A metadona é um opióide da classe das difenilpropilaminas. É um analgésico sintético que, em 1965, foi proposto como alternativa à heroína por Dole e Nyswander para o tratamento de toxicodependentes. A elevada biodisponibilidade oral, o longo tempo de eliminação e os efeitos correspondentes deram esperança de que este tratamento de substituição nestes doentes pudesse contribuir para melhorar o efeito terapêutico global na luta contra a "doença crónica recorrente". Sabe-se que o efeito mais negativo da metadona é a variabilidade interindividual da absorção e do metabolismo, o que torna impossível prever o efeito clínico e a dose e concentração ideais para o tratamento da dependência de opiáceos. Os efeitos subjectivos da metadona são semelhantes aos de outros opiáceos sintéticos, mas a euforia é mais acentuada. A metadona é produzida em grandes volumes e, por conseguinte, tem uma grande disponibilidade no mercado. A rotação ótica específica é de -32 graus a 20 graus Celsius. Quando aquecida até à decomposição, liberta vapores tóxicos/óxido nítrico. pKa = 8,94 (ácido conjugado). O pH das injecções de cloridrato de metadona varia entre 3 e 6,5 e o pH do concentrado oral de cloridrato de metadona varia entre 1 e 6. A metadona tem várias denominações comerciais: amidona, Biodone, Dolophine, Hydrochloride, Methadone, Metadol, Metasedin, Methaddict, Methadone, Methadone Hydrochloride, Methadose, Methex, Phenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron e outras. A metadona é uma substância regulamentada, incluída na lista II da Drug Enforcement Administration. As substâncias incluídas na lista II da DEA têm um elevado potencial de abuso, que pode causar uma dependência psicológica e física grave.
Na sua fórmula estrutural, a metadona (RS-6-dimetilamino-4,4-difenilheptano-3-ona) contém dois anéis fenólicos ligados ao carbono R4 na cadeia do 2-oxo-6-dimetilamino heptano; existe como uma mistura rácica do enantiómero rotativo direito e esquerdo. A sua estrutura é algo semelhante à do tepanthadol e do dextropropoxifeno. A sua forma protonada tem uma conformação larga e a base livre é mais compacta. É produzido em comprimidos, ampolas com soluções de 10 mg/ml, na maioria das vezes sob a forma de cloridrato; em laboratórios ilegais, sob a forma de cristais brancos ou amarelo-claro/bege/creme, algo turvos e translúcidos. O seu ponto de fusão varia entre 233-236 graus Celsius, é solúvel em água, álcool e clorofórmio e insolúvel em éter dietílico. Trata-se de uma substância bastante lipofílica, pelo que se distribui amplamente por todos os tecidos do organismo, sendo o enantiómero R 30 a 50 vezes mais potente do que o enantiómero esquerdo.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
A metadona é rapidamente absorvida quando administrada por via oral e pode ser detectada no plasma após 15-45 minutos. Quando administrada por via oral, o pico de concentração dura de 2,5 a 4 horas. A absorção da metadona depende de vários factores: as propriedades físico-químicas da substância, o peristaltismo do trato gastrointestinal, a perfusão intestinal e o pH do suco gástrico.
A biodisponibilidade oral média é de 70-80%, podendo este valor variar de 36 a 100%. Este efeito é explicado por uma variabilidade individual significativa na atividade do citocromo P450 CYP3A4, que é responsável pelo metabolismo da metadona. A biodisponibilidade com administração rectal é de 76%. O medicamento tem uma longa duração de ação, que dura em média cerca de 10 horas. Quando administrado por via intramuscular, a farmacocinética do medicamento é afetada pelo local de administração. Após injeção nos músculos glúteos, o pico de concentração no sangue é atingido 2,2-2,5 vezes mais rapidamente do que quando injetado no músculo deltoide. O volume médio de distribuição é de 4,0 l / kg (1,9-8,0 l / kg), razão pela qual a metadona é amplamente distribuída pelos tecidos do corpo. A metadona acumula-se rapidamente nos tecidos e é lentamente libertada de volta para o plasma durante a redistribuição e eliminação, contribuindo assim para a sua excreção a longo prazo. Penetra bem através da placenta e a sua concentração no líquido amniótico torna-se igual à concentração no plasma materno. No plasma sanguíneo, a fração de metadona livre (não ligada) é, em média, de 13%, mas pode variar significativamente, até quatro vezes mais.
