A nicotina é estrutural e funcionalmente semelhante a um dos principais mediadores do sistema nervoso - a acetilcolina - e, por conseguinte, é o seu agonista: pode afetar um dos seus tipos de receptores - os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) - para provocar uma resposta. É importante notar que os nAChR são inotrópicos, o que significa que, quando um agonista se liga a um recetor, permite a passagem de um fluxo de iões. O recetor de acetilcolina do tipo N permite a passagem principalmente de iões Na+ e, em menor grau, de catiões divalentes. Mas não deixa passar aniões de todo. Todos estes fluxos de iões são criados com o único objetivo de iniciar uma cascata de reacções que, por sua vez, proporcionam uma resposta biológica adequada em qualquer estrutura suscetível a este tipo de sinais. Daí todos os efeitos da nicotina: não actua sobre um sistema ou uma região anatómica específica do sistema nervoso, mas sobre um dos receptores mais comuns do organismo. Tem acesso a uma variedade de estruturas do corpo e, mais importante, ao sistema nervoso central. Um papel importante é desempenhado pelo facto de a nicotina atravessar facilmente a barreira hemato-encefálica (BBB), uma vez que o seu átomo de azoto é terciário, ao contrário da acetilcolina, em que é quaternário, e não é capaz de penetrar através das barreiras biológicas.
Uma vez que a nicotina tem um efeito direto no sistema nervoso central, as pessoas começaram a procurar a razão, e encontraram-na. E nem sequer uma. Os geneticistas omnipresentes também tiveram um papel importante: abordando a situação do seu lado, encontraram muito mais do que um gene relacionado com o desenvolvimento da dependência da nicotina. Os biólogos moleculares não ficaram atrás - encontraram os objectos da sua atenção tanto no sistema nervoso central como fora dele.
Uma das razões mais populares é a semelhança da nicotina com a acetilcolina. A maioria dos nAChRs no sistema nervoso central está localizada pré-sinapticamente e modula a libertação de acetilcolina, dopamina, serotonina, glutamato, ácido gama-aminobutírico (GABA) e norepinefrina. Os nAChRs também podem estar localizados pós-sinapticamente, por exemplo, em neurónios dopaminérgicos na área tegmental ventral (VTA). Os dois nAChRs mais frequentemente expressos no cérebro são os nAChRs α4β2 ou α7. A estimulação dos α4β2 nAChRs localizados nos neurónios dopaminérgicos da área tegmentar ventral faz com que a sua produção de neurotransmissores passe do modo tónico para o modo fásico. Este evento leva, por exemplo, a um aumento da libertação de dopamina tanto nos núcleos adjacentes como na área tegmentar ventral, que é o início das vias dopaminérgicas mesocorticais e mesolímbicas. A região tegmental ventral está amplamente envolvida nos sistemas de recompensa, ou melhor, é um aglomerado de muitas vias nervosas.
Hipocampo.
O hipocampo é uma parte do sistema límbico. Participa na formação das emoções, na retenção da atenção, no armazenamento da memória a curto prazo e na sua transformação em memória a longo prazo. Também forma a memória espacial, graças à qual navegamos melhor no terreno e encontramos o caminho mais curto para o nosso destino. Ao mesmo tempo, desempenha as funções opostas: esquecer, filtrar a informação necessária da desnecessária. Vale a pena mencionar que um dos primeiros sinais de diagnóstico da doença de Alzheimer é a perda de volume do tecido do hipocampo. Esta bela estrutura exprime grandes quantidades de nAchR (a plasticidade sináptica e a atividade a longo prazo do hipocampo estão associadas à sua ativação): o efeito da nicotina sobre estes receptores imita a ação de um mediador normal. O hipocampo recebe projecções aferentes colinérgicas do giro denteado, dos núcleos basais, do frénulo (habenula) e da área tegmental. Para além disso, é demonstrado que os receptores de glucocorticóides estão expressos no hipocampo, bem como um conjunto de receptores metabotrópicos de glutamato, divididos em AMPA e NMDA consoante o seu efeito, bem como pelo seu efeito na excitotoxicidade em 3 grupos: o primeiro grupo - mGlu1, mGlu5; o segundo grupo - mGlu2, mGlu3; o terceiro grupo - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
A estimulação destes receptores tem um efeito excitante nos neurónios, além disso, com um aumento do conteúdo de Ca2+. A densidade dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos AMPA e NMDA é ainda mais elevada. É interessante que os receptores metabotrópicos regulem o funcionamento dos receptores ionotrópicos, activem cascatas de sinalização intracelular que levam à modificação de outras proteínas, por exemplo, os canais iónicos. Isto pode eventualmente alterar a excitabilidade da sinapse, por exemplo, inibindo a neurotransmissão, ou modulando ou mesmo induzindo reacções pós-sinápticas: o primeiro grupo aumenta a atividade dos receptores NMDA e o risco de excitotoxicidade, os grupos 2 e 3 inibem estes processos. A excitotoxicidade é um processo patológico que conduz a danos e à morte das células nervosas sob a influência de neurotransmissores que podem hiperactivar os receptores NMDA e AMPA. Ao mesmo tempo, a entrada excessiva de cálcio na célula ativa uma série de enzimas (fosfolipases, endonucleases, proteases) que destroem as estruturas citosólicas. A ingestão excessiva de cálcio leva também ao lançamento da apoptose celular, que desempenha sem dúvida um papel na patogénese de várias doenças neurodegenerativas.
Além disso, o hipocampo exprime receptores de orexina do primeiro tipo (OX1) (para as orexinas segregadas pelo hipotálamo e que desempenham um dos papéis-chave na regulação do sono/vigília e também do metabolismo geral), bem como receptores para a leptina, pelo que serão descritos no contexto do hipotálamo. Existem trabalhos que provam que a ingestão aguda e crónica de nicotina melhora a memória de trabalho e que o bloqueio dos receptores, pelo contrário, provoca um enfraquecimento da assimilação e da memorização da informação em sujeitos experimentais. Para além destas observações, alguns sintomas cognitivos da doença de Alzheimer são melhorados pela utilização clínica de inibidores da acetilcolinesterase. No entanto, níveis elevados de nicotina não afectam seletivamente os nAChRs, e há provas do envolvimento de ambos os receptores (nicotínicos e muscarínicos) nos processos de aprendizagem e memória.
Por hibridação do ARNm, verificou-se que as subunidades α7 e β2 são expressas em maior número do que as outras, embora todos os tipos de subunidades estejam geralmente presentes. Ao mesmo tempo, a sua expressão é mais elevada nos interneurónios, no entanto, a maioria dos piramidais revela-se altamente exibidora destas subunidades. Este facto é importante porque é a composição dos nAChRs que dita as suas propriedades farmacológicas e determina o curso das alterações no potencial de membrana, incluindo a magnitude relativa das alterações no Ca2+ intracelular. O fluxo de cálcio proveniente do exterior estimula a sua libertação das reservas intracelulares. Este é o papel da nicotina como regulador e, se necessário, amplificador da libertação do neurotransmissor. Embora os nAChRs sejam canais iónicos tanto para Na+ como para K+, é o aumento da concentração de cálcio intracelular que afecta a libertação dos transmissores: há um aumento do glutamato, uma diminuição do GABA e um aumento do nível de adrenalina.
É interessante notar que a combinação da libertação pré-sináptica de glutamato induzida pela nicotina com a despolarização pós-sináptica (via nicotina isolada) dá origem a um aumento estável e elevado da concentração de cálcio intracelular, o que proporciona a notória plasticidade sináptica.
Os receptores ionotrópicos de glutamato AMPA e NMDA são expressos no neurónio pós-sináptico, entre outros. Duas formas de potenciação a longo prazo (LTP) dependente de NMDA nas sinapses hipocampais da região C1 podem ser classificadas pela sua sensibilidade aos inibidores da proteína quinase A (PKA). O nível de PKA desempenha um papel fundamental na formação da memória a longo prazo, pela qual o hipocampo é responsável. Os mecanismos moleculares da ação da nicotina na formação da memória ainda não estão totalmente elucidados, mas existem algumas conclusões: a memória de curto prazo é estimada no intervalo de tempo até 2 horas após o treino, a memória de longo prazo é superior a 4. Assim, quando expostos à nicotina, o nível de PKA foi medido em diferentes intervalos de tempo, e verificou-se que quase não se alterou desde o nível inicial até 2-3 horas. Mas, logo após 4 horas, aumentou de forma bastante acentuada. O aumento também foi registado após 8 e 24 horas.
