haiii não tinha a certeza se este (link do sintetizador original com as referências que deixo de fora por brevidade) deveria ir para a secção de anfetaminas ou para a secção de triptaminas. pensei em separar os sintetizadores mas eles fazem referência uns aos outros (além disso já coloquei 3 sintetizadores de mescalina na secção de triptaminas...) por isso decidi colocá-lo aqui ^^;
Introdução:
A síntese de MMDA em Pihkal é uma das mais longas e fastidiosas do livro. Se se optar pela via da miristicina, o trabalho de Sísifo de isolar a minúscula quantidade de óleo essencial presente na noz-moscada, seguido de destilação fraccionada para purificar a fração de miristicina, também é adicionado ao trabalho do pobre químico. Assim, proponho uma nova via de acesso a esta "anfetamina essencial".
5-Bromovanilina
A uma solução agitada e arrefecida (0°C) de 152,15g (1,0 mol) de vanilina em 1000ml de metanol foram adicionados durante 20 min 176,0g (1,1 mol) de bromo a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida abaixo de 20°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefecida a 0°C e tratada durante 30 minutos com 500 ml de água fria (5°C). A agitação foi mantida durante 15 minutos e o produto foi recolhido por filtração. Foi lavado com água (4x500 ml), depois com 500 ml de metanol 70% frio (0°C) e seco no vácuo a 50°C durante a noite para dar 218,5 g (95%) de 5-bromovanilina como cristais amarelo-pálido, mp 163-164°C.
5-Bromovanilina (alternativa)
À vanilina (15,2 g, 0,1 mol) em ácido acético glacial (75 ml) é adicionado bromo (17,6 g, 0,11 mol). Após agitação durante 1h, a mistura reacional é diluída com gelo/água (200ml), o sólido precipitado é filtrado, lavado com água e seco para dar 5-bromovanilina, com um rendimento de 22,0g (95%), mp160-162°C. Pureza 97%.
5-Bromovanilina (alternativa 2)
Um balão RB de 250 mL foi carregado com 5 g de vanilina (32,9 mmol) e dissolvido em 50 mL de ácido hialurónico glacial. A mistura foi agitada com uma barra de agitação magnética. Quando toda a vanilina foi dissolvida, foram adicionados 2 x 1 mL de bromo (39,0 mmol) com um intervalo de 5 minutos. Após uma hora, foram adicionados 150 mL de dH2O fria (4°C). O precipitado amarelo-alaranjado foi filtrado e o balão RB foi lavado com mais 50 mL de dH2O fria, que também foi utilizada para lavar o precipitado. O precipitado foi então lavado com mais 25 mL de dH2O fria e seco para produzir 7,5 g de 5-bromovanilina (32,5 mmol) como um pó. Rendimento total: 98,7% Pureza: 96% (via GC).
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina)
Dissolveram-se 61,2 g de hidróxido de sódio (1,53 mol) em 750 ml de água num balão de fundo redondo de 2000 ml. À solução ainda quente foram adicionados 50,0 g (0,217 mol) de 5-bromovanilina e 0,5 g de Cu em pó. Precipitou-se um sólido branco. A mistura de reação foi refluxada vigorosamente sob N2 e com agitação magnética. A cor mudou gradualmente de amarelo para verde e para verde escuro e, após cerca de 6 horas, todo o material sólido foi dissolvido. Após 27 horas de refluxo, a reação terminou e a solução foi acidificada com 113 ml de HCl conc até pH ~2, extraída*) com éter (ou outro solvente orgânico adequado) e precipitada como o aduto de bissulfito através da agitação da fase orgânica com um excesso de bissulfito de sódio aquoso saturado. O aduto foi lavado com moderação com água fria e dissolvido num excesso de solução de carbonato de sódio a 10% para libertar novamente o aldeído. A solução foi extraída com DCM e evaporada para produzir o composto do título.