A metadona liga-se à glicoproteína alfa-1-ácido (orosomucoide) no sangue, tendo sido também estabelecida a sua ligação à albumina e à globulina. É de notar que a orosomucoide é uma proteína de fase aguda e que a sua concentração pode aumentar com o desenvolvimento do cancro, bem como com o desenvolvimento da dependência de opiáceos. Por exemplo, os doentes com cancro têm um nível elevado de glicoproteína alfa-1-ácida, o que leva a uma diminuição da concentração da fração livre de metadona, que é uma concentração farmacologicamente ativa no fluxo sanguíneo. Atualmente, existem dados contraditórios sobre a segurança da prescrição de metadona como tratamento de substituição. Por exemplo, a Academia Americana de Pediatria sugere que doses de até 20 mg num período de 24 horas não são perigosas para uma mãe que esteja a amamentar. Existem recomendações para que as mulheres que estão a receber tratamento de substituição não deixem de amamentar. Estima-se que apenas 2,8% da dose diária de 40 mg de metadona passa para o leite materno.
A principal via de metabolismo da metadona é a biotransformação oxidativa. A metadona é N-desmetilada com a formação de N-ethyldin-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrolidine (EDDP), que é uma substância inativa excretada pelos rins. A metadona é também metabolizada no outro metabolito inativo, o 2-eti-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolina (EMDP) e, em pequenas quantidades, em dois metabolitos activos: o metadol e o normetadol. As principais enzimas envolvidas na N-desmetilação oxidativa são os citocromos CYP3A4 e CYP2B6; outros estudos sugerem também a participação dos CYP2C9, CYP2C1932 , CYP2D6 e CYP2C8. A metadona sofre metabolismo estereosselectivo (N-desmetilação) com a participação do CYP2D6, sendo metabolizada principalmente em S-metadona inativa e com a participação do CYP2C19 sendo metabolizada em R-metadona ativa. Num estudo in vitro, foi estabelecido que a depuração metabólica da R-metadona com o CYP3A4 era cerca de 4 vezes superior à da S-metadona. Foi também estabelecido que a quantidade de S- e R-metadona é igualmente reduzida no envenenamento agudo. A dose letal mínima é de 30 mg, de acordo com o estudo, e a dose semi-letal é de 2-5 mg/kg. A acumulação de metadona deve-se à longa semi-vida de eliminação do fármaco (em média 55 horas após uma dose única e 22-25 após utilização crónica).
A metadona é um agonista dos receptores μ-opióides e um agonista fraco do recetor N-metil-D-aspartato (NMDA). A nível celular, os opióides inibem a adenilato ciclase e reduzem a produção de AMP cíclico (cAMP). Com o uso crónico, desenvolve-se tolerância, o que resulta num aumento compensatório da atividade da adenilato ciclase e da concentração de AMPc, com um aumento parcial do conteúdo de cálcio intracelular e um aumento da atividade do NDMA. A metadona previne a tolerância aos opiáceos e a síndrome de abstinência dos opiáceos devido à sua atividade agonística competitiva nos receptores de NDMA. A farmacocinética da metadona caracteriza-se por uma grande variabilidade individual. O quadro mostra vários parâmetros farmacocinéticos fundamentais. Na literatura atual, existe muita informação sobre o impacto da metadona nos sistemas vitais, principalmente nos sistemas nervoso central, respiratório, cardiovascular e urinário. A intoxicação aguda com metadona provoca lesões cerebrais hipóxicas e o aparecimento de focos isquémicos, bem como lesões directas no cerebelo. Existem informações sobre perturbações auditivas em doentes que estão a fazer tratamento de substituição. Estas perturbações podem ocorrer tanto em doentes com toxicidade aguda como crónica da metadona. Normalmente, os doentes descrevem a perda de audição durante o período em que acordam do estado de depressão da consciência. Além disso, podem ocorrer outras perturbações vestibulococleares, como zumbidos, congestão do ouvido e tonturas. No entanto, os mecanismos fisiopatológicos dos efeitos da metadona na audição humana não são totalmente conhecidos, nem o tratamento destas perturbações auditivas foi desenvolvido.
