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Expert Pharmacologist
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Atualmente, existem alguns métodos farmacológicos que são utilizados para tratar a toxicodependência. Estes métodos existentes têm pouca eficácia em muitas pessoas. Este facto pode dever-se a alterações permanentes das funções cerebrais induzidas pelo consumo de drogas e pelos medicamentos, bem como a um fenótipo individual da toxicodependência. O consumo regular de drogas associado à dependência afecta a estrutura e a função das células e vias cerebrais que estão na base do comportamento de dependência, por exemplo, a procura de drogas e a tendência para a recaída. Por conseguinte, a identificação dos mecanismos-alvo que controlam as alterações funcionais no cérebro constitui um passo importante no estudo da etiologia da dependência e no desenvolvimento de novos métodos de tratamento. Para tal, é necessária uma compreensão abrangente dos processos neurobiológicos subjacentes à dependência, incluindo o papel da expressão genética e a regulação da sua expressão, as alterações na estrutura e na função dos neurónios induzidas pelo consumo de drogas.
Acredita-se que as alterações epigenéticas, induzidas pelas substâncias, contribuem para o comprometimento das funções celulares ao afetar os processos associados ao ADN. Isto explica a patogénese da toxicodependência. Existe um potencial terapêutico promissor no tratamento da toxicodependência através de modificações epigenéticas fundamentais.
As modificações pós-traducionais (PTM) das histonas alteram a estrutura espacial da cromatina, controlando os processos associados ao ADN. As subunidades das histonas podem ser modificadas por acetilação, metilação, fosforilação, ADP ribosilação, ubiquitinação e sumoilação, etc. As PTMs das histonas são reversíveis: são realizadas dinamicamente por proteínas escritoras, que são reconhecidas por proteínas leitoras que medeiam a resposta celular, e são removidas por proteínas apagadoras. A expressão e a função de numerosas proteínas escritoras, apagadoras e leitoras estão alteradas tanto em pessoas com dependência como em modelos animais de dependência. O restabelecimento da função normal destas proteínas graças à farmacoterapia constitui um novo nicho para o desenvolvimento de novos tratamentos para a toxicodependência.
Na ausência de consumo de droga, os neurónios espinhosos médios do núcleo accumbens recebem sinais dopaminérgicos da área tegmental ventral e sinais glutamatérgicos de várias regiões corticais e talâmicas do cérebro. Estes neurónios de espinha média recebem e integram sinais do sistema de recompensa. E o equilíbrio das enzimas que escrevem e apagam nos núcleos destes neurónios assegura o processamento normal dos sinais de recompensa, necessários à sobrevivência. Existem dois tipos de neurónios espinhosos médios no núcleo accumbens: O tipo D1 e o tipo D2, cujo nome deriva do recetor de dopamina que expressam predominantemente. A imagem mostra apenas os neurónios do tipo D1. Em baixo: O consumo crónico de drogas perturba o equilíbrio das proteínas reguladoras que escrevem e apagam, o que leva a adaptações epigenéticas em determinados loci no núcleo dos neurónios espinhosos médios.
As adaptações e a indução de factores de transcrição por drogas (por exemplo, DFosB) provocam alterações na transcrição de muitos genes, incluindo genes que codificam receptores de neurotransmissores, proteínas do citoesqueleto e canais iónicos. Como resultado destas adaptações transcricionais, a morfologia dos neurónios espinhosos médios (por exemplo, o aumento da densidade das espinhas dendríticas é mostrado) muda e a função fisiológica dos processos de recompensa também muda. Esta é a base das desadaptações comportamentais que determinam a dependência.
O circuito de recompensa do cérebro é semelhante em todas as espécies e é ativado por drogas de abuso. As principais regiões cerebrais envolvidas na via de recompensa mesolímbica estão representadas no cérebro humano (A) e no cérebro de roedores (B): os neurónios dopaminérgicos (verdes) na área tegmental ventral (VTA) projectam-se para o núcleo accumbens (NAC), o córtex pré-frontal (PFC), a amígdala (AMY) e o hipocampo (HPC). O NAC também recebe inervação glutamatérgica (vermelha) do CPF, AMY e HPC. Embora os mecanismos de ação sejam específicos de cada droga, a maioria das drogas de abuso aumenta a sinalização dopaminérgica da VTA para outras regiões do circuito de recompensa. Os estudos que investigam a contribuição de factores genéticos para o fenótipo da dependência têm-se centrado na identificação de marcadores em indivíduos humanos vulneráveis que presumivelmente resultam numa alteração da sensibilidade e da função do sistema dopaminérgico mesolímbico. Por outro lado, os estudos que investigam os mecanismos epigenéticos da toxicodependência têm-se centrado no NAC em modelos animais de toxicodependência, uma vez que se trata de uma região importante de integração de estímulos de recompensa.
