicos, foram utilizados os seguintes indicadores: comprimento e peso corporal, perímetro torácico e abdominal. O perfil glicémico foi monitorizado através de um teste oral de tolerância à glicose, com a administração de glicose na dose de 3 g / kg e colheita de sangue da veia da cauda para determinar as concentrações de glicose. A composição bioquímica do soro sanguíneo dos animais foi determinada utilizando kits normalizados num analisador semi-automático, tendo sido registados os seguintes parâmetros: proteínas totais, bilirrubina total, ureia, glicose, AST, ALT.
Resultados e discussão.
Após a identificação laboratorial do modelo de diabetes mellitus no grupo B, foi determinado visualmente um aumento do peso corporal e dos parâmetros anatómicos e fisiológicos, que se reflectiu num aumento significativo do peso corporal, do perímetro torácico e do abdómen. No grupo B, o aumento destes parâmetros foi relativamente menor.
Tendo em conta a investigação de D. Filipps e de outros cientistas, os resultados da meta-análise não revelaram dados convincentes que descrevessem uma diferença nas concentrações de glicose antes e depois das refeições, bem como nas medições da hemoglobina glicada em pessoas com diabetes mellitus que tomam substâncias psicoactivas. No entanto, no estudo foram utilizadas apenas MDMA e anfetaminas, e a frequência de uso não foi uma parte estruturalmente importante do processo descritivo. No presente estudo, identificou-se que os ratos do grupo com distúrbio metabólico modelado e com mefedrona administrada por via intragástrica, não foram estatisticamente diferentes dos outros grupos, exceto do grupo B. O que é presumivelmente o resultado do efeito de queima de gordura que as hormonas correspondentes libertadas induzem em grandes quantidades com o uso constante e prolongado das substâncias psicoactivas (pelo menos 7 dias seguidos). Além disso, um resultado dos efeitos liponivelantes da dimetilbiguanida devido à ativação da proteína quinase activada por 5 amperes, que estimula a oxidação e a lipólise das gorduras, é também uma consequência da utilização de mefedrona.
Uma alteração estatisticamente significativa do perfil glicémico e da resistência à insulina formada no grupo B é um dos efeitos negativos da intoxicação prolongada com mefedrona. Teoricamente, o principal mecanismo de aumento dos níveis de glicose na presença de uma perturbação metabólica e da utilização de mefedrona consiste em reforçar o efeito das catecolaminas na gluconeogénese, alterando a taxa de transcrição dos genes que codificam as enzimas correspondentes (glucose-6-fosfatase, hexofosfato isomerase). A resistência periférica à insulina já existente com a utilização de mefedrona conduz, em conjunto, a um espasmo dos vasos microcirculatórios com subsequentes alterações intracelulares da funcionalidade fisiológica normal dos principais tecidos dependentes da insulina, principalmente do tecido adiposo e dos hepatócitos, com uma diminuição da resposta dos receptores à insulina e uma perturbação do transporte da glicose. Com uma reação de controlo do tecido dos ilhéus pancreáticos já comprometida, o consumo de mefedrona provoca um aumento da hiperglicemia devido à interferência no feedback das células B e A e uma diminuição do efeito de controlo da insulina e do glucagon no plasma sanguíneo.
Por conseguinte, um modelo teórico do mecanismo de aumento da hiperglicemia na presença de uma perturbação metabólica existente e da utilização de mefedrona pode implicar uma alteração dos processos catabólicos nos tecidos periféricos, com um aumento do substrato para a gluconeogénese e um aumento da formação de glucagon, e uma provável diminuição da síntese de insulina, da atividade do GLP-1 e um desequilíbrio na funcionalidade doscanais Katp. Por outro lado, a influência de numerosas catecolaminas pode regular a hiperglicemia através de um certo efeito sobre as células do sistema hipotálamo-hipófise através de sistemas secundários, alterando a diferenciação dos pré-adipócitos, a função de crescimento dos ácidos gordos livres no plasma e o efeito do NPY sobre os sistemas correspondentes. É impossível ignorar o papel do sistema de ação das monoaminas, pelo que o bloqueio de certos receptores 5-HT leva à supressão dos efeitos neurotóxicos e semelhantes à insulina, à estimulação da proteína quinase-A, à fosforilação do recetor da insulina, à redução da tirosina quinase e, consequentemente, ao aumento do nível de glicose no sangue.