Ao estudar o efeito da metadona no sistema respiratório, tanto em animais como em seres humanos, observa-se uma depressão respiratória com o desenvolvimento de hipoxemia e hipercapnia acentuadas. Os mecanismos da depressão respiratória estão associados ao efeito no sistema nervoso central, embora também se verifique um efeito nos mecanismos periféricos de quimiorreceção. A depressão do centro respiratório é o principal mecanismo de ação da metadona devido ao bloqueio dos receptores μМОР, especificamente o μ2 na medula oblonga. Isto também é comprovado pelo facto de a depressão respiratória induzida pela metadona ser dependente da dose e poder ser controlada pela injeção de naloxona. A deterioração das funções respiratórias externas é caracterizada por uma diminuição do volume respiratório (VT), da tensão de oxigénio e do pH no sangue arterial, com um aumento da tensão de dióxido de carbono.
Para além dos mecanismos centrais de lesão do sistema respiratório na toxicidade aguda da metadona, por vezes também está presente edema pulmonar. A sua patogénese é descrita da seguinte forma. Em primeiro lugar, a hipoxemia e a acidose respiratória, que se desenvolvem com a depressão respiratória central, levam a um aumento da permeabilidade capilar. Em segundo lugar, afecta a ação da histamina nos capilares pulmonares. A metadona é o estimulante dos mecanismos locais e sistémicos de libertação de histamina. A histamina aumenta a permeabilidade dos capilares. Está estabelecido que a metadona afecta o sistema cardiovascular. Está provado experimentalmente que as propriedades cardiotóxicas da metadona afectam as funções cardíacas de diferentes formas. Apesar das alegações de que a metadona é um medicamento seguro, há descrições de casos de cardiotoxicidade da metadona. O prolongamento do intervalo QT está principalmente associado a uma alteração da frequência cardíaca. Em estudos efectuados em 16% dos doentes que receberam tratamento de substituição, foi comprovada a cardiotoxicidade sob a forma de prolongamento do intervalo QT. A taquicardia de Pirouette ocorre acompanhada de prolongamento do intervalo QT. Em estudos efectuados, existem informações sobre lesões renais graves em doentes com toxicidade aguda da metadona, atingindo por vezes a sua forma extrema - insuficiência renal aguda na fase anúrica. As lesões renais podem ser causadas pelas seguintes razões: pré-renal - hipotensão, centralização da circulação sanguínea; renal - rabdomiólise, hipoxia.
O polimorfismo dos genes que codificam os receptores opióides μ e as enzimas envolvidas no metabolismo, na utilização e na ação da metadona contribuem grandemente para as diferenças individuais na farmacologia clínica desta substância. Existem poucos estudos sobre os mecanismos epigenéticos da ação da metadona, mas há alguns dados experimentais sobre a redução do metabolismo e dos efeitos da metadona nos indivíduos com a mutação 118A4G no gene OPRM1, que codifica o recetor μ-opióide. Nos indivíduos com genótipos AA, AP e P, a redução média do tamanho do diâmetro da pupila foi de 45%, 33% e 24%, respetivamente. Não foi encontrada associação entre o efeito da metadona e os polimorfismos da glicoproteína P GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. No entanto, verificou-se que, no caso do polimorfismo CYP2D6, existe uma correlação entre a concentração sérica de metadona e a dose ajustada ao peso corporal. Esta correlação em pessoas com metabolismo muito rápido foi de 54% da amostra total de indivíduos.
Apresentação clínica dos efeitos da metadona.
