Introdução
Este tópico descreve uma via muito fácil, em duas etapas, para o precursor do Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil) difenilmetano-tioacetamida a partir do benzidrol (difenilmetanol) com 90% de rendimento e 95% de pureza. É produzido um lote de 200 g num recipiente de 2000 ml, utilizando água como meio de reação e acetato de etilo para a recristalização do produto. O brometo de difenilmetilo é preparado in situ a partir do benzidrol e reage com a tioureia numa reação única para formar o sal de isotiourónio correspondente. O sal em bruto é então reagido com cloroacetamida (gerando o catião tiolato in situ) e, após filtração e lavagem, a difenilmetiltioacetamida é isolada com excelente rendimento e boa pureza. Após oxidação da tioacetamida com peróxido de hidrogénio, seguida de recristalização, o rendimento global do Modafinil é de 67% a partir do benzidrol.
Ponto de Ebulição: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Ponto de Fusão: 164 - 166 °C
Peso Molecular: 273,35 g/mol
Densidade: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Índice de Refração: 1,646
Número CAS: 68693-11-8
Equipamento e material de vidro.
- Balões de fundo redondo de três gargalos de 0,5, 1 e 2 L (1 e 2 serão suficientes);
- Aparelho de destilação;
- Suporte de retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Termómetro de laboratório (0 °C a 200 °C) com adaptador de balão;
- Funil de recolha de 0,5 L;
- Banho-maria;
- Aquecedor;
- Agitador magnético;
- Balança de laboratório (0,1 - 200 g é adequada);
- Condensador de refluxo;
- Aspirador de jato de água;
- Balão de Buchner e funil (ou filtro de Shott);
- Béqueres de 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Exsicador de vácuo;
- Provetas de 100 e 1000 ml;
- Vareta de vidro.
Reagentes.
- Difenilmetanol 130 g, 0,7 mol;
- Tioureia 65 g, 0,85 mol;
- Hidrobrometo de HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Água destilada 3 L;
- Hidróxido de sódio [solução aquosa NaOH 46%] 98 ml, 1,68 mol
- Cloroacetamida 80 g, 0,84 mol;
- Ácido acético glacial, 610 ml;
- Solução de peróxido de hidrogénio (H2O2) a 5,8% 500 g;
- Metabissulfito de sódio (Na2S2O5) 18,3 g;
- Acetato de etilo ~2 L;
- Metanol ~2 L.
Preparação do sal de isotiourónio (IV)
Adicionam-se difenilmetanol (130 g, 0,7 mol) e tioureia (65 g, 0,85 mol) em balões de fundo redondo de três gargalos de 0,5 l, com termómetro e condensador de refluxo, carregados com água destilada (325 ml). A mistura é aquecida a 95 °C. (obtém-se uma emulsão). (obtém-se uma emulsão) e adiciona-se gradualmente HBr a 48% (130 g, 1,61 moles, 2,3 equivalentes) durante 0,5 horas através de um funil de decantação. O ácido deve ser adicionado até a mistura reacional ficar completamente límpida. A mistura é aquecida sob refluxo (106-107 °C) durante 0,5 horas e arrefecida a 80-85 °C. A esta temperatura, a mistura é semeada com vários cristais do produto e a mistura é agitada a essa temperatura durante 0,5 hora e depois arrefecida a 25 °C. Os cristais incolores são recolhidos por filtração e lavados com água (200 ml), obtendo-se cerca de 240 g de sal de isotiourónio em bruto e húmido.
Preparação da difenilmetiltioacetamida
Num balão de fundo redondo de 2 L com três gargalos, equipado com termómetro e condensador de refluxo, adicionou-se brometo de difenilmetilisotiourónio em bruto (240 g) e água (700 ml). A suspensão foi aquecida a 60 °C e adicionou-se uma solução aquosa de NaOH a 46% (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). A mistura reacional foi aquecida a 85 °C e agitada até à dissolução de todo o sólido. Em seguida, arrefeceu-se a 60 °C e adicionou-se cloroacetamida (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) em cinco porções por hora a 60-70 °C durante uma hora através de um funil de gotejamento. A suspensão é agitada a 70 °C durante 4-5 horas. A mistura foi filtrada a quente e o bolo foi lavado com água quente (250 ml). Obtém-se 220 g de difenilmetiltioacetamida em bruto, com um rendimento de 95%, a partir de difenilmetanol. 20 g do produto foram recristalizados duas vezes a partir de acetato de etilo e secos no vácuo para dar 15 g do composto puro do título.
Preparação do modafinil
Num balão de fundo redondo de três gargalos de 1,0 L, introduziu-se a difenilmetiltioacetamida em bruto (220 g) obtida acima e ácido acético glacial (610 ml). A mistura foi aquecida a 40 °C e agitada até se obter a dissolução completa. Foi adicionada uma solução de H2O2 a 5,8% (500 g, 1,2 eq) gota a gota através de um funil de gotejamento durante 0,5 horas a 40-45 °C. A mistura reacional foi agitada a 40-45 °C durante 4 horas. Em seguida, adicionou-se metabissulfito de sódio (18,3 g) em 610 ml de água para extinguir o H2O2 não reagido e a suspensão foi agitada durante 0,5 horas. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida a 15 °C e filtrada. O bolo foi lavado com água (610 ml) e seco ao ar para obter o Modafinil em bruto húmido (205 g). A refusão em acetato de etilo em refluxo com condensador de refluxo, seguida de recristalização a partir de uma solução de metanol:água (4:1), permitiu obter o Modafinil puro [125 g, doseamento por HPLC: 99,9%, pureza HPLC: 99,9%, rendimento: 67% (a partir de difenilmetanol)].
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