Na patente original, foi utilizada uma extração contínua, durante 27 horas, com tolueno quente. Isto é muito pouco prático. Recomendo o seguinte: após a extração e a remoção do solvente de extração, dissolver o produto bruto em 400 - 450 ml de tolueno quente, colocar essa solução num copo e arrefecê-la durante pelo menos 2 horas num banho de gelo. Filtrar o produto precipitado, lavar com cerca de 100 ml de tolueno gelado e secar a 70°C ou num exsicador até peso constante. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina) (alternativa)
A 5-bromovanilina (200 g, 0,91 mol), o hidróxido de sódio (245 g, 6,1 mol) e o cobre em pó (1 g, 0,016 mol) foram colocados em 3 L de água. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 24-27 horas. O hidrogenofosfato dissódico (4,5 g, 0,032 mol) é adicionado durante a última meia hora de refluxo. A reação é então arrefecida a menos de 50°C, filtrada para remover um precipitado de hidrogenofosfato cúprico e acidificada com ácido clorídrico (460 g). A mistura reacional foi colocada num extrator contínuo e extraída com acetato de etilo (3 L). O extrato de acetato de etilo foi agitado com carvão ativado e filtrado. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de EDTA, seguida de sal. A solução foi então seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. A solução de acetato de etilo foi concentrada até à obtenção de um sólido em bruto. O produto em bruto foi dissolvido em tolueno em ebulição (2 L), tratado com carvão ativado, filtrado e arrefecido para cristalizar. O produto, 3-metoxi-4,5-dihidroxibenzaldeído, foi isolado com um rendimento de cerca de 60% (86 g), com uma temperatura de 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina) (alternativa 2)
2,8g de 5-Iodovanilina, 1,6g de CuSO4 hidratado e 76mL de NaOH 4N foram refluxados (105°) durante 4,5h com agitação contínua sob N2. Após arrefecimento a 60-70°, a mistura foi filtrada sob sucção e o resíduo lavado com 3x10mL de água quente. A solução alcalina foi arrefecida a 10° e acidificada até pH 3-4, através da adição gota a gota de HCl concentrado. Durante esta adição, a mistura foi agitada continuamente e a temperatura mantida abaixo dos 25°C. A mistura resultante, que continha uma pequena quantidade de precipitado, foi extraída continuamente com éter durante 16 horas. Depois de secar sobre MgSO4 anidro, o éter foi removido (60-65°) para deixar 1,5 g de produto cinzento escuro. Com exceção de 0,10 g, todo o produto foi dissolvido em benzeno quente, a partir do qual, após concentração para 75 ml, 1,15 g de 5-hidroxivanilina cristalizou, com um rendimento de 68%, mp 128-129°. A recristalização a partir de benzeno, com carbonização, deu origem a um produto cromatograficamente puro, p.f. 133-134°; relatado 132-134° por Bradley et. al. Com exceção de vestígios de 5-hidroxivanilina, os licores-mãe continham apenas vanilina, conforme indicado por GLC.
Cromatografia em papel
A 5-hidroxivanilina, a vanilina e a 5-iodovanilina foram separadas por cromatografia descendente utilizando papel Whatman n.º 1 e o sistema de solventes n-butanol saturado com 2% de amoníaco. O reagente de pulverização foi uma solução saturada de 2,4-dinitrofenil-hidrazina em HCl 1N. Para estes compostos, os valores Rf foram de 0,38, 0,50 e 0,48, respetivamente.
Miristicinaldeído
Agitou-se 58 g de KF (0,5 mol) com uma solução de 16,8 g (0,1 mol) de 5-hidroxivanilina em 300 ml de DMF e aqueceu-se um pouco a solução. Adicionaram-se 19,1 g (0,11 mol) de brometo de metileno (ou 9,35 g de cloreto de metileno) à solução arrefecida e a mistura foi aquecida a 110-120°C durante 1,5 horas. A mistura reacional arrefecida foi então separada por extração com éter, seguida de lavagem dos extractos etéreos com água para remover o DMF e com Na2CO3 a 10% frio. A secagem e a evaporação, seguidas de recristalização a partir de hexano, permitiram obter o miristicinaldeído com um rendimento elevado (p.f. 133-134°C).