A dependência é um fenótipo complexo que é regulado por factores genéticos e ambientais. A informação proveniente do ambiente é reconhecida pelo cérebro ou pelo corpo e, por sua vez, provoca uma resposta que envolve frequentemente alterações na expressão dos genes, como indicado pelas setas azuis. Estas interacções genes-ambiente são transmitidas por mecanismos epigenéticos, incluindo modificações da cromatina, metilação do ADN e a expressão de ARN não codificantes. A vulnerabilidade ao abuso de substâncias tem factores de risco genéticos e ambientais que actuam em conjunto para produzir o fenótipo, mas a exposição a drogas de abuso (indicada com a seta vermelha) é necessária para que o fenótipo comportamental surja. Os pormenores das interacções genes-ambiente ao longo de todo o ciclo de vida da toxicodependência são altamente iterativos e ainda não foram completamente compreendidos. AMY, amígdala; HPC, hipocampo; PFC, córtex pré-frontal; SNPs, polimorfismos de nucleótido único; VTA, área tegmental ventral.
Estudos sobre estirpes de ratos criados seletivamente com elevada e baixa suscetibilidade à dependência da morfina confirmaram o papel de uma componente genética no desenvolvimento da toxicodependência. Estudos de acompanhamento e a utilização da reprodução selectiva em modelos animais revelaram um componente genético na preferência pela metanfetamina e pelo etanol.
Plasticidade sináptica associada à toxicodependência
A plasticidade sináptica é a possibilidade de alterar a força da sinapse (a magnitude da alteração do potencial transmembranar) em resposta à ativação de receptores pós-sinápticos. A dose inicial do narcótico potencia as fibras aferentes excitatórias para os neurónios dopaminérgicos da área tegmental ventral. A potenciação das fibras aferentes glutamatérgicas excitatórias do córtex pré-frontal medial e do hipocampo ventral para os neurónios espinhosos médios do núcleo accumbens, que expressam o recetor D1, está associada à procura de droga. A dopamina é geralmente necessária para induzir essa plasticidade. Os mecanismos de expressão variam, e os receptores metabotrópicos de glutamato podem limitar a potenciação. Uma caraterística da transmissão sináptica excitatória é a inserção de receptores AMPA de glutamato e, em alguns casos, a inserção de receptores AMPA permeáveis ao cálcio sem GluA2 na membrana plasmática pós-sináptica. A plasticidade da transmissão GABA induzida por fármacos é expressa por um mecanismo pré-sináptico que altera a libertação de GABA. Os neurónios do núcleo accumbens também expressam receptores AMPA permeáveis ao cálcio após a exposição à droga, especialmente quando se consome cocaína.
A exposição à cocaína e aos opiáceos regula o número total de sinapses glutamatérgicas funcionais no núcleo accumbens dos neurónios espinhosos médios, uma vez que as sinapses silenciosas expressam o recetor NMDA e não expressam o recetor AMPA.
Os receptores AMPA (recetor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, AMPAR), re-localizados após a primeira exposição a estupefacientes, são substituídos por receptores contendo GluA2 que são sintetizados de novo. No núcleo accumbens, a ativação dos receptores D1R e N-metil-D-aspartato (NMDAR) desencadeia a via MAP-quinase-ERK, que afecta a transcrição. As vias do núcleo accumbens subjacentes ao hábito e à dependência e várias áreas acima, que inervam o núcleo accumbens através de neurónios glutamatérgicos - o córtex pré-frontal, o hipocampo ventral, a amígdala basolateral e o tálamo, recebem dopamina dos neurónios dopaminérgicos da região tegmental ventral e parecem ser os principais locais de remodelação das vias dopaminérgicas. A área que recebe mais atenção é o córtex pré-frontal medial, com vias glutamatérgicas descendentes do córtex pré-frontal medial para o núcleo accumbens e várias outras áreas subcorticais associadas ao comportamento desadaptativo e à vulnerabilidade individual.