O efeito de "alívio da dor" é o efeito básico da metadona, associado ao seu principal mecanismo de ação. Consiste na supressão absoluta das sensações negativas de dor (bloqueio nociceptivo) e numa sensação de satisfação geral. A euforia induzida pela metadona é diferente da induzida pela heroína ou pela morfina porque a intensidade dos efeitos eufóricos positivos induzidos pela metadona é significativamente menor em doses equivalentes. No entanto, existem alguns dados estatisticamente significativos sobre uma forma "especial" de euforia provocada pela utilização de metadona, que alguns utilizadores consideram mais positiva do que a provocada pela heroína ou pela morfina; depressão respiratória; prurido; obstipação; perturbação da defecação; ausência de espasmos brônquicos; perturbação da micção até à diminuição completa da contratilidade do detrusor; sedação pronunciada; náuseas, vómitos; constrição das pupilas; diminuição da libido; incapacidade de ejacular; supressão do apetite.
Em geral, os efeitos farmacológicos da metadona incluem analgesia, depressão da síndrome de abstinência de opiáceos, sedação, miose (através da ligação a receptores nos músculos pupilares), sudação, hipotensão, bradicardia, náuseas e vómitos (através da ligação à zona de ativação dos quimiorreceptores) e obstipação. Tal como muitos outros medicamentos, a metadona penetra nos mastócitos e provoca a libertação de histamina através de um mecanismo não imunológico, que se manifesta por um afluxo de sangue à face, comichão e urticária, que pode normalmente ser confundida com uma reação alérgica. Em comparação com outros opiáceos, a metadona tem menos metabolitos activos e, por conseguinte, apresenta um menor risco de toxicidade neuropsiquiátrica. Isto significa que são necessárias doses mais elevadas para obter um forte efeito analgésico ou dependência, sendo menos provável que cause delírio, hiperalgesia ou convulsões. Tal como a morfina, ambos os isómeros da metadona são antagonistas da 5-HT, mas a L-mehadona tem um efeito inibidor mais forte do que a D-metadona.
Os principais riscos da utilização da metadona são a depressão respiratória, bem como, em menor grau, a insuficiência sanguínea, a paragem respiratória, o choque e a paragem cardíaca. As reacções negativas mais frequentes estão associadas a uma sensação de vazio na cabeça, tonturas, letargia, náuseas, vómitos, aumento da sudação e hipotensão ortostática. Alguns destes efeitos, mais frequentes em doentes ambulatórios, podem ser reduzidos se os doentes forem posicionados na horizontal. Sistema nervoso central: euforia, disforia, fraqueza, dores de cabeça, insónia, excitabilidade, desorientação e perturbações visuais, confusão, crises convulsivas, síndrome da serotonina.
Sistema digestivo: boca seca, glossite, xerostomia, anorexia, dores abdominais, obstipação, espasmos da vesícula biliar e/ou do trato biliar.
Sistema endócrino: insuficiência suprarrenal.
Sistemas urinário e reprodutor: retenção urinária e dificuldade em urinar, efeito antidiurético, diminuição da diurese, diminuição da libido e/ou impotência, amenorreia, diminuição da mobilidade e anomalias na morfologia dos espermatozóides.
Sistema imunitário: prurido, urticária, outras reacções cutâneas, edema, raramente se observa urticária hemorrágica.
A repolarização ventricular retardada manifesta-se por um aumento do tempo QT no ECG. O aumento deste tempo, por sua vez, está associado a um risco acrescido de arritmia e, sobretudo, de uma arritmia torsade de pointes potencialmente fatal. Em 2001 e 2002, foram publicados os primeiros casos deste tipo de arritmia em doentes que estavam a receber tratamento com metadona. Atualmente, existem dados irrefutáveis sobre a ocorrência de um aumento inicialmente estável do intervalo QT na ordem dos 11-20 ms após a ingestão de metadona. As pessoas que utilizam metadona, com antecedentes de factores arritmogénicos crónicos ou síndromes congénitos de QT longo, correm um risco de quase 99% de desenvolver uma arritmia torsade de pointes potencialmente fatal.