2-Nitro-isomiristicina
Uma solução de 9,8 g de miristicinaldeído em 35 ml de ácido acético glacial foi tratada com 5,3 ml de nitroetano e 3,2 g de acetato de amónio anidro e aquecida no banho de vapor durante 1,5 h. Retirou-se o produto, tratou-se com H2O, com boa agitação, até à turvação, semeou-se com nitropropeno e deixou-se atingir lentamente a temperatura ambiente. Os sólidos amarelos brilhantes que se formaram foram removidos por filtração, lavados com uma pequena quantidade de ácido acético aquoso e aspirados o mais livre possível de solvente. Após recristalização a partir de 60 ml de EtOH em ebulição, obteve-se, após filtração e secagem ao ar, 5,1 g de 2-nitro-isomiristicina como sólidos amarelos claros com uma temperatura de 109-110°C.
MMDA
Uma suspensão de 7,5 g de LAH em 500 ml de Et2O anidro foi agitada magneticamente e aquecida numa atmosfera inerte até um refluxo suave. O Et2O condensado lixiviou um total de 9,8 g de 2-nitro-isomiristicina de um dedal de Soxhlet num condensador de refluxo desviado. Isto, com efeito, adicionou o nitropropeno ao meio reacional como uma solução saturada e quente de Et2O. Quando a adição estava completa, a solução foi refluxada durante mais 5 horas, depois a solução foi arrefecida e o excesso de hidreto destruído pela adição de 400 ml de H2SO4 0,75M. As fases foram separadas e foi adicionada à fase aquosa uma quantidade suficiente de Na2CO3 aquoso saturado para elevar o pH a cerca de 6,0. Aqueceu-se a 80°C e filtrou-se através de um funil de vidro sinterizado grosso para remover alguns finos insolúveis. O filtrado límpido foi levado quase à ebulição e tratado com uma solução de 10,2 g de ácido pícrico a 90% em 110 ml de EtOH em ebulição. Formaram-se imediatamente cristais de picrato nos bordos e, quando o balão de reação foi arrefecido num recipiente com gelo, toda a reação se transformou numa massa amarela de cristais. Estes foram removidos por filtração, lavados com moderação com EtOH a 80% e secos ao ar para dar 14,0 g do sal picrato de MMDA, com uma temperatura de 182-184°C. Este sal foi tratado com 30 ml de NaOH a 5% e a solução vermelha foi decantada de alguns insolúveis. H2O e NaOH adicionais dissolveram efetivamente tudo, e a fase aquosa básica resultante foi extraída com 3x50 ml de CH2Cl2. Os extractos reunidos foram removidos do solvente sob vácuo e o resíduo dissolvido em 200 ml de Et2O saturado com gás HCl. Verificou-se uma forte precipitação de cristais brancos, que foram removidos por filtração, lavados com Et2O e secos ao ar para obter 6,37 g de HCl de MMDA, com um pH de 190-191°C.
5-Bromovanilina: (outra alternativa)
Um balão de 2 l. Um balão de 2 litros com 3 gargalos, equipado com um agitador mecânico, um termómetro e um funil de 500 ml foi carregado com 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) de Br2. Entretanto, preparou-se no funil de decantação uma solução de 100 g (0,658 mol) de vanilina em 705 g (470 ml) de HBr a 48%. Enquanto o balão de reação estava imerso num banho de gelo, a solução de vanilina foi deitada no bromo com agitação durante 1 hora, mantendo a temperatura a cerca de 5°C. A bromovanilina precipitou sob a forma de cristais amarelos claros. A pasta foi agitada durante mais uma hora no banho de gelo, diluída com 940 ml de água e mantida durante 1 hora. 0-5°C com agitação. Os cristais foram recolhidos num funil de vidro sinterizado e lavados cuidadosamente com um total de 1000 ml de água. O material foi seco à temperatura ambiente até peso constante. Rendimento: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, pureza VPC 98%.