A dependência do nível de proteína quinase A do tempo decorrido desde a administração de nicotina (esquerda - hipocampo posterior, direita - hipocampo anterior). Na experiência, foi administrada solução salina e nicotina: ST, NT - administração de solução salina e nicotina seguida de treino, SH, NH - introdução de nicotina e solução salina seguida de manutenção em condições normais.
Assim, foi sugerido que a nicotina estimula a memória de longo prazo, embora não seja muito claro como: se se concentra na memória de curto prazo, que subsequentemente reforça a memória de longo prazo, ou se influencia diretamente esta última. Uma coisa é certa: a nicotina potencia a acumulação, o armazenamento e a reprodução de informações da memória de longo prazo. Este facto é também comprovado pela medição do nível das cinases de sinalização extracelularmente reguladas (ERK½), que, por sua vez, desempenham um dos principais papéis na formação da memória, e a sua inibição não permite que a nicotina module o hipocampo, o que confirma mais uma vez o seu papel na formação da memória. Até agora, todas as explicações se resumem ao facto de os receptores α4β2 se expressarem em grandes quantidades no hipocampo, passando o cálcio para o seu interior, o que não só provoca despolarização, como também, em alguns casos, serve de mensageiro intracelular, activando vias de sinalização que envolvem a PKA e a ERK½, conduzindo aos efeitos acima referidos.
Assim, à transmissão de um sinal excitatório segue-se o aumento do cálcio intracelular, que potencia todas as funções do hipocampo. Além disso, o papel da nicotina na modulação dos processos cognitivos é determinado pela indução de oscilações de frequência gama no córtex (30-80 Hz) através dos receptores de nicotina. Um efeito semelhante é proporcionado pela ativação dos receptores de cainato: isto está correlacionado com a melhoria da aprendizagem, da memória e da atenção. Ao mesmo tempo, a estimulação dos receptores D3 da dopamina inibe este ritmo. E, em geral, a sua estimulação actua "ao contrário" da acetilcolina, causando depressão cognitiva, deterioração da memória de trabalho e é geralmente suspeita como uma das causas da doença de Alzheimer, da esquizofrenia e da doença de Parkinson. Os antagonistas destes receptores são utilizados, em alguns casos, como antipsicóticos.
Para além dos nAChR, os receptores de glucocorticóides são expressos no hipocampo: a nicotina ativa o sistema simpático e, sob a sua influência, as glândulas supra-renais são activadas, libertando os famosos glucocorticóides. Para além dos seus papéis bem conhecidos, como o aumento da pressão arterial, dos níveis de glicose no sangue e da frequência cardíaca, existe um efeito mais interessante: os glicocorticóides aumentam a sensibilidade do miocárdio às catecolaminas, mas ao mesmo tempo têm um efeito sistémico sobre os receptores de catecolaminas, com numerosos dos seus ligandos, impedindo a sua dessensibilização. Os receptores de cainato formam canais iónicos permeáveis aos iões de sódio e de potássio. A quantidade de sódio e potássio que pode atravessar o canal por segundo (a sua condutividade) é semelhante à dos canais do recetor AMPA. No entanto, a subida e a descida dos potenciais pós-sinápticos gerados pelo recetor de cainato ocorrem mais lentamente do que a do recetor de AMPA. Os receptores de cainato desempenham um papel nas membranas extra-sinápticas, nomeadamente nos axónios. A ativação destes receptores extra-sinápticos leva à facilitação do potencial de ação nas fibras musgosas e nos interneurónios do hipocampo. A sua ativação ocorre da mesma forma que a dos NMDA - um aumento de fundo do cálcio intracelular devido à ação dos nAChRs, bem como de outros receptores ionotrópicos do glutamato em geral, o que, evidentemente, torna o trabalho dos neurónios mais "dinâmico".
Está provado que o tabaco inibe a MAO, mas também foi demonstrado que outros produtos da combustão do tabaco a inibem, embora não seja evidente quais. No entanto, se a nicotina for administrada através do tabaco, a inibição da MAO é evidente de qualquer forma. Por conseguinte, podemos falar do efeito mesmo sobre os receptores metabotrópicos da serotonina 5-HT4, que estão presentes no hipocampo em pequeno número. Mais precisamente, não devemos falar dos receptores em si, mas da inibição da degradação da serotonina, que mediou os seus efeitos. Existem também muitos receptores canabinóides localizados no hipocampo. Para saber mais sobre eles, podemos consultar um estudo que demonstrou que a ativação dos receptores canabinóides contribui para o aumento da produção de acetilcolina nos neurónios onde se expressam em conjunto - principalmente no córtex, hipocampo e estriado. Assim, o efeito da nicotina provoca uma diminuição da inibição dos neurónios do hipocampo. A exposição regular à nicotina também provoca um aumento do número de receptores. Por conseguinte, quando a ingestão de nicotina é interrompida, o hipocampo fica deprimido. Consequentemente, há uma diminuição da concentração, da atenção, uma deterioração da memória, falhas de humor e perturbações metabólicas, bem como uma perturbação dos ciclos de sono/vigília.
Córtex pré-frontal.
O córtex pré-frontal dorsal está mais interligado com as regiões do cérebro responsáveis pela atenção, pela atividade cognitiva e pelas capacidades motoras, enquanto o córtex pré-frontal ventral está interligado com as regiões do cérebro responsáveis pelas emoções. O córtex pré-frontal medial participa na geração da terceira e quarta fases do sono de ondas lentas (estas fases são designadas por "sono profundo"), e a sua atrofia está associada a uma redução do rácio tempo de sono profundo/tempo total de sono. Este facto provoca uma deterioração da consolidação da memória, ou seja, a sua transferência do curto para o longo prazo. Uma das funções básicas do córtex pré-frontal é a gestão complexa da atividade mental e motora de acordo com objectivos e planos internos. Desempenha um papel importante na criação de estruturas cognitivas complexas e de planos de ação, na tomada de decisões, no controlo e na regulação das actividades internas e externas, como o comportamento e a interação social.
As funções de controlo do córtex pré-frontal manifestam-se na diferenciação de pensamentos e motivos contraditórios e na escolha entre eles, na diferenciação e integração de objectos e conceitos, na previsão das consequências desta atividade e no seu ajustamento de acordo com o resultado desejado, na regulação emocional, no controlo volitivo, na concentração da atenção nos objectos necessários. O córtex pré-frontal está fortemente ligado ao sistema límbico, embora não lhe pertença totalmente: é mais "racional". Envia sinais de proibição que ajudam a manter o sistema límbico sob controlo. Por outras palavras, determina a oportunidade de pensar racionalmente, e não apenas com as emoções. Quando há uma diminuição da atividade ou danos nesta área do cérebro, especialmente na sua parte esquerda, o córtex pré-frontal deixa de ser capaz de influenciar adequadamente o sistema límbico, o que pode causar uma maior predisposição para a depressão, mas apenas se o sistema límbico se tornar hiperativo. Uma ilustração clássica deste facto são os doentes que sofreram uma hemorragia no lobo frontal esquerdo do cérebro. Sessenta por cento destes doentes desenvolvem uma depressão grave no primeiro ano após o AVC. A este respeito, é revelada uma correlação entre o tabagismo e a depressão, a perturbação de défice de atenção e outras perturbações semelhantes. O córtex pré-frontal também tem ligações mútuas com o sistema de ativação do tronco cerebral, e o funcionamento das regiões pré-frontais depende fortemente do equilíbrio entre ativação e inibição. O córtex pré-frontal é rico em receptores de acetilcolina, D4, glutamato e GABA. O facto é que o córtex pré-frontal desempenha muitas funções complexas, que precisam de ser reunidas e ordenadas, pelo que vale a pena ativar o glutamato ou a acetilcolina num sítio e abrandá-los noutro.
Amígdala.