Os efeitos da metadona são reversíveis pela naloxona com um indicador de pA2, semelhante ao seu antagonismo com a morfina. Dependência e tolerância. Tal como no caso de outros opiáceos, a tolerância e a dependência física podem desenvolver-se com a ingestão repetida de metadona e podem causar dependência psicológica. A dependência física e a tolerância reflectem a neuroadaptação dos receptores opióides aos efeitos opióides crónicos e são diferentes do abuso ou da dependência. A tolerância, bem como a dependência física, podem desenvolver-se com a ingestão múltipla de opiáceos e não constituem, por si só, prova de dependência ou abuso de substâncias. Os doentes em tratamento prolongado devem diminuir gradualmente a administração do medicamento se este já não for necessário para o alívio da dor. Podem ocorrer sintomas de abstinência após o cancelamento abrupto do tratamento ou da ingestão de antagonistas opióides. Alguns dos sintomas associados ao cancelamento abrupto do analgésico opiáceo incluem: dores no corpo, diarreia, arrepios, perda de apetite, náuseas, nervosismo ou ansiedade, inquietação, corrimento nasal, espirros, tremores, cãibras no estômago, taquicardia, problemas com o sono, aumento invulgar da transpiração, batimentos cardíacos acelerados, febre inexplicável, fraqueza e bocejos.
Métodos de utilização e doses.
Regra geral, a utilização recreativa da metadona é efectuada por administração oral ou intravenosa. Por vezes, os cristais de metadona são transformados em pó e administrados por via intranasal. No caso da utilização oral, recomenda-se começar com uma dose mínima de 5-15 mg, com um intervalo entre utilizações não inferior a 4-6 horas. Isto é necessário porque, dada a biodisponibilidade, a taxa de desenvolvimento dos efeitos clínicos é bastante lenta com esta forma de administração, mas os efeitos são duradouros. Em caso de utilização oral sistémica, a dose não deve exceder 70 mg por dia. A dose oral média é de 10-20 mg, a dose elevada e potencialmente perigosa é superior a 20 mg com uma única utilização. Em caso de administração intravenosa, recomenda-se que a metadona seja utilizada exclusivamente em soluções fabricadas em laboratório e vendidas oficialmente nas farmácias. Regra geral, a concentração destas soluções de metadona é de 5 mg/ml ou 10 mg/ml. Não se recomenda a utilização de mais de 0,5 ml a uma concentração de 5 mg/ml, se for a primeira vez que o faz.
Interacções da metadona com outras substâncias.
A utilização simultânea de metadona e de quaisquer inibidores do citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ou 2D6 pode provocar um aumento da concentração de metadona no plasma. Isto pode levar a uma depressão respiratória potencialmente fatal. Além disso, a interrupção do uso de indutores do citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19 ou 2C9 pode também levar a um aumento da concentração de metadona no plasma sanguíneo. O estado dos doentes deve ser cuidadosamente monitorizado para detetar sinais de depressão respiratória e efeito sedativo. A necessidade de diminuir a dose do medicamento deve ser considerada quando ocorrerem quaisquer alterações que envolvam o aumento da concentração de metadona. Assim, podem ocorrer sedação e depressão respiratória nos doentes que recebem metadona juntamente com alguns antidepressivos (em particular a amitriptilina). A concentração de metadona no soro pode aumentar quando a metadona e os antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina) ou os antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol), que são fortes inibidores da CYP3A4, são utilizados em conjunto para tratamento.
Além disso, ocorrem os mesmos efeitos quando a metadona é utilizada com fluoxetina, sertralina ou outros antidepressivos SSRI. A utilização simultânea de metadona com indutores do citocromo P450 3A4 (como a rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipericão) pode levar a uma diminuição da concentração de metadona no plasma sanguíneo e a sintomas de síndroma de abstinência. Alguns medicamentos utilizados no tratamento do VIH (nevirapina, efavirenz, bem como alguns dos inibidores da protease, especialmente em combinação com uma pequena dose crescente de ritonavir) também aumentam o metabolismo da metadona, provocando os sintomas da síndrome de abstinência.
Os acidificantes da urina, como o ácido ascórbico, reduzem o nível de metadona no plasma sanguíneo e os alcalinizantes da urina, por exemplo, o bicarbonato de sódio, aumentam o nível de metadona. Quando a metadona é utilizada com desipramina ou outros antidepressivos tricíclicos, a concentração do antidepressivo tricíclico no plasma sanguíneo aumenta. A utilização simultânea de metadona com outros depressores do SNC, incluindo outros analgésicos opiáceos, anestésicos gerais, fenotiazinas, tranquilizantes, sedativos e hipnóticos, bebidas alcoólicas, pode provocar um forte efeito sedativo, depressão respiratória, coma e morte. A taxa de mortalidade devida à utilização ilegal de metadona é frequentemente causada pelo abuso simultâneo de metadona e benzodiazepinas.