O aumento dos níveis de ALT nos grupos A (68,0 u/L) e C (74,9 u/L) está provavelmente associado a uma diminuição da estabilidade da membrana celular, a um aumento da permeabilidade na presença de uma ponte glucose-alanina. Considerando certos parâmetros farmacocinéticos do 4-mmc, o efeito hepatotóxico manifesta-se igualmente por um aumento das aminotransferases, que deve ser considerado na presença de doenças hepáticas crónicas. Assim, o principal citocromo é o CYP2D6, responsável pelo metabolismo da fase I, em resultado do qual se formam os principais metabolitos do 4-mmc: nor-mefedrona, desidromefedrona, 4-carboximefedrona, succinil-normefedrona. Considerando a diferença fenotípica alélica na variação desta p450, pode concluir-se que as pessoas com baixa funcionalidade da enzima são mais susceptíveis aos efeitos negativos da mefedrona nos hepatócitos e a um maior risco de desenvolvimento de intoxicação aguda grave com coma hiperglicémico. Para comparação, no grupo E, o número médio do índice ALT foi de 34,44 unidades/l, no grupo D, este indicador foi de 64,1 unidades/l. Apesar dos resultados das alterações no nível das aminotransferases, a necessidade de utilizar medicamentos hepatoprotectores em pessoas que tomam catinonas continua a ser discutível e requer investigação adicional. Não foram registadas outras diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros bioquímicos do plasma sanguíneo.
Os resultados deste estudo revelaram um efeito positivo dos fármacos hipoglicemiantes em amostras experimentais na presença de um modelo de perturbação metabólica e do consumo de mefedrona. Este é um ponto fundamental para responder à questão de saber se é necessário continuar o curso da terapia padrão com a sua possível correção no sentido de aumentar a frequência da administração ou duplicar a dose. Tendo em conta os dados obtidos, podemos assumir que o consumo de mefedrona, teoricamente, não contribui para o desenvolvimento de perturbações metabólicas. No entanto, aumenta a gravidade dos sintomas da diabetes mellitus, perturba o funcionamento dos sistemas de controlo e de compensação para a regulação do perfil glicémico, prejudicando a eficácia da terapia farmacológica.
Síntese da mefedrona a partir da halocetona em acetato de etilo
Síntese da mefedrona em NMP
Síntese da mefedrona (bromação em diclorometano)
Existem casos de cetoacidose diabética com um desfecho fatal em pessoas com diabetes de tipo 1 e de tipo 2; naturalmente, para os pacientes que sofrem de diabetes de tipo I, o uso de quase todos os psicoestimulantes pode levar a consequências graves ou mesmo à morte, quando, como no caso do tipo II em estado compensado, o risco de condições patológicas graves com a mesma dose é significativamente menor, razão pela qual se atribui grande relevância a este problema e se realizam estudos destinados a estudar a evolução da diabetes de tipo II com o uso de mefedrona e a corrigir as complicações associadas à sua progressão.
Objectivos do estudo.
Estudar as alterações na composição bioquímica do soro sanguíneo em ratos Wistar machos num modelo de diabetes mellitus tipo 2 com uso simultâneo de mefedrona oral, investigar o efeito da terapêutica hipoglicemiante nos parâmetros laboratoriais.
Materiais e métodos.
A experiência foi realizada em 60 ratos Wistar, pesando 180 g, que foram divididos em cinco grupos de 12. Grupo A - ratos com mefedrona administrada por via intragástrica, Grupo B - ratos com distúrbio metabólico modelado, Grupo C - ratos com mefedrona administrada por via intragástrica e com distúrbio metabólico modelado, Grupo D - ratos com distúrbio metabólico modelado que tiveram mefedrona administrada por via intragástrica juntamente com dimetilbiguanida e tiveram correção insulínica do perfil hiperglicémico, Grupo E - ratos intactos (grupo de controlo). O método de modelação da diabetes mellitus de tipo II envolveu a manutenção dos ratos numa dieta especial rica em gorduras com a administração de pequenas doses de estreptozotocina na dose de 50 mg/kg.
A dose de dimetilbiguanida foi de 300 mg/kg. Para a identificação dos parâmetros anatómicos e fisiológicos, foram utilizados os seguintes indicadores: comprimento e peso corporal, perímetro torácico e abdominal. O perfil glicémico foi monitorizado através de um teste oral de tolerância à glicose, com a administração de glicose na dose de 3 g / kg e colheita de sangue da veia da cauda para determinar as concentrações de glicose. A composição bioquímica do soro sanguíneo dos animais foi determinada utilizando kits normalizados num analisador semi-automático, tendo sido registados os seguintes parâmetros: proteínas totais, bilirrubina total, ureia, glicose, AST, ALT.
Resultados e discussão.
Após a identificação laboratorial do modelo de diabetes mellitus no grupo B, foi determinado visualmente um aumento do peso corporal e dos parâmetros anatómicos e fisiológicos, que se reflectiu num aumento significativo do peso corporal, do perímetro torácico e do abdómen. No grupo B, o aumento destes parâmetros foi relativamente menor.
Tendo em conta a investigação de D. Filipps e de outros cientistas, os resultados da meta-análise não revelaram dados convincentes que descrevessem uma diferença nas concentrações de glicose antes e depois das refeições, bem como nas medições da hemoglobina glicada em pessoas com diabetes mellitus que tomam substâncias psicoactivas. No entanto, no estudo foram utilizadas apenas MDMA e anfetaminas, e a frequência de uso não foi uma parte estruturalmente importante do processo descritivo. No presente estudo, identificou-se que os ratos do grupo com distúrbio metabólico modelado e com mefedrona administrada por via intragástrica, não foram estatisticamente diferentes dos outros grupos, exceto do grupo B. O que é presumivelmente o resultado do efeito de queima de gordura que as hormonas correspondentes libertadas induzem em grandes quantidades com o uso constante e prolongado das substâncias psicoactivas (pelo menos 7 dias seguidos). Além disso, um resultado dos efeitos liponivelantes da dimetilbiguanida devido à ativação da proteína quinase activada por 5 amperes, que estimula a oxidação e a lipólise das gorduras, é também uma consequência da utilização de mefedrona.