Devido às suas ligações com o hipotálamo, a amígdala afecta o sistema endócrino, bem como o comportamento reprodutivo. As funções da amígdala estão associadas ao fornecimento de comportamento defensivo, vegetativo, motor, reacções emocionais, motivação do comportamento reflexo condicionado. Obviamente, estão diretamente relacionadas com o humor de uma pessoa, os seus sentimentos, instintos e, possivelmente, com a memória de acontecimentos recentes. A amígdala reage com muitos dos seus núcleos a irritações visuais, auditivas, interoceptivas, olfactivas e cutâneas. Todas estas irritações têm impacto na atividade dos núcleos da amígdala, ou seja, os núcleos da amígdala são polissensoriais. A reação do núcleo a estímulos externos dura, em regra, até 85 ms, ou seja, significativamente menos do que a reação a tais estímulos do novo córtex. A amígdala desempenha um papel importante na formação das emoções.
Nos seres humanos e nos animais, esta estrutura cerebral subcortical está envolvida na formação de emoções negativas (medo) e positivas (prazer), na formação da memória, especialmente recente e associativa. As perturbações do funcionamento da amígdala provocam nas pessoas diversas formas de medo patológico, agressividade, depressão, choque pós-traumático. A amígdala é rica em receptores de glucocorticóides e, por isso, é especialmente sensível ao stress. Existem também receptores opióides delta (δ) (DOP) responsáveis pela analgesia, efeitos antidepressivos, dependência física e receptores opióides kappa (KOP) que provocam afonia, miose, inibição da produção de ADH. Quando o recetor opióide é ativado, a adenilato ciclase é inibida, o que desempenha um papel importante na síntese do mensageiro secundário cAMP (cAMP), bem como na regulação dos canais iónicos. O fecho dos canais de cálcio potencialmente dependentes no neurónio pré-sináptico leva a uma diminuição da libertação de neurotransmissores excitatórios (como o glutamato). E a ativação dos canais de potássio no neurónio pós-sináptico leva à hiperpolarização da membrana. Isto reduz a sensibilidade do neurónio aos neurotransmissores excitatórios. A administração sistémica de nicotina provoca a libertação de opióides endógenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas).
Além disso, a administração sistémica de nicotina induz a libertação de metionina-encefalina nos cornos dorsais da medula espinal. Assim, a nicotina tem efeitos neurofisiológicos agudos, incluindo um efeito antinociceptivo, e também tem a capacidade de ativar o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). O envolvimento do sistema opióide endógeno na analgesia é mediado por α4β2 e α7 nAChRs, enquanto a ativação do eixo HGH é mediada por α4β2 e não por α7. Isso leva os pesquisadores a acreditar que os efeitos da nicotina nos sistemas opióides endógenos são mediados por α7, e não por α4β2. O antagonista dos receptores opióides naloxona (NLX) provoca a abstinência de nicotina após administração repetida, e a abstinência de nicotina induzida por NLX é inibida pela introdução de um antagonista dos receptores opióides. A retirada de nicotina induzida por NLX também é inibida pela administração de um antagonista α7, mas não de um antagonista α4β2. Em suma, estes dados indicam que a analgesia induzida por NLX e o desenvolvimento de dependência física são mediados por sistemas opióides endógenos, através de a7 nAchRsF. Os receptores glutamatérgicos AMPA, bem como os receptores para a oxitocina, activando a amígdala através dos seus receptores, e o próprio facto de ativar a amígdala, provocam os mesmos efeitos: redução da ansiedade e promoção das interacções sociais, efeito estimulante. Curiosamente, os receptores do neuropeptídeo Y modulam a ação dos receptores GABA e NMDA, o que acaba por ter o já referido efeito estimulante.
Na amígdala, existe uma elevada densidade de receptores D1 associados às proteínas G e que activam a adenilato ciclase. Têm também inibição pós-sináptica, o que é um excelente "fusível", uma vez que a sobre-estimulação da amígdala em condições de depressão e de stress crónico está associada a um aumento da ansiedade e da agressividade. É precisamente devido à formação de emoções em resposta à administração de nicotina, e à formação de memória, reacções, reflexos. A amígdala desempenha um papel importante na dependência da nicotina e na mediação dos seus efeitos.
Hipotálamo.
O último dos alvos mais importantes da nicotina no sistema nervoso central é o hipotálamo. O contacto com a nicotina ativa os neurónios POMK, que, de acordo com um artigo na Science, reduzem o apetite através da sua ativação. Além disso, os neurónios POMK estão envolvidos em reacções analgésicas, que foram descritas acima. Além disso, a nicotina aumenta a secreção do neuropeptídeo Y. No entanto, nem tudo é claro sobre este neuropeptídeo, que será analisado mais adiante. O hipotálamo também exprime receptores para a leptina, para as orexinas (OX2) e, além disso, também segrega orexinas. As orexinas (também designadas hipocretinas 1 e 2) desempenham um papel na regulação do apetite, do sono e da dependência de certas substâncias estupefacientes. Se houver falta de orexinas, desenvolve-se a narcolepsia e a obesidade, apesar de poder haver perda de apetite. Em caso de excesso de orexinas, pelo contrário, surgem a insónia e a anorexia. A atividade das orexinas está também associada a processos metabólicos (lipólise), ao aumento da pressão arterial e até aos processos de regulação do ciclo menstrual nas mulheres e de regulação da expressão genética nas células de sertoli nos homens. Parecem também responder aos níveis de glicose no sangue.
Foi demonstrado que a ingestão crónica de nicotina aumenta o nível de orexinas, embora não se saiba como. Os autores limitam-se a considerar que o efeito ocorre através de um mecanismo dependente de α4β2, que foi revelado por mais do que um método de imunohistoquímica. O principal indicador foi o nível de subunidades MRNA do recetor de nicotina. Pessoalmente, eu assumiria que tudo isto se deve à ativação dos neurónios orexina (a propósito, não são assim tantos, apenas alguns milhares por cérebro, no entanto, têm projecções para outras zonas importantes).
Deve ser mencionado que a ingestão de nicotina provoca a libertação de norepinefrina do núcleo paraventricular do hipotálamo. Aliás, o mesmo vai acontecer simultaneamente na amígdala através da potenciação NMDA e através de cascatas envolvendo o óxido nítrico. Uma vez que o hipotálamo está intimamente ligado à glândula pituitária, será essencial notar que, em experiências sobre a interação da glândula pituitária com a nicotina, se descobriu finalmente que a oxitocina é libertada separadamente da vasopressina e que a nicotina provoca especificamente um aumento da libertação desta última. Esta informação foi significativa para a humanidade - isto explicou os efeitos pouco claros: a administração intra-carotídea ou intravenosa de nicotina foi acompanhada por um aumento da pressão arterial, e a administração intra-espinal de pequenas doses foi acompanhada pela sua diminuição, voltaremos a estes efeitos na próxima parte do artigo.
Efeitos "periféricos" da nicotina.
Sabe-se que a nicotina ativa o sistema simpático e, em geral, são previsíveis todos os acontecimentos seguintes: aumento da pressão arterial, aumento da frequência cardíaca, aumento da mobilidade e da ansiedade devido à produção de glucocorticóides pelas glândulas supra-renais. Entretanto, os glucocorticóides têm a propriedade de regular a inflamação e a resposta imunitária. Aumentam a neutrofilopoiese e aumentam o teor de granulócitos neutrófilos no sangue. Também melhoram a resposta do desenvolvimento das células neutrófilas na medula óssea aos factores de crescimento G-CSF e GM-CSF e às interleucinas, reduzem o efeito prejudicial da radiação e da quimioterapia de tumores malignos na medula óssea e reduzem o grau de neutropenia causado por estes efeitos. Por este motivo, os glucocorticóides são amplamente utilizados na medicina para a neutropenia causada pela quimioterapia e pela radioterapia, bem como para as leucemias e as doenças linfoproliferativas. No entanto, não se fica por aqui: a acetilcolina é um mediador pré-ganglionar do sistema simpático, provocando a libertação de adrenalina e os seus efeitos simpáticos. Inibem a atividade de várias enzimas destruidoras de tecidos - proteases e nucleases, metaloproteinases da matriz, hialuronidase, fosfolipase A2 e outras, inibem a síntese de prostaglandinas, cininas, leucotrienos e outros mediadores inflamatórios a partir do ácido araquidónico. Reduzem também a permeabilidade das barreiras tecidulares e das paredes vasculares, inibem a exsudação de fluidos e proteínas para o foco de inflamação, a migração de leucócitos para o foco (quimiotaxia) e a proliferação de tecido conjuntivo no foco, estabilizam as membranas celulares, inibem a peroxidação lipídica, a formação de radicais livres no foco de inflamação e muitos outros processos que desempenham um papel no desenvolvimento da inflamação. A manifestação de efeitos imunoestimulantes ou imunossupressores depende da concentração de hormonas glucocorticóides no sangue. O facto é que a subpopulação de células T-supressoras é significativamente mais sensível aos efeitos depressores de baixas concentrações de glucocorticóides do que as subpopulações de células T-helpers e T-killers, bem como as células B.