Quando utilizada com ciclizina ou outros anti-histamínicos sedativos, são possíveis alucinações. Com a utilização simultânea de metadona e fármacos serotoninérgicos (por exemplo, SSRIs, SIOSSiN, triptanos, TCA), lítio, hipericão, IMAO, fármacos que afectam o metabolismo da metadona (por exemplo, inibidores da CYP2D6 e 3A4), pode ocorrer uma complicação potencialmente mortal - a síndrome da serotonina. Deve ter-se cuidado ao utilizar metadona com medicamentos indutores de arritmia, tais como medicamentos antiarrítmicos de várias classes, alguns neurolépticos e antidepressivos tricíclicos, bloqueadores dos canais de cálcio. Aconselha-se também precaução ao prescrever metadona em simultâneo com medicamentos que podem causar distúrbios electrolíticos (hiponatremia, hipocalemia), que podem aumentar o intervalo QT: tais medicamentos incluem diuréticos, laxantes e, em casos raros, hormonas mineralocorticóides. Fumar cigarros pode enfraquecer os efeitos da metadona.
Risco baixo ou sem amplificação dos efeitos: cogumelos, LSD, DMT, mescalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeína. Baixo risco com amplificação dos efeitos quando a metadona é utilizada com canábis.
Baixo risco ou alto risco: PСP, N20, anfetaminas e outros psicoestimulantes (incluindo cocaína), IMAO, toranja.
Risco elevado ou extremamente elevado: cetamina, MXE, DXM, álcool, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepinas, 5-htp, SNRI, cocaína.
Os efeitos da metadona são reversíveis pela naloxona com um indicador de pA2, semelhante ao seu antagonismo com a morfina. Dependência e tolerância. Tal como no caso de outros opiáceos, a tolerância e a dependência física podem desenvolver-se com a ingestão repetida de metadona e podem causar dependência psicológica. A dependência física e a tolerância reflectem a neuroadaptação dos receptores opióides aos efeitos opióides crónicos e são diferentes do abuso ou da dependência. A tolerância, bem como a dependência física, podem desenvolver-se com a ingestão múltipla de opiáceos e não constituem, por si só, prova de dependência ou abuso de substâncias. Os doentes em tratamento prolongado devem diminuir gradualmente a administração do medicamento se este já não for necessário para o alívio da dor. Podem ocorrer sintomas de abstinência após o cancelamento abrupto do tratamento ou da ingestão de antagonistas opióides. Alguns dos sintomas associados ao cancelamento abrupto do analgésico opiáceo incluem: dores no corpo, diarreia, arrepios, perda de apetite, náuseas, nervosismo ou ansiedade, inquietação, corrimento nasal, espirros, tremores, cãibras no estômago, taquicardia, problemas com o sono, aumento invulgar da transpiração, batimentos cardíacos acelerados, febre inexplicável, fraqueza e bocejos.
Métodos de utilização e doses.
Regra geral, a utilização recreativa da metadona é efectuada por administração oral ou intravenosa. Por vezes, os cristais de metadona são transformados em pó e administrados por via intranasal. No caso da utilização oral, recomenda-se começar com uma dose mínima de 5-15 mg, com um intervalo entre utilizações não inferior a 4-6 horas. Isto é necessário porque, dada a biodisponibilidade, a taxa de desenvolvimento dos efeitos clínicos é bastante lenta com esta forma de administração, mas os efeitos são duradouros. Em caso de utilização oral sistémica, a dose não deve exceder 70 mg por dia. A dose oral média é de 10-20 mg, a dose elevada e potencialmente perigosa é superior a 20 mg com uma única utilização. Em caso de administração intravenosa, recomenda-se que a metadona seja utilizada exclusivamente em soluções fabricadas em laboratório e vendidas oficialmente nas farmácias. Regra geral, a concentração destas soluções de metadona é de 5 mg/ml ou 10 mg/ml. Não se recomenda a utilização de mais de 0,5 ml a uma concentração de 5 mg/ml, se for a primeira vez que o faz.