Seringaldeído: (3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldeído)
A 5-bromovanilina (5mmol) é refluxada com EtOAc (3mmol) e CuBr (1mmol) em NaOMe/MeOH 5 M (10 ml) durante 14 horas. O trabalho clássico (adição de água e acidificação seguida de extração do fenol) conduz ao siringaldeído puro (95%). Quando se parte do dimetilacetal de 5-bromovanilina, mais solúvel, a reação é obtida em 2 horas (rendimento de 98%). A preparação deste acetal não merece provavelmente o trabalho adicional.
A substituição de MeONa por EtONa também parece funcionar, produzindo 2-etoxi-3-OH-4-metoxibenzaldeído, útil para derivados etoxilados da Mescalina.
A síntese acima, embora realizada em pequena escala, é facilmente ampliada para tamanho industrial (Pat. francesa 2.669.922, CA 118; P6734u). É um procedimento geral para a substituição de aril-Br por -OMe ou -OEt, dando-nos a possibilidade de produzir outros compostos a partir de substâncias já conhecidas, por exemplo, a bromação de MDA produz 6-Br-MDA. Este é convertido pelo procedimento acima referido em MMDA-2, #133, ativo a 25-50mg, 8-12 horas.
O asaronealdeído (2,4,5-trimetoxi-benzaldeído) pode ser produzido da seguinte forma: Metilar o resorcinol. O produto é o 1,3-di-MeO-benzeno. Efetuar uma síntese de aldeído de Vilsmeyer com POCl3/N-metilformanilida para obter 2,4-di-MeO-benzaldeído. Bromar e tratar como descrito acima para obter asaronaldeído.
O siringaldeído é facilmente metilado ou etilado com os procedimentos conhecidos em rendimentos elevados, formando o altamente desejável 3,4,5-trimetoxibenzaldeído ou o 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldeído (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 horas).
3,4,5-Trimetoxibenzaldeído a partir da 5-hidroxivanilina
Introduzir num balão de fundo redondo de 1 litro equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo: 50 g (0,298 mol) de 5-hidroxivanilina, 500 ml de acetona, 91,0 g (0,716 mol) de dimetilsulfato, 100 g (0,806 mol) de Na2CO3.H2O finamente moído, 10 ml de KOH a 10% em metanol. É claro que podem ser utilizadas quantidades equimolares de Na2CO3 ou K2CO3 anidros.
A mistura heterogénea foi agitada sob refluxo vigoroso durante 24 horas, após o que o condensador de refluxo foi substituído por um condensador descendente. O solvente foi destilado a uma temperatura de banho de cerca de 100° até ao fim da destilação. Ao resíduo sólido foram adicionados 400 ml de água e a mistura heterogénea foi agitada VIGOROSAMENTE durante 2 horas à temperatura ambiente, seguidas de uma hora a 0-5° (arrefecimento no gelo). Os cristais castanhos claros foram filtrados por sucção, lavados com 3*150 ml de água gelada e secos ao ar até peso constante. Rendimento 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. Após destilação a 0,5mm/130°, obteve-se um rendimento de 90% de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído, m.p. 73,5-75, pureza VPC 99,3%. (Esta destilação é provavelmente desnecessária, porque o aldeído já é bastante puro).
3,5-Dimetoxi-4-etoxibenzaldeído de siringaldeído
Uma suspensão bem agitada de 21,9 g de siringaldeído em 45 mL de H2O foi aquecida até ao refluxo numa manta de aquecimento. Foi então adicionada uma solução de 15 g de NaOH em 60 mL de H2O. O aquecimento e a agitação foram continuados até que os sólidos gerados se redissolvessem. Durante um período de 10 min, foram adicionados 23 g de sulfato de dietilo e o refluxo continuou durante 1 h. Quatro porções adicionais de 5 g de sulfato de dietilo e 6 mL de NaOH a 20% foram adicionadas alternadamente à solução em ebulição ao longo de 2 h. A mistura reacional arrefecida foi extraída com Et2O, os extractos foram reunidos e secos sobre MgSO4 anidro, descolorizados com Norite e removidos do solvente. O 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldeído em bruto pesou 21,8 g e fundiu-se a 51-52°C.