Vale a pena mencionar também que, uma vez que a nicotina tem um efeito vasoconstritor particular, alguns problemas podem estar diretamente relacionados com o fornecimento insuficiente de sangue ao feto em mulheres grávidas. Existe uma correlação entre o consumo de tabaco durante a gravidez e o desenvolvimento da obesidade pela criança, em média, aos 9 anos de idade. Não se sabe se este facto se deve ao efeito da nicotina no hipotálamo em desenvolvimento e, consequentemente, às perturbações do sistema endócrino, mas, até agora, esta hipótese é a mais comum. Um exemplo confirmado do efeito endocrinológico da nicotina especificamente (em todas as experiências apresentadas, as fêmeas grávidas/lactantes são injectadas com sais de nicotina de várias formas) no feto pode ser o facto de causar perturbações na atividade das células paratiróides do feto, juntamente com um aumento da atividade das células da tiroide. Juntamente com a ativação dos sistemas simpáticos da mãe e do feto, pode explicar por que razão os filhos de mães expostas à nicotina são frequentemente hiperactivos, caprichosos e irritáveis. Este efeito permanece evidente durante o primeiro mês de vida em ratos, mas não foram realizados mais estudos.
Outros problemas surgem associados à hiperatividade numa idade precoce: a atividade das funções promotoras neuronais é inibida; a criança chora excessivamente, tornando-se depois apática e letárgica; palidez; em casos graves, a criança tem privação de sono; atraso de memória e problemas de aprendizagem (tal como a hiperatividade, a asma nas crianças também é considerada como sendo causada pela nicotina. No entanto, também ocorre em filhos de mães que sofreram stress durante a gravidez).
Além disso, a nicotina provoca um aumento do número de neurónios dopaminérgicos e de receptores de dopamina durante o período pré-natal, o que não é positivo para o feto: após o nascimento, mais cedo ou mais tarde (durante a amamentação e após a sua interrupção, enquanto o consumo de nicotina pela mãe se mantiver), a sua ingestão será interrompida, a quantidade de dopamina diminuirá e isso será prejudicial para todos os envolvidos. As mães expostas à nicotina dão à luz crianças com um peso corporal reduzido. Mas isto não é tão interessante como o facto de também terem um conteúdo aumentado de TGF-β e óxido nítrico - marcadores de inflamação. O óxido nítrico é presumivelmente libertado pelo mecanismo discutido no artigo. Além disso, as consequências tardias incluem o facto de a descendência dos "consumidores de nicotina" ter maior probabilidade de formar um fenótipo hipertenso: a exposição pré-natal à nicotina ativa o mecanismo de metilação do ADN, que regula a expressão dos genes dos receptores da angiotensina-II (AT-1aR, mas não AT-1bR).
Stress oxidativo e apoptose devidos ao consumo de nicotina.
No fumo do cigarro, existem monóxidos de azoto e de carbono, bem como muitas outras substâncias (entre elas, apenas substâncias do registo de lista de carcinogéneos). Existem também resinas, que simplesmente não permitem que as trocas gasosas ocorram normalmente nos pulmões. A apoptose ocorre especificamente devido à ativação da caspase-3 por formas activas de oxigénio; a propósito, esta cascata é bloqueada com sucesso pelo ácido ascórbico. A nicotina em si não consta da lista de substâncias cancerígenas e não só não provoca a apoptose, como também a previne. Tem um efeito mais citoprotector, especialmente nos neurónios. O tabagismo em si é uma espécie de fator imunossupressor e, ao suprimir a resposta imunitária, aumenta o risco de desenvolvimento de vários tumores.
Os processos de displasia desenvolvem-se em doentes com história de tabagismo devido ao facto de as resinas se depositarem nas paredes dos brônquios, alvéolos, as trocas gasosas se tornarem difíceis - e então as células começam a proliferar. Além disso, há um estudo que mostra que, se uma pessoa continuar a fumar durante a quimioterapia/radioterapia, a eficácia do tratamento é significativamente reduzida devido à resistência induzida pela nicotina. Ao suprimir o sistema imunitário, a nicotina e outros produtos da combustão do tabaco aumentam o risco de proliferação das células cancerígenas já existentes, onde quer que se encontrem. Além disso, as células tumorais vivem principalmente da glicólise, pelo que a vasoconstrição provoca a hipoxia do órgão e a deterioração da sua função, enquanto as células cancerígenas se desenvolvem no local. O cancro mais frequente nos fumadores é o cancro do pulmão, porque é aí que se instalam os principais produtos da combustão, para além da nicotina.
Entre outras coisas, o efeito da nicotina no sistema imunitário é de grande interesse. Pode encontrar várias afirmações sobre este assunto, que o podem facilmente confundir. Por exemplo, a nicotina é utilizada na doença de Crohn, ou seja, na colite causada pela toxina Clostridium Difficile (mas não na ileíte), aumentando o nível de IL-4, substância P e outros péptidos pró-inflamatórios. Mas no caso de queimaduras, reduz a quantidade de citocinas pró-inflamatórias, que se formam excessivamente em lesões térmicas (referimo-nos a grupos de controlo que tiveram queimaduras de pelo menos 30% da superfície corporal, para que a reação pró-inflamatória tivesse um carácter sistémico). Os receptores Toll-like desempenham um papel importante no desenvolvimento da sépsis, tendo-se descoberto, através da administração intraperitoneal de nicotina (400 µg/kg), que esta inibe estes receptores através do a7nAchR, activando a fosfoinositídeo-3 quinase. No entanto, é discutível se isto é bom ou mau na presença de uma infeção. Através do mesmo a7nAchR, surpreendentemente, reduz o curso da obesidade.
Além disso, as pessoas diabéticas/obesas fumadoras têm menos probabilidades de ter colite ulcerosa, que também aparece como resultado da inflamação local. Da mesma forma anti-inflamatória, através do α7nAchR, protege os rins da isquemia, reduzindo a quantidade de fator de necrose tumoral alfa, várias quimiocinas, e impedindo também a infiltração de neutrófilos. Apesar disso, a questão do nascimento de crianças com um conteúdo aumentado de marcadores inflamatórios permanece em aberto.
Quanto à genética, os dados actuais indicam que a nicotina pode regular a expressão de genes/proteínas envolvidos em várias funções, como ERK1/2, CREB e C-FOS, e também modular algumas vias bioquímicas, por exemplo, com a proteína quinase A activada por mitogénio (MARK), a sinalização da fosfatidilinositol fosfatase, a sinalização de um fator de crescimento, e as vias de ubiquitina-proteassoma. Os três genes associados à dependência da nicotina são o recetor de estrogénio 1 (ESR1), a arrestina beta 1 (ARRB1) e o ARRB2. O ESR1, como recetor específico da hormona sexual nuclear, está amplamente distribuído nos neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo e pode modular a libertação de neurotransmissores do sistema de recompensa do cérebro. Além disso, o ESR1 também desempenha um papel importante no processo de apoptose. ARRB1 e ARRB2 são amplamente utilizados como proteínas de construção. Podem regular várias proteínas de sinalização intracelular envolvidas na proliferação e diferenciação celular e desempenham um papel fundamental nas propriedades mitogénicas e anti-apoptóticas da nicotina. Foram realizadas experiências em ratos com exposição à nicotina e, em seguida, interrupção abrupta da sua ingestão (3,2 mg / kg / dia, 14 dias): as fêmeas intactas apresentaram ansiedade e aumento da expressão dos genes CRF, UCN e DRD1. Durante a administração de nicotina, as fêmeas intactas apresentaram uma diminuição da expressão dos genes CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 e um aumento do CRF-BP. Este padrão de resultados não se verificou nas fêmeas com ovariectomia.