Uma alteração estatisticamente significativa do perfil glicémico e da resistência à insulina formada no grupo B é um dos efeitos negativos da intoxicação prolongada com mefedrona. Teoricamente, o principal mecanismo de aumento dos níveis de glicose na presença de uma perturbação metabólica e da utilização de mefedrona consiste em reforçar o efeito das catecolaminas na gluconeogénese, alterando a taxa de transcrição dos genes que codificam as enzimas correspondentes (glucose-6-fosfatase, hexofosfato isomerase). A resistência periférica à insulina já existente com a utilização de mefedrona conduz, em conjunto, a um espasmo dos vasos microcirculatórios com subsequentes alterações intracelulares da funcionalidade fisiológica normal dos principais tecidos dependentes da insulina, principalmente do tecido adiposo e dos hepatócitos, com uma diminuição da resposta dos receptores à insulina e uma perturbação do transporte da glicose. Com uma reação de controlo do tecido dos ilhéus pancreáticos já comprometida, o consumo de mefedrona provoca um aumento da hiperglicemia devido à interferência no feedback das células B e A e uma diminuição do efeito de controlo da insulina e do glucagon no plasma sanguíneo.
Por conseguinte, um modelo teórico do mecanismo de aumento da hiperglicemia na presença de uma perturbação metabólica existente e da utilização de mefedrona pode implicar uma alteração dos processos catabólicos nos tecidos periféricos, com um aumento do substrato para a gluconeogénese e um aumento da formação de glucagon, e uma provável diminuição da síntese de insulina, da atividade do GLP-1 e um desequilíbrio na funcionalidade doscanais Katp. Por outro lado, a influência de numerosas catecolaminas pode regular a hiperglicemia através de um certo efeito sobre as células do sistema hipotálamo-hipófise através de sistemas secundários, alterando a diferenciação dos pré-adipócitos, a função de crescimento dos ácidos gordos livres no plasma e o efeito do NPY sobre os sistemas correspondentes. É impossível ignorar o papel do sistema de ação das monoaminas, pelo que o bloqueio de certos receptores 5-HT leva à supressão dos efeitos neurotóxicos e semelhantes à insulina, à estimulação da proteína quinase-A, à fosforilação do recetor da insulina, à redução da tirosina quinase e, consequentemente, ao aumento do nível de glicose no sangue.
O aumento dos níveis de ALT nos grupos A (68,0 u/L) e C (74,9 u/L) está provavelmente associado a uma diminuição da estabilidade da membrana celular, a um aumento da permeabilidade na presença de uma ponte glucose-alanina. Considerando certos parâmetros farmacocinéticos do 4-mmc, o efeito hepatotóxico manifesta-se igualmente por um aumento das aminotransferases, que deve ser considerado na presença de doenças hepáticas crónicas. Assim, o principal citocromo é o CYP2D6, responsável pelo metabolismo da fase I, em resultado do qual se formam os principais metabolitos do 4-mmc: nor-mefedrona, desidromefedrona, 4-carboximefedrona, succinil-normefedrona. Considerando a diferença fenotípica alélica na variação desta p450, pode concluir-se que as pessoas com baixa funcionalidade da enzima são mais susceptíveis aos efeitos negativos da mefedrona nos hepatócitos e a um maior risco de desenvolvimento de intoxicação aguda grave com coma hiperglicémico. Para comparação, no grupo E, o número médio do índice ALT foi de 34,44 unidades/l, no grupo D, este indicador foi de 64,1 unidades/l. Apesar dos resultados das alterações no nível das aminotransferases, a necessidade de utilizar medicamentos hepatoprotectores em pessoas que tomam catinonas continua a ser discutível e requer investigação adicional. Não foram registadas outras diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros bioquímicos do plasma sanguíneo.
Os resultados deste estudo revelaram um efeito positivo dos fármacos hipoglicemiantes em amostras experimentais na presença de um modelo de perturbação metabólica e do consumo de mefedrona. Este é um ponto fundamental para responder à questão de saber se é necessário continuar o curso da terapia padrão com a sua possível correção no sentido de aumentar a frequência da administração ou duplicar a dose. Tendo em conta os dados obtidos, podemos assumir que o consumo de mefedrona, teoricamente, não contribui para o desenvolvimento de perturbações metabólicas. No entanto, aumenta a gravidade dos sintomas da diabetes mellitus, perturba o funcionamento dos sistemas de controlo e de compensação para a regulação do perfil glicémico, prejudicando a eficácia da terapia farmacológica.
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