Introdução
A pentazocina, vendida sob o nome comercial de Talwin, entre outros, é um analgésico utilizado para tratar dores moderadas a graves. Pensa-se que actua através da ativação (agonização) dos receptores κ-opióides (KOR) e dos receptores μ-opióides (MOR). Como tal, é designada por opióide, uma vez que exerce os seus efeitos sobre a dor através da interação com os receptores opióides. Quimicamente, é classificada como um benzomorfano e apresenta-se em dois enantiómeros, que são moléculas que são imagens espelhadas exactas (não sobreponíveis) uma da outra. Foi patenteada em 1960 e aprovada para uso médico em 1964. Normalmente, nas suas formulações orais, é combinada com a naloxona para evitar que as pessoas esmaguem os comprimidos, os dissolvam num solvente (como a água) e os injectem para obterem um efeito relaxante (uma vez que a naloxona administrada por via oral não produz efeitos neutralizantes dos opiáceos, ao passo que a administração intravenosa ou intramuscular produz).
Equipamento e material de vidro:- Balões de fundo redondo de 2 L e 500 mL (RBF);
- Agitador magnético com um aquecedor;
- Vareta de vidro e espátula;
- Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Balança de laboratório (0,1 - 200 g é adequada);
- Condensador de refluxo;
- Balão de Buchner e funil (em vez do funil de Buchner pode utilizar-se um filtro de Schott);
- Funil de separação de 1 L;
- Máquina Rotovap;
- Fonte de vácuo;
- Pipeta de Pasteur;
- Banho-maria;
- Copos de 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2.
Reagentes:
- 42,2 g de 2-fenilcloroetano (1);
- 35,7 g de 3,4-lutidina (2);
- 36,3 g de cloreto de p-metoxibenzil magnésio (4);
- 6,0 g de 1-bromo-3-metil-2-buteno (7);
- 14 g de cloreto de amónio (NH4Cl);
- 200 mL de acetona;
- 1,5 L de éter dietílico (Et2O);
- ~2 L de água destilada;
- ~300 mL de etanole (EtOH);
- 3,9 g de borohidreto de sódio (NaBH4);
- 17,5 g de ácido fosfórico 85% (H3PO4);
- ~50 g de hidróxido de sódio;
- 9,1 g de ácido oxálico;
- 145 mL de ácido acético (AcOH);
- 285 mL de ácido bromídrico a 62% (HBr);
- 800 mL de álcool isopropílico (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3);
- 125 mL de dimetilfomamida (DMF);
- 5 mL de ácido clorídrico (HCl) (25 mL de solução aq.);
- ~50 mL de hidróxido de amónio (NH4OH).
2-Dimetilalil-5,9-dimetil-2′-hidroxibenzomorfeano:
Ponto de ebulição: 403,5 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 145,4-147,2 °C;
Peso molecular: 285,42 g/mole;
Densidade: 1,0±0,1 g/mL;
Número CAS: 359-83-1.
Procedimento
Cloreto de 1-benzil-3,4-dimetilpiridínio (3)Num balão de fundo redondo de 500 mL, deixou-se repousar durante a noite, à temperatura ambiente, uma solução de 42,2 g de 2-fenilcloroetano (1) e 35,7 g de 3,4-lutidina (2) em 100 mL de acetona. O produto (3), obtido em 81-89 % de rendimento em duas colheitas, m.p. 196-197°С.
1-Benzil-2-(p-metoxibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (5)
O reagente de Grignard de 36,3 g de cloreto de p-metoxibenzilo (4) (utilizando 3 L de Et2O/mole para reduzir o acoplamento) em 600 mL foi adicionado a 32,8 g de (3) em Et2O em 2 L de RBF. A mistura foi agitada e refluxada durante 1,5 h com condensador de refluxo e vertida numa solução de NH4Cl 14 g em H2O. O bianisilo em bruto foi removido por filtração, a camada de Et2O foi separada e lavada com H2O e a di-hidropiridina foi isolada como resíduo em bruto (57,5 g) por remoção do Et2O. Este foi reduzido em EtOH com 3,9 g de NaBH4 em H2O. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e o EtOH foi removido no vácuo. A fase aquosa foi extraída com Et2O e esta última extraída em várias porções com um total de 17,5 g de H3PO4 a 85% em 400 mL de H2O. A adição de excesso de NaOH aquoso a 35% aos extractos ácidos, a extração do óleo resultante em Et2O, a secagem, a filtração e a concentração permitiram obter 32,5 g de base em bruto. Este foi adicionado a 9,1 g de ácido oxálico em 100 mL de acetona para precipitar 31,2 g de (5) oxalato, m.p. 153-158 ° C.