Estes processos estão localizados no núcleo accumbens. Por outras palavras, quando a administração de nicotina foi interrompida, os genes associados ao stress foram activados no núcleo accumbens. A relação com a nicotina é também determinada de forma bastante significativa por um polimorfismo de nucleótido único no gene rs16969968, um gene que codifica a subunidade α5 do recetor da acetilcolina. Os indivíduos foram convidados a fumar regularmente cigarros contendo nicotina (0,60 mg) e placebo (<0,05 mg). Os homozigotos portadores do alelo analisado (G: G) apresentaram um volume de tragada significativamente reduzido, enquanto os portadores de alelos polimórficos (A: G ou A: A) inalaram um volume equivalente de cigarros placebo e reais. Os dados obtidos sugerem que o volume de uma tragada pode ser um critério fenotípico objetivo mais útil do que o número de cigarros por dia.
Uma vez que a nicotina tem um efeito direto no sistema nervoso central, as pessoas começaram a procurar a razão, e encontraram-na. E nem sequer uma. Os geneticistas omnipresentes também tiveram um papel importante: abordando a situação do seu lado, encontraram muito mais do que um gene relacionado com o desenvolvimento da dependência da nicotina. Os biólogos moleculares não ficaram atrás - encontraram os objectos da sua atenção tanto no sistema nervoso central como fora dele.
Uma das razões mais populares é a semelhança da nicotina com a acetilcolina. A maioria dos nAChRs no sistema nervoso central está localizada pré-sinapticamente e modula a libertação de acetilcolina, dopamina, serotonina, glutamato, ácido gama-aminobutírico (GABA) e norepinefrina. Os nAChRs também podem estar localizados pós-sinapticamente, por exemplo, em neurónios dopaminérgicos na área tegmental ventral (VTA). Os dois nAChRs mais frequentemente expressos no cérebro são os nAChRs α4β2 ou α7. A estimulação dos α4β2 nAChRs localizados nos neurónios dopaminérgicos da área tegmentar ventral faz com que a sua produção de neurotransmissores passe do modo tónico para o modo fásico. Este evento leva, por exemplo, a um aumento da libertação de dopamina tanto nos núcleos adjacentes como na área tegmentar ventral, que é o início das vias dopaminérgicas mesocorticais e mesolímbicas. A região tegmental ventral está amplamente envolvida nos sistemas de recompensa, ou melhor, é um aglomerado de muitas vias nervosas.
Hipocampo.
O hipocampo é uma parte do sistema límbico. Participa na formação das emoções, na retenção da atenção, no armazenamento da memória a curto prazo e na sua transformação em memória a longo prazo. Também forma a memória espacial, graças à qual navegamos melhor no terreno e encontramos o caminho mais curto para o nosso destino. Ao mesmo tempo, desempenha as funções opostas: esquecer, filtrar a informação necessária da desnecessária. Vale a pena mencionar que um dos primeiros sinais de diagnóstico da doença de Alzheimer é a perda de volume do tecido do hipocampo. Esta bela estrutura exprime grandes quantidades de nAchR (a plasticidade sináptica e a atividade a longo prazo do hipocampo estão associadas à sua ativação): o efeito da nicotina sobre estes receptores imita a ação de um mediador normal. O hipocampo recebe projecções aferentes colinérgicas do giro denteado, dos núcleos basais, do frénulo (habenula) e da área tegmental. Para além disso, é demonstrado que os receptores de glucocorticóides estão expressos no hipocampo, bem como um conjunto de receptores metabotrópicos de glutamato, divididos em AMPA e NMDA consoante o seu efeito, bem como pelo seu efeito na excitotoxicidade em 3 grupos: o primeiro grupo - mGlu1, mGlu5; o segundo grupo - mGlu2, mGlu3; o terceiro grupo - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
A estimulação destes receptores tem um efeito excitante nos neurónios, além disso, com um aumento do conteúdo de Ca2+. A densidade dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos AMPA e NMDA é ainda mais elevada. É interessante que os receptores metabotrópicos regulem o funcionamento dos receptores ionotrópicos, activem cascatas de sinalização intracelular que levam à modificação de outras proteínas, por exemplo, os canais iónicos. Isto pode eventualmente alterar a excitabilidade da sinapse, por exemplo, inibindo a neurotransmissão, ou modulando ou mesmo induzindo reacções pós-sinápticas: o primeiro grupo aumenta a atividade dos receptores NMDA e o risco de excitotoxicidade, os grupos 2 e 3 inibem estes processos. A excitotoxicidade é um processo patológico que conduz a danos e à morte das células nervosas sob a influência de neurotransmissores que podem hiperactivar os receptores NMDA e AMPA. Ao mesmo tempo, a entrada excessiva de cálcio na célula ativa uma série de enzimas (fosfolipases, endonucleases, proteases) que destroem as estruturas citosólicas. A ingestão excessiva de cálcio leva também ao lançamento da apoptose celular, que desempenha sem dúvida um papel na patogénese de várias doenças neurodegenerativas.
Além disso, o hipocampo exprime receptores de orexina do primeiro tipo (OX1) (para as orexinas segregadas pelo hipotálamo e que desempenham um dos papéis-chave na regulação do sono/vigília e também do metabolismo geral), bem como receptores para a leptina, pelo que serão descritos no contexto do hipotálamo. Existem trabalhos que provam que a ingestão aguda e crónica de nicotina melhora a memória de trabalho e que o bloqueio dos receptores, pelo contrário, provoca um enfraquecimento da assimilação e da memorização da informação em sujeitos experimentais. Para além destas observações, alguns sintomas cognitivos da doença de Alzheimer são melhorados pela utilização clínica de inibidores da acetilcolinesterase. No entanto, níveis elevados de nicotina não afectam seletivamente os nAChRs, e há provas do envolvimento de ambos os receptores (nicotínicos e muscarínicos) nos processos de aprendizagem e memória.
Por hibridação do ARNm, verificou-se que as subunidades α7 e β2 são expressas em maior número do que as outras, embora todos os tipos de subunidades estejam geralmente presentes. Ao mesmo tempo, a sua expressão é mais elevada nos interneurónios, no entanto, a maioria dos piramidais revela-se altamente exibidora destas subunidades. Este facto é importante porque é a composição dos nAChRs que dita as suas propriedades farmacológicas e determina o curso das alterações no potencial de membrana, incluindo a magnitude relativa das alterações no Ca2+ intracelular. O fluxo de cálcio proveniente do exterior estimula a sua libertação das reservas intracelulares. Este é o papel da nicotina como regulador e, se necessário, amplificador da libertação do neurotransmissor. Embora os nAChRs sejam canais iónicos tanto para Na+ como para K+, é o aumento da concentração de cálcio intracelular que afecta a libertação dos transmissores: há um aumento do glutamato, uma diminuição do GABA e um aumento do nível de adrenalina.
É interessante notar que a combinação da libertação pré-sináptica de glutamato induzida pela nicotina com a despolarização pós-sináptica (via nicotina isolada) dá origem a um aumento estável e elevado da concentração de cálcio intracelular, o que proporciona a notória plasticidade sináptica.
Os receptores ionotrópicos de glutamato AMPA e NMDA são expressos no neurónio pós-sináptico, entre outros. Duas formas de potenciação a longo prazo (LTP) dependente de NMDA nas sinapses hipocampais da região C1 podem ser classificadas pela sua sensibilidade aos inibidores da proteína quinase A (PKA). O nível de PKA desempenha um papel fundamental na formação da memória a longo prazo, pela qual o hipocampo é responsável. Os mecanismos moleculares da ação da nicotina na formação da memória ainda não estão totalmente elucidados, mas existem algumas conclusões: a memória de curto prazo é estimada no intervalo de tempo até 2 horas após o treino, a memória de longo prazo é superior a 4. Assim, quando expostos à nicotina, o nível de PKA foi medido em diferentes intervalos de tempo, e verificou-se que quase não se alterou desde o nível inicial até 2-3 horas. Mas, logo após 4 horas, aumentou de forma bastante acentuada. O aumento também foi registado após 8 e 24 horas.
A dependência do nível de proteína quinase A do tempo decorrido desde a administração de nicotina (esquerda - hipocampo posterior, direita - hipocampo anterior). Na experiência, foi administrada solução salina e nicotina: ST, NT - administração de solução salina e nicotina seguida de treino, SH, NH - introdução de nicotina e solução salina seguida de manutenção em condições normais.