Por exemplo, a acetilação das histonas está associada à ativação da transcrição, que por sua vez está associada a um aumento da distância entre os nucleossomas, controlada pelas histonas acetiltransferases (HAT) e pelas histonas desacetilases (HDAC). A exposição crónica repetida à cocaína ou a outros psicoestimulantes aumenta o nível global de acetilação das histonas no núcleo accumbens (NAc), uma área-chave do cérebro que proporciona "recompensa". Um aumento a curto prazo do nível de acetilação das histonas determina uma resposta comportamental ao ato de consumir cocaína, alterando a expressão dos promotores BDNF b Cdk5. Isto provoca a dessensibilização da expressão de c-Fos.
A potenciação sináptica foi observada nas fibras aferentes dos neurónios espinhosos médios de projeção D1 e D2 e foi mediada pelo mecanismo de expressão pós-sináptica. Os mecanismos de indução destas alterações sinápticas não estão suficientemente estudados. Com a exposição crónica à droga, podem estar envolvidos cada vez mais nós e vias. De facto, os conhecimentos anatómicos e as experiências confirmam este conceito.
A estimulação da região pré-límbica mais dorsal promove o consumo de drogas, enquanto a estimulação da região infralímbica mais ventral inibe a recaída após a morte dos neurónios. Ambas as áreas podem conduzir ou restringir a procura de drogas, dependendo da situação atual e dos dados iniciais do doente. O modelo melhorado considera as vias de projeção dos neurónios individuais do córtex pré-frontal medial/núcleo accumbens, que se interligam nas regiões pré-límbica e infralímbica para chegar ao núcleo accumbens e à sua concha. Com a administração regular de medicamentos, a atividade da região infralímbica prevalece sobre a atividade da região pré-límbica, e a inativação da região infralímbica restaura o comportamento intencional. Este modelo pressupõe que os indicadores habituais são atingidos aquando da passagem da região pré-límbica para a região infralímbica. Outras áreas do córtex pré-frontal também estão envolvidas, como o córtex orbitofrontal, cuja disfunção pode contribuir para o abuso de drogas. Se o córtex pré-frontal medial e o córtex orbitofrontal desempenham um papel na renovação do valor afetivo dos estímulos e no resultado da ação durante um comportamento intencional, a sua disfunção pode fazer parte de condições patológicas em que a dependência é um sintoma-chave.
O desenvolvimento da toxicodependência começa com a primeira ingestão e consolida-se gradualmente durante o consumo repetido, mas controlado, da droga. À medida que a ingestão aumenta, o consumo de drogas torna-se vital, levando à perda de controlo. Esta evolução pode depender da formação de hábitos, que se vão acentuando progressivamente, acabando por se qualificar como uma dependência.
Acredita-se que as alterações epigenéticas, induzidas pelas substâncias, contribuem para o comprometimento das funções celulares ao afetar os processos associados ao ADN. Isto explica a patogénese da toxicodependência. Existe um potencial terapêutico promissor no tratamento da toxicodependência através de modificações epigenéticas fundamentais.
As modificações pós-traducionais (PTM) das histonas alteram a estrutura espacial da cromatina, controlando os processos associados ao ADN. As subunidades das histonas podem ser modificadas por acetilação, metilação, fosforilação, ADP ribosilação, ubiquitinação e sumoilação, etc. As PTMs das histonas são reversíveis: são realizadas dinamicamente por proteínas escritoras, que são reconhecidas por proteínas leitoras que medeiam a resposta celular, e são removidas por proteínas apagadoras. A expressão e a função de numerosas proteínas escritoras, apagadoras e leitoras estão alteradas tanto em pessoas com dependência como em modelos animais de dependência. O restabelecimento da função normal destas proteínas graças à farmacoterapia constitui um novo nicho para o desenvolvimento de novos tratamentos para a toxicodependência.
Na ausência de consumo de droga, os neurónios espinhosos médios do núcleo accumbens recebem sinais dopaminérgicos da área tegmental ventral e sinais glutamatérgicos de várias regiões corticais e talâmicas do cérebro. Estes neurónios de espinha média recebem e integram sinais do sistema de recompensa. E o equilíbrio das enzimas que escrevem e apagam nos núcleos destes neurónios assegura o processamento normal dos sinais de recompensa, necessários à sobrevivência. Existem dois tipos de neurónios espinhosos médios no núcleo accumbens: O tipo D1 e o tipo D2, cujo nome deriva do recetor de dopamina que expressam predominantemente. A imagem mostra apenas os neurónios do tipo D1. Em baixo: O consumo crónico de drogas perturba o equilíbrio das proteínas reguladoras que escrevem e apagam, o que leva a adaptações epigenéticas em determinados loci no núcleo dos neurónios espinhosos médios.