O reagente de Grignard de 36,3 g de cloreto de p-metoxibenzilo (4) (utilizando 3 L de Et2O/mole para reduzir o acoplamento) em 600 mL foi adicionado a 32,8 g de (3) em Et2O em 2 L de RBF. A mistura foi agitada e refluxada durante 1,5 h com condensador de refluxo e vertida numa solução de NH4Cl 14 g em H2O. O bianisilo em bruto foi removido por filtração, a camada de Et2O foi separada e lavada com H2O e a di-hidropiridina foi isolada como resíduo em bruto (57,5 g) por remoção do Et2O. Este foi reduzido em EtOH com 3,9 g de NaBH4 em H2O. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e o EtOH foi removido no vácuo. A fase aquosa foi extraída com Et2O e esta última extraída em várias porções com um total de 17,5 g de H3PO4 a 85% em 400 mL de H2O. A adição de excesso de NaOH aquoso a 35% aos extractos ácidos, a extração do óleo resultante em Et2O, a secagem, a filtração e a concentração permitiram obter 32,5 g de base em bruto. Este foi adicionado a 9,1 g de ácido oxálico em 100 mL de acetona para precipitar 31,2 g de (5) oxalato, m.p. 153-158 ° C.
5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfano (6)
Uma mistura de 53,8 g de oxalato bruto (5), 145 mL de AcOH e 285 mL de HBr a 62% foi refluxada durante 22 h em 2 L RBF, concentrada no vácuo e diluída com 800 mL de i-PrOH. A pasta foi agitada, concentrada para cerca de 250 mL, arrefecida e filtrada. O produto foi recolhido em EtOH e precipitado com cerca de um volume igual de Et2O para dar 23,7 g de (5) como o bromidrato, m.p. 259-262 ° C.
Uma mistura de 53,8 g de oxalato bruto (5), 145 mL de AcOH e 285 mL de HBr a 62% foi refluxada durante 22 h em 2 L RBF, concentrada no vácuo e diluída com 800 mL de i-PrOH. A pasta foi agitada, concentrada para cerca de 250 mL, arrefecida e filtrada. O produto foi recolhido em EtOH e precipitado com cerca de um volume igual de Et2O para dar 23,7 g de (5) como o bromidrato, m.p. 259-262 ° C.
2-Dimetilalil-5,9-dimetil-2′-hidroxibenzomorfeano (pentazocina) (8)
Uma mistura agitada de 9,7 g de 5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfano (6), 6,0 g de 1-bromo-3-metil-2-buteno (7), 5,0 g de bicarbonato de sódio e 125 mL de dimetilfomamida (DMF) foi refluxada durante 4,5 h em 500 mL RBF com condensador de refluxo. A mistura reacional foi filtrada e o bolo filtrante foi lavado com etanol. O solvente foi removido no vácuo e o produto foi dissolvido em éter e filtrado de uma pequena quantidade de material insolúvel. A camada de éter foi extraída com 5 ml de ácido clorídrico em 20 ml de água. A adição de hidróxido de amónio diluído à fase aquosa precipitou 10,6 g de produto bruto (8), m.p. 128-139°С. Duas recristalizações a partir de metanol aquoso deram 8,2 g, m.p. 145-148°С. Uma segunda experiência no dobro desta escala deu 18,2 g de material recristalizado.
Uma mistura agitada de 9,7 g de 5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfano (6), 6,0 g de 1-bromo-3-metil-2-buteno (7), 5,0 g de bicarbonato de sódio e 125 mL de dimetilfomamida (DMF) foi refluxada durante 4,5 h em 500 mL RBF com condensador de refluxo. A mistura reacional foi filtrada e o bolo filtrante foi lavado com etanol. O solvente foi removido no vácuo e o produto foi dissolvido em éter e filtrado de uma pequena quantidade de material insolúvel. A camada de éter foi extraída com 5 ml de ácido clorídrico em 20 ml de água. A adição de hidróxido de amónio diluído à fase aquosa precipitou 10,6 g de produto bruto (8), m.p. 128-139°С. Duas recristalizações a partir de metanol aquoso deram 8,2 g, m.p. 145-148°С. Uma segunda experiência no dobro desta escala deu 18,2 g de material recristalizado.
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