Ver a mesma referência em Pihkal (clicar no link no início do tópico) para obter detalhes sobre como usar iodeto de etilo em vez de sulfato de dietilo.
Introdução:
A síntese de MMDA em Pihkal é uma das mais longas e fastidiosas do livro. Se se optar pela via da miristicina, o trabalho de Sísifo de isolar a minúscula quantidade de óleo essencial presente na noz-moscada, seguido de destilação fraccionada para purificar a fração de miristicina, também é adicionado ao trabalho do pobre químico. Assim, proponho uma nova via de acesso a esta "anfetamina essencial".
5-Bromovanilina
A uma solução agitada e arrefecida (0°C) de 152,15g (1,0 mol) de vanilina em 1000ml de metanol foram adicionados durante 20 min 176,0g (1,1 mol) de bromo a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida abaixo de 20°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefecida a 0°C e tratada durante 30 minutos com 500 ml de água fria (5°C). A agitação foi mantida durante 15 minutos e o produto foi recolhido por filtração. Foi lavado com água (4x500 ml), depois com 500 ml de metanol 70% frio (0°C) e seco no vácuo a 50°C durante a noite para dar 218,5 g (95%) de 5-bromovanilina como cristais amarelo-pálido, mp 163-164°C.
5-Bromovanilina (alternativa)
À vanilina (15,2 g, 0,1 mol) em ácido acético glacial (75 ml) é adicionado bromo (17,6 g, 0,11 mol). Após agitação durante 1h, a mistura reacional é diluída com gelo/água (200ml), o sólido precipitado é filtrado, lavado com água e seco para dar 5-bromovanilina, com um rendimento de 22,0g (95%), mp160-162°C. Pureza 97%.
5-Bromovanilina (alternativa 2)
Um balão RB de 250 mL foi carregado com 5 g de vanilina (32,9 mmol) e dissolvido em 50 mL de ácido hialurónico glacial. A mistura foi agitada com uma barra de agitação magnética. Quando toda a vanilina foi dissolvida, foram adicionados 2 x 1 mL de bromo (39,0 mmol) com um intervalo de 5 minutos. Após uma hora, foram adicionados 150 mL de dH2O fria (4°C). O precipitado amarelo-alaranjado foi filtrado e o balão RB foi lavado com mais 50 mL de dH2O fria, que também foi utilizada para lavar o precipitado. O precipitado foi então lavado com mais 25 mL de dH2O fria e seco para produzir 7,5 g de 5-bromovanilina (32,5 mmol) como um pó. Rendimento total: 98,7% Pureza: 96% (via GC).
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina)
Dissolveram-se 61,2 g de hidróxido de sódio (1,53 mol) em 750 ml de água num balão de fundo redondo de 2000 ml. À solução ainda quente foram adicionados 50,0 g (0,217 mol) de 5-bromovanilina e 0,5 g de Cu em pó. Precipitou-se um sólido branco. A mistura de reação foi refluxada vigorosamente sob N2 e com agitação magnética. A cor mudou gradualmente de amarelo para verde e para verde escuro e, após cerca de 6 horas, todo o material sólido foi dissolvido. Após 27 horas de refluxo, a reação terminou e a solução foi acidificada com 113 ml de HCl conc até pH ~2, extraída*) com éter (ou outro solvente orgânico adequado) e precipitada como o aduto de bissulfito através da agitação da fase orgânica com um excesso de bissulfito de sódio aquoso saturado. O aduto foi lavado com moderação com água fria e dissolvido num excesso de solução de carbonato de sódio a 10% para libertar novamente o aldeído. A solução foi extraída com DCM e evaporada para produzir o composto do título.