As adaptações e a indução de factores de transcrição por drogas (por exemplo, DFosB) provocam alterações na transcrição de muitos genes, incluindo genes que codificam receptores de neurotransmissores, proteínas do citoesqueleto e canais iónicos. Como resultado destas adaptações transcricionais, a morfologia dos neurónios espinhosos médios (por exemplo, o aumento da densidade das espinhas dendríticas é mostrado) muda e a função fisiológica dos processos de recompensa também muda. Esta é a base das desadaptações comportamentais que determinam a dependência.
O circuito de recompensa do cérebro é semelhante em todas as espécies e é ativado por drogas de abuso. As principais regiões cerebrais envolvidas na via de recompensa mesolímbica estão representadas no cérebro humano (A) e no cérebro de roedores (B): os neurónios dopaminérgicos (verdes) na área tegmental ventral (VTA) projectam-se para o núcleo accumbens (NAC), o córtex pré-frontal (PFC), a amígdala (AMY) e o hipocampo (HPC). O NAC também recebe inervação glutamatérgica (vermelha) do CPF, AMY e HPC. Embora os mecanismos de ação sejam específicos de cada droga, a maioria das drogas de abuso aumenta a sinalização dopaminérgica da VTA para outras regiões do circuito de recompensa. Os estudos que investigam a contribuição de factores genéticos para o fenótipo da dependência têm-se centrado na identificação de marcadores em indivíduos humanos vulneráveis que presumivelmente resultam numa alteração da sensibilidade e da função do sistema dopaminérgico mesolímbico. Por outro lado, os estudos que investigam os mecanismos epigenéticos da toxicodependência têm-se centrado no NAC em modelos animais de toxicodependência, uma vez que se trata de uma região importante de integração de estímulos de recompensa.
A dependência é um fenótipo complexo que é regulado por factores genéticos e ambientais. A informação proveniente do ambiente é reconhecida pelo cérebro ou pelo corpo e, por sua vez, provoca uma resposta que envolve frequentemente alterações na expressão dos genes, como indicado pelas setas azuis. Estas interacções genes-ambiente são transmitidas por mecanismos epigenéticos, incluindo modificações da cromatina, metilação do ADN e a expressão de ARN não codificantes. A vulnerabilidade ao abuso de substâncias tem factores de risco genéticos e ambientais que actuam em conjunto para produzir o fenótipo, mas a exposição a drogas de abuso (indicada com a seta vermelha) é necessária para que o fenótipo comportamental surja. Os pormenores das interacções genes-ambiente ao longo de todo o ciclo de vida da toxicodependência são altamente iterativos e ainda não foram completamente compreendidos. AMY, amígdala; HPC, hipocampo; PFC, córtex pré-frontal; SNPs, polimorfismos de nucleótido único; VTA, área tegmental ventral.
Estudos sobre estirpes de ratos criados seletivamente com elevada e baixa suscetibilidade à dependência da morfina confirmaram o papel de uma componente genética no desenvolvimento da toxicodependência. Estudos de acompanhamento e a utilização da reprodução selectiva em modelos animais revelaram um componente genético na preferência pela metanfetamina e pelo etanol.
Plasticidade sináptica associada à toxicodependência
A plasticidade sináptica é a possibilidade de alterar a força da sinapse (a magnitude da alteração do potencial transmembranar) em resposta à ativação de receptores pós-sinápticos. A dose inicial do narcótico potencia as fibras aferentes excitatórias para os neurónios dopaminérgicos da área tegmental ventral. A potenciação das fibras aferentes glutamatérgicas excitatórias do córtex pré-frontal medial e do hipocampo ventral para os neurónios espinhosos médios do núcleo accumbens, que expressam o recetor D1, está associada à procura de droga. A dopamina é geralmente necessária para induzir essa plasticidade. Os mecanismos de expressão variam, e os receptores metabotrópicos de glutamato podem limitar a potenciação. Uma caraterística da transmissão sináptica excitatória é a inserção de receptores AMPA de glutamato e, em alguns casos, a inserção de receptores AMPA permeáveis ao cálcio sem GluA2 na membrana plasmática pós-sináptica. A plasticidade da transmissão GABA induzida por fármacos é expressa por um mecanismo pré-sináptico que altera a libertação de GABA. Os neurónios do núcleo accumbens também expressam receptores AMPA permeáveis ao cálcio após a exposição à droga, especialmente quando se consome cocaína.