Assim, foi sugerido que a nicotina estimula a memória de longo prazo, embora não seja muito claro como: se se concentra na memória de curto prazo, que subsequentemente reforça a memória de longo prazo, ou se influencia diretamente esta última. Uma coisa é certa: a nicotina potencia a acumulação, o armazenamento e a reprodução de informações da memória de longo prazo. Este facto é também comprovado pela medição do nível das cinases de sinalização extracelularmente reguladas (ERK½), que, por sua vez, desempenham um dos principais papéis na formação da memória, e a sua inibição não permite que a nicotina module o hipocampo, o que confirma mais uma vez o seu papel na formação da memória. Até agora, todas as explicações se resumem ao facto de os receptores α4β2 se expressarem em grandes quantidades no hipocampo, passando o cálcio para o seu interior, o que não só provoca despolarização, como também, em alguns casos, serve de mensageiro intracelular, activando vias de sinalização que envolvem a PKA e a ERK½, conduzindo aos efeitos acima referidos.
Assim, à transmissão de um sinal excitatório segue-se o aumento do cálcio intracelular, que potencia todas as funções do hipocampo. Além disso, o papel da nicotina na modulação dos processos cognitivos é determinado pela indução de oscilações de frequência gama no córtex (30-80 Hz) através dos receptores de nicotina. Um efeito semelhante é proporcionado pela ativação dos receptores de cainato: isto está correlacionado com a melhoria da aprendizagem, da memória e da atenção. Ao mesmo tempo, a estimulação dos receptores D3 da dopamina inibe este ritmo. E, em geral, a sua estimulação actua "ao contrário" da acetilcolina, causando depressão cognitiva, deterioração da memória de trabalho e é geralmente suspeita como uma das causas da doença de Alzheimer, da esquizofrenia e da doença de Parkinson. Os antagonistas destes receptores são utilizados, em alguns casos, como antipsicóticos.
Para além dos nAChR, os receptores de glucocorticóides são expressos no hipocampo: a nicotina ativa o sistema simpático e, sob a sua influência, as glândulas supra-renais são activadas, libertando os famosos glucocorticóides. Para além dos seus papéis bem conhecidos, como o aumento da pressão arterial, dos níveis de glicose no sangue e da frequência cardíaca, existe um efeito mais interessante: os glicocorticóides aumentam a sensibilidade do miocárdio às catecolaminas, mas ao mesmo tempo têm um efeito sistémico sobre os receptores de catecolaminas, com numerosos dos seus ligandos, impedindo a sua dessensibilização. Os receptores de cainato formam canais iónicos permeáveis aos iões de sódio e de potássio. A quantidade de sódio e potássio que pode atravessar o canal por segundo (a sua condutividade) é semelhante à dos canais do recetor AMPA. No entanto, a subida e a descida dos potenciais pós-sinápticos gerados pelo recetor de cainato ocorrem mais lentamente do que a do recetor de AMPA. Os receptores de cainato desempenham um papel nas membranas extra-sinápticas, nomeadamente nos axónios. A ativação destes receptores extra-sinápticos leva à facilitação do potencial de ação nas fibras musgosas e nos interneurónios do hipocampo. A sua ativação ocorre da mesma forma que a dos NMDA - um aumento de fundo do cálcio intracelular devido à ação dos nAChRs, bem como de outros receptores ionotrópicos do glutamato em geral, o que, evidentemente, torna o trabalho dos neurónios mais "dinâmico".
Está provado que o tabaco inibe a MAO, mas também foi demonstrado que outros produtos da combustão do tabaco a inibem, embora não seja evidente quais. No entanto, se a nicotina for administrada através do tabaco, a inibição da MAO é evidente de qualquer forma. Por conseguinte, podemos falar do efeito mesmo sobre os receptores metabotrópicos da serotonina 5-HT4, que estão presentes no hipocampo em pequeno número. Mais precisamente, não devemos falar dos receptores em si, mas da inibição da degradação da serotonina, que mediou os seus efeitos. Existem também muitos receptores canabinóides localizados no hipocampo. Para saber mais sobre eles, podemos consultar um estudo que demonstrou que a ativação dos receptores canabinóides contribui para o aumento da produção de acetilcolina nos neurónios onde se expressam em conjunto - principalmente no córtex, hipocampo e estriado. Assim, o efeito da nicotina provoca uma diminuição da inibição dos neurónios do hipocampo. A exposição regular à nicotina também provoca um aumento do número de receptores. Por conseguinte, quando a ingestão de nicotina é interrompida, o hipocampo fica deprimido. Consequentemente, há uma diminuição da concentração, da atenção, uma deterioração da memória, falhas de humor e perturbações metabólicas, bem como uma perturbação dos ciclos de sono/vigília.
Córtex pré-frontal.
O córtex pré-frontal dorsal está mais interligado com as regiões do cérebro responsáveis pela atenção, pela atividade cognitiva e pelas capacidades motoras, enquanto o córtex pré-frontal ventral está interligado com as regiões do cérebro responsáveis pelas emoções. O córtex pré-frontal medial participa na geração da terceira e quarta fases do sono de ondas lentas (estas fases são designadas por "sono profundo"), e a sua atrofia está associada a uma redução do rácio tempo de sono profundo/tempo total de sono. Este facto provoca uma deterioração da consolidação da memória, ou seja, a sua transferência do curto para o longo prazo. Uma das funções básicas do córtex pré-frontal é a gestão complexa da atividade mental e motora de acordo com objectivos e planos internos. Desempenha um papel importante na criação de estruturas cognitivas complexas e de planos de ação, na tomada de decisões, no controlo e na regulação das actividades internas e externas, como o comportamento e a interação social.
As funções de controlo do córtex pré-frontal manifestam-se na diferenciação de pensamentos e motivos contraditórios e na escolha entre eles, na diferenciação e integração de objectos e conceitos, na previsão das consequências desta atividade e no seu ajustamento de acordo com o resultado desejado, na regulação emocional, no controlo volitivo, na concentração da atenção nos objectos necessários. O córtex pré-frontal está fortemente ligado ao sistema límbico, embora não lhe pertença totalmente: é mais "racional". Envia sinais de proibição que ajudam a manter o sistema límbico sob controlo. Por outras palavras, determina a oportunidade de pensar racionalmente, e não apenas com as emoções. Quando há uma diminuição da atividade ou danos nesta área do cérebro, especialmente na sua parte esquerda, o córtex pré-frontal deixa de ser capaz de influenciar adequadamente o sistema límbico, o que pode causar uma maior predisposição para a depressão, mas apenas se o sistema límbico se tornar hiperativo. Uma ilustração clássica deste facto são os doentes que sofreram uma hemorragia no lobo frontal esquerdo do cérebro. Sessenta por cento destes doentes desenvolvem uma depressão grave no primeiro ano após o AVC. A este respeito, é revelada uma correlação entre o tabagismo e a depressão, a perturbação de défice de atenção e outras perturbações semelhantes. O córtex pré-frontal também tem ligações mútuas com o sistema de ativação do tronco cerebral, e o funcionamento das regiões pré-frontais depende fortemente do equilíbrio entre ativação e inibição. O córtex pré-frontal é rico em receptores de acetilcolina, D4, glutamato e GABA. O facto é que o córtex pré-frontal desempenha muitas funções complexas, que precisam de ser reunidas e ordenadas, pelo que vale a pena ativar o glutamato ou a acetilcolina num sítio e abrandá-los noutro.
Amígdala.
Devido às suas ligações com o hipotálamo, a amígdala afecta o sistema endócrino, bem como o comportamento reprodutivo. As funções da amígdala estão associadas ao fornecimento de comportamento defensivo, vegetativo, motor, reacções emocionais, motivação do comportamento reflexo condicionado. Obviamente, estão diretamente relacionadas com o humor de uma pessoa, os seus sentimentos, instintos e, possivelmente, com a memória de acontecimentos recentes. A amígdala reage com muitos dos seus núcleos a irritações visuais, auditivas, interoceptivas, olfactivas e cutâneas. Todas estas irritações têm impacto na atividade dos núcleos da amígdala, ou seja, os núcleos da amígdala são polissensoriais. A reação do núcleo a estímulos externos dura, em regra, até 85 ms, ou seja, significativamente menos do que a reação a tais estímulos do novo córtex. A amígdala desempenha um papel importante na formação das emoções.