Na patente original, foi utilizada uma extração contínua, durante 27 horas, com tolueno quente. Isto é muito pouco prático. Recomendo o seguinte: após a extração e a remoção do solvente de extração, dissolver o produto bruto em 400 - 450 ml de tolueno quente, colocar essa solução num copo e arrefecê-la durante pelo menos 2 horas num banho de gelo. Filtrar o produto precipitado, lavar com cerca de 100 ml de tolueno gelado e secar a 70°C ou num exsicador até peso constante. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina) (alternativa)
A 5-bromovanilina (200 g, 0,91 mol), o hidróxido de sódio (245 g, 6,1 mol) e o cobre em pó (1 g, 0,016 mol) foram colocados em 3 L de água. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 24-27 horas. O hidrogenofosfato dissódico (4,5 g, 0,032 mol) é adicionado durante a última meia hora de refluxo. A reação é então arrefecida a menos de 50°C, filtrada para remover um precipitado de hidrogenofosfato cúprico e acidificada com ácido clorídrico (460 g). A mistura reacional foi colocada num extrator contínuo e extraída com acetato de etilo (3 L). O extrato de acetato de etilo foi agitado com carvão ativado e filtrado. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de EDTA, seguida de sal. A solução foi então seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. A solução de acetato de etilo foi concentrada até à obtenção de um sólido em bruto. O produto em bruto foi dissolvido em tolueno em ebulição (2 L), tratado com carvão ativado, filtrado e arrefecido para cristalizar. O produto, 3-metoxi-4,5-dihidroxibenzaldeído, foi isolado com um rendimento de cerca de 60% (86 g), com uma temperatura de 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metoxi-4,5-di-hidroxibenzaldeído (5-hidroxivanilina) (alternativa 2)
2,8g de 5-Iodovanilina, 1,6g de CuSO4 hidratado e 76mL de NaOH 4N foram refluxados (105°) durante 4,5h com agitação contínua sob N2. Após arrefecimento a 60-70°, a mistura foi filtrada sob sucção e o resíduo lavado com 3x10mL de água quente. A solução alcalina foi arrefecida a 10° e acidificada até pH 3-4, através da adição gota a gota de HCl concentrado. Durante esta adição, a mistura foi agitada continuamente e a temperatura mantida abaixo dos 25°C. A mistura resultante, que continha uma pequena quantidade de precipitado, foi extraída continuamente com éter durante 16 horas. Depois de secar sobre MgSO4 anidro, o éter foi removido (60-65°) para deixar 1,5 g de produto cinzento escuro. Com exceção de 0,10 g, todo o produto foi dissolvido em benzeno quente, a partir do qual, após concentração para 75 ml, 1,15 g de 5-hidroxivanilina cristalizou, com um rendimento de 68%, mp 128-129°. A recristalização a partir de benzeno, com carbonização, deu origem a um produto cromatograficamente puro, p.f. 133-134°; relatado 132-134° por Bradley et. al. Com exceção de vestígios de 5-hidroxivanilina, os licores-mãe continham apenas vanilina, conforme indicado por GLC.
Cromatografia em papel
A 5-hidroxivanilina, a vanilina e a 5-iodovanilina foram separadas por cromatografia descendente utilizando papel Whatman n.º 1 e o sistema de solventes n-butanol saturado com 2% de amoníaco. O reagente de pulverização foi uma solução saturada de 2,4-dinitrofenil-hidrazina em HCl 1N. Para estes compostos, os valores Rf foram de 0,38, 0,50 e 0,48, respetivamente.
Miristicinaldeído
Agitou-se 58 g de KF (0,5 mol) com uma solução de 16,8 g (0,1 mol) de 5-hidroxivanilina em 300 ml de DMF e aqueceu-se um pouco a solução. Adicionaram-se 19,1 g (0,11 mol) de brometo de metileno (ou 9,35 g de cloreto de metileno) à solução arrefecida e a mistura foi aquecida a 110-120°C durante 1,5 horas. A mistura reacional arrefecida foi então separada por extração com éter, seguida de lavagem dos extractos etéreos com água para remover o DMF e com Na2CO3 a 10% frio. A secagem e a evaporação, seguidas de recristalização a partir de hexano, permitiram obter o miristicinaldeído com um rendimento elevado (p.f. 133-134°C).