A exposição à cocaína e aos opiáceos regula o número total de sinapses glutamatérgicas funcionais no núcleo accumbens dos neurónios espinhosos médios, uma vez que as sinapses silenciosas expressam o recetor NMDA e não expressam o recetor AMPA.
Os receptores AMPA (recetor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, AMPAR), re-localizados após a primeira exposição a estupefacientes, são substituídos por receptores contendo GluA2 que são sintetizados de novo. No núcleo accumbens, a ativação dos receptores D1R e N-metil-D-aspartato (NMDAR) desencadeia a via MAP-quinase-ERK, que afecta a transcrição. As vias do núcleo accumbens subjacentes ao hábito e à dependência e várias áreas acima, que inervam o núcleo accumbens através de neurónios glutamatérgicos - o córtex pré-frontal, o hipocampo ventral, a amígdala basolateral e o tálamo, recebem dopamina dos neurónios dopaminérgicos da região tegmental ventral e parecem ser os principais locais de remodelação das vias dopaminérgicas. A área que recebe mais atenção é o córtex pré-frontal medial, com vias glutamatérgicas descendentes do córtex pré-frontal medial para o núcleo accumbens e várias outras áreas subcorticais associadas ao comportamento desadaptativo e à vulnerabilidade individual.
Por exemplo, a acetilação das histonas está associada à ativação da transcrição, que por sua vez está associada a um aumento da distância entre os nucleossomas, controlada pelas histonas acetiltransferases (HAT) e pelas histonas desacetilases (HDAC). A exposição crónica repetida à cocaína ou a outros psicoestimulantes aumenta o nível global de acetilação das histonas no núcleo accumbens (NAc), uma área-chave do cérebro que proporciona "recompensa". Um aumento a curto prazo do nível de acetilação das histonas determina uma resposta comportamental ao ato de consumir cocaína, alterando a expressão dos promotores BDNF b Cdk5. Isto provoca a dessensibilização da expressão de c-Fos.
A potenciação sináptica foi observada nas fibras aferentes dos neurónios espinhosos médios de projeção D1 e D2 e foi mediada pelo mecanismo de expressão pós-sináptica. Os mecanismos de indução destas alterações sinápticas não estão suficientemente estudados. Com a exposição crónica à droga, podem estar envolvidos cada vez mais nós e vias. De facto, os conhecimentos anatómicos e as experiências confirmam este conceito.
A estimulação da região pré-límbica mais dorsal promove o consumo de drogas, enquanto a estimulação da região infralímbica mais ventral inibe a recaída após a morte dos neurónios. Ambas as áreas podem conduzir ou restringir a procura de drogas, dependendo da situação atual e dos dados iniciais do doente. O modelo melhorado considera as vias de projeção dos neurónios individuais do córtex pré-frontal medial/núcleo accumbens, que se interligam nas regiões pré-límbica e infralímbica para chegar ao núcleo accumbens e à sua concha. Com a administração regular de medicamentos, a atividade da região infralímbica prevalece sobre a atividade da região pré-límbica, e a inativação da região infralímbica restaura o comportamento intencional. Este modelo pressupõe que os indicadores habituais são atingidos aquando da passagem da região pré-límbica para a região infralímbica. Outras áreas do córtex pré-frontal também estão envolvidas, como o córtex orbitofrontal, cuja disfunção pode contribuir para o abuso de drogas. Se o córtex pré-frontal medial e o córtex orbitofrontal desempenham um papel na renovação do valor afetivo dos estímulos e no resultado da ação durante um comportamento intencional, a sua disfunção pode fazer parte de condições patológicas em que a dependência é um sintoma-chave.
O desenvolvimento da toxicodependência começa com a primeira ingestão e consolida-se gradualmente durante o consumo repetido, mas controlado, da droga. À medida que a ingestão aumenta, o consumo de drogas torna-se vital, levando à perda de controlo. Esta evolução pode depender da formação de hábitos, que se vão acentuando progressivamente, acabando por se qualificar como uma dependência.
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