Nos seres humanos e nos animais, esta estrutura cerebral subcortical está envolvida na formação de emoções negativas (medo) e positivas (prazer), na formação da memória, especialmente recente e associativa. As perturbações do funcionamento da amígdala provocam nas pessoas diversas formas de medo patológico, agressividade, depressão, choque pós-traumático. A amígdala é rica em receptores de glucocorticóides e, por isso, é especialmente sensível ao stress. Existem também receptores opióides delta (δ) (DOP) responsáveis pela analgesia, efeitos antidepressivos, dependência física e receptores opióides kappa (KOP) que provocam afonia, miose, inibição da produção de ADH. Quando o recetor opióide é ativado, a adenilato ciclase é inibida, o que desempenha um papel importante na síntese do mensageiro secundário cAMP (cAMP), bem como na regulação dos canais iónicos. O fecho dos canais de cálcio potencialmente dependentes no neurónio pré-sináptico leva a uma diminuição da libertação de neurotransmissores excitatórios (como o glutamato). E a ativação dos canais de potássio no neurónio pós-sináptico leva à hiperpolarização da membrana. Isto reduz a sensibilidade do neurónio aos neurotransmissores excitatórios. A administração sistémica de nicotina provoca a libertação de opióides endógenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas).
Além disso, a administração sistémica de nicotina induz a libertação de metionina-encefalina nos cornos dorsais da medula espinal. Assim, a nicotina tem efeitos neurofisiológicos agudos, incluindo um efeito antinociceptivo, e também tem a capacidade de ativar o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). O envolvimento do sistema opióide endógeno na analgesia é mediado por α4β2 e α7 nAChRs, enquanto a ativação do eixo HGH é mediada por α4β2 e não por α7. Isso leva os pesquisadores a acreditar que os efeitos da nicotina nos sistemas opióides endógenos são mediados por α7, e não por α4β2. O antagonista dos receptores opióides naloxona (NLX) provoca a abstinência de nicotina após administração repetida, e a abstinência de nicotina induzida por NLX é inibida pela introdução de um antagonista dos receptores opióides. A retirada de nicotina induzida por NLX também é inibida pela administração de um antagonista α7, mas não de um antagonista α4β2. Em suma, estes dados indicam que a analgesia induzida por NLX e o desenvolvimento de dependência física são mediados por sistemas opióides endógenos, através de a7 nAchRsF. Os receptores glutamatérgicos AMPA, bem como os receptores para a oxitocina, activando a amígdala através dos seus receptores, e o próprio facto de ativar a amígdala, provocam os mesmos efeitos: redução da ansiedade e promoção das interacções sociais, efeito estimulante. Curiosamente, os receptores do neuropeptídeo Y modulam a ação dos receptores GABA e NMDA, o que acaba por ter o já referido efeito estimulante.
Na amígdala, existe uma elevada densidade de receptores D1 associados às proteínas G e que activam a adenilato ciclase. Têm também inibição pós-sináptica, o que é um excelente "fusível", uma vez que a sobre-estimulação da amígdala em condições de depressão e de stress crónico está associada a um aumento da ansiedade e da agressividade. É precisamente devido à formação de emoções em resposta à administração de nicotina, e à formação de memória, reacções, reflexos. A amígdala desempenha um papel importante na dependência da nicotina e na mediação dos seus efeitos.
Hipotálamo.
O último dos alvos mais importantes da nicotina no sistema nervoso central é o hipotálamo. O contacto com a nicotina ativa os neurónios POMK, que, de acordo com um artigo na Science, reduzem o apetite através da sua ativação. Além disso, os neurónios POMK estão envolvidos em reacções analgésicas, que foram descritas acima. Além disso, a nicotina aumenta a secreção do neuropeptídeo Y. No entanto, nem tudo é claro sobre este neuropeptídeo, que será analisado mais adiante. O hipotálamo também exprime receptores para a leptina, para as orexinas (OX2) e, além disso, também segrega orexinas. As orexinas (também designadas hipocretinas 1 e 2) desempenham um papel na regulação do apetite, do sono e da dependência de certas substâncias estupefacientes. Se houver falta de orexinas, desenvolve-se a narcolepsia e a obesidade, apesar de poder haver perda de apetite. Em caso de excesso de orexinas, pelo contrário, surgem a insónia e a anorexia. A atividade das orexinas está também associada a processos metabólicos (lipólise), ao aumento da pressão arterial e até aos processos de regulação do ciclo menstrual nas mulheres e de regulação da expressão genética nas células de sertoli nos homens. Parecem também responder aos níveis de glicose no sangue.
Foi demonstrado que a ingestão crónica de nicotina aumenta o nível de orexinas, embora não se saiba como. Os autores limitam-se a considerar que o efeito ocorre através de um mecanismo dependente de α4β2, que foi revelado por mais do que um método de imunohistoquímica. O principal indicador foi o nível de subunidades MRNA do recetor de nicotina. Pessoalmente, eu assumiria que tudo isto se deve à ativação dos neurónios orexina (a propósito, não são assim tantos, apenas alguns milhares por cérebro, no entanto, têm projecções para outras zonas importantes).
Deve ser mencionado que a ingestão de nicotina provoca a libertação de norepinefrina do núcleo paraventricular do hipotálamo. Aliás, o mesmo vai acontecer simultaneamente na amígdala através da potenciação NMDA e através de cascatas envolvendo o óxido nítrico. Uma vez que o hipotálamo está intimamente ligado à glândula pituitária, será essencial notar que, em experiências sobre a interação da glândula pituitária com a nicotina, se descobriu finalmente que a oxitocina é libertada separadamente da vasopressina e que a nicotina provoca especificamente um aumento da libertação desta última. Esta informação foi significativa para a humanidade - isto explicou os efeitos pouco claros: a administração intra-carotídea ou intravenosa de nicotina foi acompanhada por um aumento da pressão arterial, e a administração intra-espinal de pequenas doses foi acompanhada pela sua diminuição, voltaremos a estes efeitos na próxima parte do artigo.
Efeitos "periféricos" da nicotina.
Sabe-se que a nicotina ativa o sistema simpático e, em geral, são previsíveis todos os acontecimentos seguintes: aumento da pressão arterial, aumento da frequência cardíaca, aumento da mobilidade e da ansiedade devido à produção de glucocorticóides pelas glândulas supra-renais. Entretanto, os glucocorticóides têm a propriedade de regular a inflamação e a resposta imunitária. Aumentam a neutrofilopoiese e aumentam o teor de granulócitos neutrófilos no sangue. Também melhoram a resposta do desenvolvimento das células neutrófilas na medula óssea aos factores de crescimento G-CSF e GM-CSF e às interleucinas, reduzem o efeito prejudicial da radiação e da quimioterapia de tumores malignos na medula óssea e reduzem o grau de neutropenia causado por estes efeitos. Por este motivo, os glucocorticóides são amplamente utilizados na medicina para a neutropenia causada pela quimioterapia e pela radioterapia, bem como para as leucemias e as doenças linfoproliferativas. No entanto, não se fica por aqui: a acetilcolina é um mediador pré-ganglionar do sistema simpático, provocando a libertação de adrenalina e os seus efeitos simpáticos. Inibem a atividade de várias enzimas destruidoras de tecidos - proteases e nucleases, metaloproteinases da matriz, hialuronidase, fosfolipase A2 e outras, inibem a síntese de prostaglandinas, cininas, leucotrienos e outros mediadores inflamatórios a partir do ácido araquidónico. Reduzem também a permeabilidade das barreiras tecidulares e das paredes vasculares, inibem a exsudação de fluidos e proteínas para o foco de inflamação, a migração de leucócitos para o foco (quimiotaxia) e a proliferação de tecido conjuntivo no foco, estabilizam as membranas celulares, inibem a peroxidação lipídica, a formação de radicais livres no foco de inflamação e muitos outros processos que desempenham um papel no desenvolvimento da inflamação. A manifestação de efeitos imunoestimulantes ou imunossupressores depende da concentração de hormonas glucocorticóides no sangue. O facto é que a subpopulação de células T-supressoras é significativamente mais sensível aos efeitos depressores de baixas concentrações de glucocorticóides do que as subpopulações de células T-helpers e T-killers, bem como as células B.