2-Nitro-isomiristicina
Uma solução de 9,8 g de miristicinaldeído em 35 ml de ácido acético glacial foi tratada com 5,3 ml de nitroetano e 3,2 g de acetato de amónio anidro e aquecida no banho de vapor durante 1,5 h. Retirou-se o produto, tratou-se com H2O, com boa agitação, até à turvação, semeou-se com nitropropeno e deixou-se atingir lentamente a temperatura ambiente. Os sólidos amarelos brilhantes que se formaram foram removidos por filtração, lavados com uma pequena quantidade de ácido acético aquoso e aspirados o mais livre possível de solvente. Após recristalização a partir de 60 ml de EtOH em ebulição, obteve-se, após filtração e secagem ao ar, 5,1 g de 2-nitro-isomiristicina como sólidos amarelos claros com uma temperatura de 109-110°C.
MMDA
Uma suspensão de 7,5 g de LAH em 500 ml de Et2O anidro foi agitada magneticamente e aquecida numa atmosfera inerte até um refluxo suave. O Et2O condensado lixiviou um total de 9,8 g de 2-nitro-isomiristicina de um dedal de Soxhlet num condensador de refluxo desviado. Isto, com efeito, adicionou o nitropropeno ao meio reacional como uma solução saturada e quente de Et2O. Quando a adição estava completa, a solução foi refluxada durante mais 5 horas, depois a solução foi arrefecida e o excesso de hidreto destruído pela adição de 400 ml de H2SO4 0,75M. As fases foram separadas e foi adicionada à fase aquosa uma quantidade suficiente de Na2CO3 aquoso saturado para elevar o pH a cerca de 6,0. Aqueceu-se a 80°C e filtrou-se através de um funil de vidro sinterizado grosso para remover alguns finos insolúveis. O filtrado límpido foi levado quase à ebulição e tratado com uma solução de 10,2 g de ácido pícrico a 90% em 110 ml de EtOH em ebulição. Formaram-se imediatamente cristais de picrato nos bordos e, quando o balão de reação foi arrefecido num recipiente com gelo, toda a reação se transformou numa massa amarela de cristais. Estes foram removidos por filtração, lavados com moderação com EtOH a 80% e secos ao ar para dar 14,0 g do sal picrato de MMDA, com uma temperatura de 182-184°C. Este sal foi tratado com 30 ml de NaOH a 5% e a solução vermelha foi decantada de alguns insolúveis. H2O e NaOH adicionais dissolveram efetivamente tudo, e a fase aquosa básica resultante foi extraída com 3x50 ml de CH2Cl2. Os extractos reunidos foram removidos do solvente sob vácuo e o resíduo dissolvido em 200 ml de Et2O saturado com gás HCl. Verificou-se uma forte precipitação de cristais brancos, que foram removidos por filtração, lavados com Et2O e secos ao ar para obter 6,37 g de HCl de MMDA, com um pH de 190-191°C.
5-Bromovanilina: (outra alternativa)
Um balão de 2 l. Um balão de 2 litros com 3 gargalos, equipado com um agitador mecânico, um termómetro e um funil de 500 ml foi carregado com 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) de Br2. Entretanto, preparou-se no funil de decantação uma solução de 100 g (0,658 mol) de vanilina em 705 g (470 ml) de HBr a 48%. Enquanto o balão de reação estava imerso num banho de gelo, a solução de vanilina foi deitada no bromo com agitação durante 1 hora, mantendo a temperatura a cerca de 5°C. A bromovanilina precipitou sob a forma de cristais amarelos claros. A pasta foi agitada durante mais uma hora no banho de gelo, diluída com 940 ml de água e mantida durante 1 hora. 0-5°C com agitação. Os cristais foram recolhidos num funil de vidro sinterizado e lavados cuidadosamente com um total de 1000 ml de água. O material foi seco à temperatura ambiente até peso constante. Rendimento: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, pureza VPC 98%.
Seringaldeído: (3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldeído)
A 5-bromovanilina (5mmol) é refluxada com EtOAc (3mmol) e CuBr (1mmol) em NaOMe/MeOH 5 M (10 ml) durante 14 horas. O trabalho clássico (adição de água e acidificação seguida de extração do fenol) conduz ao siringaldeído puro (95%). Quando se parte do dimetilacetal de 5-bromovanilina, mais solúvel, a reação é obtida em 2 horas (rendimento de 98%). A preparação deste acetal não merece provavelmente o trabalho adicional.