Interacções da metadona com outras substâncias.
A utilização simultânea de metadona e de quaisquer inibidores do citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ou 2D6 pode provocar um aumento da concentração de metadona no plasma. Isto pode levar a uma depressão respiratória potencialmente fatal. Além disso, a interrupção do uso de indutores do citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19 ou 2C9 pode também levar a um aumento da concentração de metadona no plasma sanguíneo. O estado dos doentes deve ser cuidadosamente monitorizado para detetar sinais de depressão respiratória e efeito sedativo. A necessidade de diminuir a dose do medicamento deve ser considerada quando ocorrerem quaisquer alterações que envolvam o aumento da concentração de metadona. Assim, podem ocorrer sedação e depressão respiratória nos doentes que recebem metadona juntamente com alguns antidepressivos (em particular a amitriptilina). A concentração de metadona no soro pode aumentar quando a metadona e os antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina) ou os antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol), que são fortes inibidores da CYP3A4, são utilizados em conjunto para tratamento.
Além disso, ocorrem os mesmos efeitos quando a metadona é utilizada com fluoxetina, sertralina ou outros antidepressivos SSRI. A utilização simultânea de metadona com indutores do citocromo P450 3A4 (como a rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipericão) pode levar a uma diminuição da concentração de metadona no plasma sanguíneo e a sintomas de síndroma de abstinência. Alguns medicamentos utilizados no tratamento do VIH (nevirapina, efavirenz, bem como alguns dos inibidores da protease, especialmente em combinação com uma pequena dose crescente de ritonavir) também aumentam o metabolismo da metadona, provocando os sintomas da síndrome de abstinência.
Os acidificantes da urina, como o ácido ascórbico, reduzem o nível de metadona no plasma sanguíneo e os alcalinizantes da urina, por exemplo, o bicarbonato de sódio, aumentam o nível de metadona. Quando a metadona é utilizada com desipramina ou outros antidepressivos tricíclicos, a concentração do antidepressivo tricíclico no plasma sanguíneo aumenta. A utilização simultânea de metadona com outros depressores do SNC, incluindo outros analgésicos opiáceos, anestésicos gerais, fenotiazinas, tranquilizantes, sedativos e hipnóticos, bebidas alcoólicas, pode provocar um forte efeito sedativo, depressão respiratória, coma e morte. A taxa de mortalidade devida à utilização ilegal de metadona é frequentemente causada pelo abuso simultâneo de metadona e benzodiazepinas.
Quando utilizada com ciclizina ou outros anti-histamínicos sedativos, são possíveis alucinações. Com a utilização simultânea de metadona e fármacos serotoninérgicos (por exemplo, SSRIs, SIOSSiN, triptanos, TCA), lítio, hipericão, IMAO, fármacos que afectam o metabolismo da metadona (por exemplo, inibidores da CYP2D6 e 3A4), pode ocorrer uma complicação potencialmente mortal - a síndrome da serotonina. Deve ter-se cuidado ao utilizar metadona com medicamentos indutores de arritmia, tais como medicamentos antiarrítmicos de várias classes, alguns neurolépticos e antidepressivos tricíclicos, bloqueadores dos canais de cálcio. Aconselha-se também precaução ao prescrever metadona em simultâneo com medicamentos que podem causar distúrbios electrolíticos (hiponatremia, hipocalemia), que podem aumentar o intervalo QT: tais medicamentos incluem diuréticos, laxantes e, em casos raros, hormonas mineralocorticóides. Fumar cigarros pode enfraquecer os efeitos da metadona.
Risco baixo ou sem amplificação dos efeitos: cogumelos, LSD, DMT, mescalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeína. Baixo risco com amplificação dos efeitos quando a metadona é utilizada com canábis.
Baixo risco ou alto risco: PСP, N20, anfetaminas e outros psicoestimulantes (incluindo cocaína), IMAO, toranja.
Risco elevado ou extremamente elevado: cetamina, MXE, DXM, álcool, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepinas, 5-htp, SNRI, cocaína.
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