Vale a pena mencionar também que, uma vez que a nicotina tem um efeito vasoconstritor particular, alguns problemas podem estar diretamente relacionados com o fornecimento insuficiente de sangue ao feto em mulheres grávidas. Existe uma correlação entre o consumo de tabaco durante a gravidez e o desenvolvimento da obesidade pela criança, em média, aos 9 anos de idade. Não se sabe se este facto se deve ao efeito da nicotina no hipotálamo em desenvolvimento e, consequentemente, às perturbações do sistema endócrino, mas, até agora, esta hipótese é a mais comum. Um exemplo confirmado do efeito endocrinológico da nicotina especificamente (em todas as experiências apresentadas, as fêmeas grávidas/lactantes são injectadas com sais de nicotina de várias formas) no feto pode ser o facto de causar perturbações na atividade das células paratiróides do feto, juntamente com um aumento da atividade das células da tiroide. Juntamente com a ativação dos sistemas simpáticos da mãe e do feto, pode explicar por que razão os filhos de mães expostas à nicotina são frequentemente hiperactivos, caprichosos e irritáveis. Este efeito permanece evidente durante o primeiro mês de vida em ratos, mas não foram realizados mais estudos.
Outros problemas surgem associados à hiperatividade numa idade precoce: a atividade das funções promotoras neuronais é inibida; a criança chora excessivamente, tornando-se depois apática e letárgica; palidez; em casos graves, a criança tem privação de sono; atraso de memória e problemas de aprendizagem (tal como a hiperatividade, a asma nas crianças também é considerada como sendo causada pela nicotina. No entanto, também ocorre em filhos de mães que sofreram stress durante a gravidez).
Além disso, a nicotina provoca um aumento do número de neurónios dopaminérgicos e de receptores de dopamina durante o período pré-natal, o que não é positivo para o feto: após o nascimento, mais cedo ou mais tarde (durante a amamentação e após a sua interrupção, enquanto o consumo de nicotina pela mãe se mantiver), a sua ingestão será interrompida, a quantidade de dopamina diminuirá e isso será prejudicial para todos os envolvidos. As mães expostas à nicotina dão à luz crianças com um peso corporal reduzido. Mas isto não é tão interessante como o facto de também terem um conteúdo aumentado de TGF-β e óxido nítrico - marcadores de inflamação. O óxido nítrico é presumivelmente libertado pelo mecanismo discutido no artigo. Além disso, as consequências tardias incluem o facto de a descendência dos "consumidores de nicotina" ter maior probabilidade de formar um fenótipo hipertenso: a exposição pré-natal à nicotina ativa o mecanismo de metilação do ADN, que regula a expressão dos genes dos receptores da angiotensina-II (AT-1aR, mas não AT-1bR).
Stress oxidativo e apoptose devidos ao consumo de nicotina.
No fumo do cigarro, existem monóxidos de azoto e de carbono, bem como muitas outras substâncias (entre elas, apenas substâncias do registo de lista de carcinogéneos). Existem também resinas, que simplesmente não permitem que as trocas gasosas ocorram normalmente nos pulmões. A apoptose ocorre especificamente devido à ativação da caspase-3 por formas activas de oxigénio; a propósito, esta cascata é bloqueada com sucesso pelo ácido ascórbico. A nicotina em si não consta da lista de substâncias cancerígenas e não só não provoca a apoptose, como também a previne. Tem um efeito mais citoprotector, especialmente nos neurónios. O tabagismo em si é uma espécie de fator imunossupressor e, ao suprimir a resposta imunitária, aumenta o risco de desenvolvimento de vários tumores.
Os processos de displasia desenvolvem-se em doentes com história de tabagismo devido ao facto de as resinas se depositarem nas paredes dos brônquios, alvéolos, as trocas gasosas se tornarem difíceis - e então as células começam a proliferar. Além disso, há um estudo que mostra que, se uma pessoa continuar a fumar durante a quimioterapia/radioterapia, a eficácia do tratamento é significativamente reduzida devido à resistência induzida pela nicotina. Ao suprimir o sistema imunitário, a nicotina e outros produtos da combustão do tabaco aumentam o risco de proliferação das células cancerígenas já existentes, onde quer que se encontrem. Além disso, as células tumorais vivem principalmente da glicólise, pelo que a vasoconstrição provoca a hipoxia do órgão e a deterioração da sua função, enquanto as células cancerígenas se desenvolvem no local. O cancro mais frequente nos fumadores é o cancro do pulmão, porque é aí que se instalam os principais produtos da combustão, para além da nicotina.
Entre outras coisas, o efeito da nicotina no sistema imunitário é de grande interesse. Pode encontrar várias afirmações sobre este assunto, que o podem facilmente confundir. Por exemplo, a nicotina é utilizada na doença de Crohn, ou seja, na colite causada pela toxina Clostridium Difficile (mas não na ileíte), aumentando o nível de IL-4, substância P e outros péptidos pró-inflamatórios. Mas no caso de queimaduras, reduz a quantidade de citocinas pró-inflamatórias, que se formam excessivamente em lesões térmicas (referimo-nos a grupos de controlo que tiveram queimaduras de pelo menos 30% da superfície corporal, para que a reação pró-inflamatória tivesse um carácter sistémico). Os receptores Toll-like desempenham um papel importante no desenvolvimento da sépsis, tendo-se descoberto, através da administração intraperitoneal de nicotina (400 µg/kg), que esta inibe estes receptores através do a7nAchR, activando a fosfoinositídeo-3 quinase. No entanto, é discutível se isto é bom ou mau na presença de uma infeção. Através do mesmo a7nAchR, surpreendentemente, reduz o curso da obesidade.
Além disso, as pessoas diabéticas/obesas fumadoras têm menos probabilidades de ter colite ulcerosa, que também aparece como resultado da inflamação local. Da mesma forma anti-inflamatória, através do α7nAchR, protege os rins da isquemia, reduzindo a quantidade de fator de necrose tumoral alfa, várias quimiocinas, e impedindo também a infiltração de neutrófilos. Apesar disso, a questão do nascimento de crianças com um conteúdo aumentado de marcadores inflamatórios permanece em aberto.
Quanto à genética, os dados actuais indicam que a nicotina pode regular a expressão de genes/proteínas envolvidos em várias funções, como ERK1/2, CREB e C-FOS, e também modular algumas vias bioquímicas, por exemplo, com a proteína quinase A activada por mitogénio (MARK), a sinalização da fosfatidilinositol fosfatase, a sinalização de um fator de crescimento, e as vias de ubiquitina-proteassoma. Os três genes associados à dependência da nicotina são o recetor de estrogénio 1 (ESR1), a arrestina beta 1 (ARRB1) e o ARRB2. O ESR1, como recetor específico da hormona sexual nuclear, está amplamente distribuído nos neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo e pode modular a libertação de neurotransmissores do sistema de recompensa do cérebro. Além disso, o ESR1 também desempenha um papel importante no processo de apoptose. ARRB1 e ARRB2 são amplamente utilizados como proteínas de construção. Podem regular várias proteínas de sinalização intracelular envolvidas na proliferação e diferenciação celular e desempenham um papel fundamental nas propriedades mitogénicas e anti-apoptóticas da nicotina. Foram realizadas experiências em ratos com exposição à nicotina e, em seguida, interrupção abrupta da sua ingestão (3,2 mg / kg / dia, 14 dias): as fêmeas intactas apresentaram ansiedade e aumento da expressão dos genes CRF, UCN e DRD1. Durante a administração de nicotina, as fêmeas intactas apresentaram uma diminuição da expressão dos genes CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 e um aumento do CRF-BP. Este padrão de resultados não se verificou nas fêmeas com ovariectomia.
Estes processos estão localizados no núcleo accumbens. Por outras palavras, quando a administração de nicotina foi interrompida, os genes associados ao stress foram activados no núcleo accumbens. A relação com a nicotina é também determinada de forma bastante significativa por um polimorfismo de nucleótido único no gene rs16969968, um gene que codifica a subunidade α5 do recetor da acetilcolina. Os indivíduos foram convidados a fumar regularmente cigarros contendo nicotina (0,60 mg) e placebo (<0,05 mg). Os homozigotos portadores do alelo analisado (G: G) apresentaram um volume de tragada significativamente reduzido, enquanto os portadores de alelos polimórficos (A: G ou A: A) inalaram um volume equivalente de cigarros placebo e reais. Os dados obtidos sugerem que o volume de uma tragada pode ser um critério fenotípico objetivo mais útil do que o número de cigarros por dia.
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