A substituição de MeONa por EtONa também parece funcionar, produzindo 2-etoxi-3-OH-4-metoxibenzaldeído, útil para derivados etoxilados da Mescalina.
A síntese acima, embora realizada em pequena escala, é facilmente ampliada para tamanho industrial (Pat. francesa 2.669.922, CA 118; P6734u). É um procedimento geral para a substituição de aril-Br por -OMe ou -OEt, dando-nos a possibilidade de produzir outros compostos a partir de substâncias já conhecidas, por exemplo, a bromação de MDA produz 6-Br-MDA. Este é convertido pelo procedimento acima referido em MMDA-2, #133, ativo a 25-50mg, 8-12 horas.
O asaronealdeído (2,4,5-trimetoxi-benzaldeído) pode ser produzido da seguinte forma: Metilar o resorcinol. O produto é o 1,3-di-MeO-benzeno. Efetuar uma síntese de aldeído de Vilsmeyer com POCl3/N-metilformanilida para obter 2,4-di-MeO-benzaldeído. Bromar e tratar como descrito acima para obter asaronaldeído.
O siringaldeído é facilmente metilado ou etilado com os procedimentos conhecidos em rendimentos elevados, formando o altamente desejável 3,4,5-trimetoxibenzaldeído ou o 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldeído (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 horas).
3,4,5-Trimetoxibenzaldeído a partir da 5-hidroxivanilina
Introduzir num balão de fundo redondo de 1 litro equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo: 50 g (0,298 mol) de 5-hidroxivanilina, 500 ml de acetona, 91,0 g (0,716 mol) de dimetilsulfato, 100 g (0,806 mol) de Na2CO3.H2O finamente moído, 10 ml de KOH a 10% em metanol. É claro que podem ser utilizadas quantidades equimolares de Na2CO3 ou K2CO3 anidros.
A mistura heterogénea foi agitada sob refluxo vigoroso durante 24 horas, após o que o condensador de refluxo foi substituído por um condensador descendente. O solvente foi destilado a uma temperatura de banho de cerca de 100° até ao fim da destilação. Ao resíduo sólido foram adicionados 400 ml de água e a mistura heterogénea foi agitada VIGOROSAMENTE durante 2 horas à temperatura ambiente, seguidas de uma hora a 0-5° (arrefecimento no gelo). Os cristais castanhos claros foram filtrados por sucção, lavados com 3*150 ml de água gelada e secos ao ar até peso constante. Rendimento 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. Após destilação a 0,5mm/130°, obteve-se um rendimento de 90% de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído, m.p. 73,5-75, pureza VPC 99,3%. (Esta destilação é provavelmente desnecessária, porque o aldeído já é bastante puro).
3,5-Dimetoxi-4-etoxibenzaldeído de siringaldeído
Uma suspensão bem agitada de 21,9 g de siringaldeído em 45 mL de H2O foi aquecida até ao refluxo numa manta de aquecimento. Foi então adicionada uma solução de 15 g de NaOH em 60 mL de H2O. O aquecimento e a agitação foram continuados até que os sólidos gerados se redissolvessem. Durante um período de 10 min, foram adicionados 23 g de sulfato de dietilo e o refluxo continuou durante 1 h. Quatro porções adicionais de 5 g de sulfato de dietilo e 6 mL de NaOH a 20% foram adicionadas alternadamente à solução em ebulição ao longo de 2 h. A mistura reacional arrefecida foi extraída com Et2O, os extractos foram reunidos e secos sobre MgSO4 anidro, descolorizados com Norite e removidos do solvente. O 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldeído em bruto pesou 21,8 g e fundiu-se a 51-52°C.
Ver a mesma referência em Pihkal (clicar no link no início do tópico) para obter detalhes sobre como usar iodeto de etilo em vez de sulfato de dietilo.
