Introdução
Gostaria de apresentar ao público da BB a síntese clássica do fenazepam (bromdihidroclorfenilbenzodiazepina; 7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona; fenazepam; BD 98) a partir da p-bromoanilina e do ácido o-clorobenzóico. Esta via de síntese pressupõe as competências laboratoriais e a experiência do químico numa variedade de técnicas laboratoriais. Simultaneamente, este método não requer a utilização de reagentes exóticos ou métodos rigorosos de processamento de substâncias.
A acilação da p-bromoanilina (2) com o cloreto de ácido o-clorobenzóico (3) na presença de um catalisador - cloreto de zinco (ZnCl2) - dá origem à 2-(o-clorobenzoilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (4), que é hidrolisada sem isolamento com uma solução aquosa de H2SO4 em 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5). A 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) é convertida em fenazepam, sem isolamento das substâncias intermédias, do seguinte modo O 5 é acilado com cloridrato de cloreto de ácido aminoacético (6) em clorofórmio; o cloridrato de 2-(aminometilcarbonilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (7) resultante é convertido, por ação de NH3 aquoso, em base (8), que é termicamente ciclizada em fenazepam. O 6 é preparado por tratamento do glicireno PCl5 em clorofórmio.
Pó cristalino branco ou branco com tonalidade creme, praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em éter, álcool, clorofórmio, solúvel em benzeno, tolueno, dioxano, dimetilformamida.
Ponto de ebulição: 493,0±45,0 °C/760 mm HgA acilação da p-bromoanilina (2) com o cloreto de ácido o-clorobenzóico (3) na presença de um catalisador - cloreto de zinco (ZnCl2) - dá origem à 2-(o-clorobenzoilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (4), que é hidrolisada sem isolamento com uma solução aquosa de H2SO4 em 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5). A 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) é convertida em fenazepam, sem isolamento das substâncias intermédias, do seguinte modo O 5 é acilado com cloridrato de cloreto de ácido aminoacético (6) em clorofórmio; o cloridrato de 2-(aminometilcarbonilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (7) resultante é convertido, por ação de NH3 aquoso, em base (8), que é termicamente ciclizada em fenazepam. O 6 é preparado por tratamento do glicireno PCl5 em clorofórmio.
Pó cristalino branco ou branco com tonalidade creme, praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em éter, álcool, clorofórmio, solúvel em benzeno, tolueno, dioxano, dimetilformamida.
Ponto de fusão: 220-222 °C
Peso molecular: 349,61 g/mol
Densidade: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Índice de refração: 1,692
Número CAS: 51753-57-2
Equipamento e material de vidro.
Balões de fundo redondo de três gargalos de 5 L;Balão de fundo redondo de 5 L;
Termómetro de laboratório (0 °C a 200 °C) com adaptador para balão;
Banho-maria e gelo;
Aquecedor;
Condensador de refluxo;
Agitador magnético;
Funil de gotejamento de 1 L;
Balões de 5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2;
Funis grandes convencionais x2 (~20-25 cm);
Balão de Buchner de 5 L e funil (grande);
Aspirador de jato de água;
Exsicador de vácuo;
Garrafas de medição de 100 e 1000 ml;
Bastão de vidro;
Balança de laboratório (1 - 1000 g é adequada);
Aparelho de destilação com coluna de Vigreux;
Suporte de retorta e braçadeira para fixar o aparelho;
Balão recetor (2-3 L);
Papel de filtro;
Funil de separação de 5 L.
Reagentes.
276 g de p-bromoanilina (2);672 g de ácido o-clorobenzóico (3);
264 g de cloreto de zinco (ZnCl2);
0,6 L de ácido clorídrico (HCl) a 14%;
3 L de água destilada;
0,6 L de ácido sulfúrico (H2SO4) a 72%;
500 ml de hidróxido de sódio (NaOH) a 20%. Hidróxido de sódio (NaOH);
2 L de clorofórmio;
~3 l de tolueno;
496 g de cloreto de ácido aminoacético (6);
~500 ml de solução de amoníaco NH4OH aq.;
1 L de etanol (96-98%) (EtOH).
2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5)
Aquece-se uma mistura de 276 g de p-bromoanilina (2) e 672 g de ácido o-clorobenzóico (3) em balões de fundo redondo de 5 L com três gargalos e termómetro, durante 1 hora a 100-110 °C com um condensador de refluxo, aumenta-se a temperatura para 150-160 °C, adicionam-se 264 g de ZnCl2, aquece-se durante 2 horas a 190-198 °C e arrefece-se. Adiciona-se à massa 0,6 L de ácido clorídrico (HCl) a 14% através de um funil de decantação, aquece-se a 100 °C, separa-se a camada aquosa, lava-se a camada orgânica por ebulição com 0,3 l de água destilada. O processo de lavagem é repetido três vezes. Após a lavagem, adiciona-se ao resíduo 0,6 L de ácido sulfúrico a 72% (H2SO4), aquece-se durante 2 horas a 160 °C e verte-se num recipiente de 5 L com uma mistura de gelo e água. O precipitado é filtrado num balão de Buchner grande e num funil, lavado com água destilada, agitado durante 1 hora com uma solução aquosa a 20% de NaOH, filtrado, lavado numa ampola de decantação com água até pH 7 e seco ao ar. O rendimento da 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) de qualidade técnica é de 228 g, com um teor de substância básica de 70%.
7-Bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-di-hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Fenzepam) (1)
Seca-se uma solução de 850 g de 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) em 2 L de clorofórmio num balão de fundo redondo de 5 L por destilação azeotrópica da mistura de clorofórmio e água, adicionam-se 496 g de cloreto de cloreto de ácido aminoacético (6), ferve-se durante 3 horas com um condensador de refluxo e arrefece-se à temperatura ambiente. Deita-se lentamente na mistura uma solução aquosa diluída de amoníaco até atingir pH 8. A camada orgânica é lavada com água numa ampola de decantação e evaporada até à secura num aparelho rotavap. Deitar no resíduo 2 L de tolueno, aquecer até à ebulição, destilar a mistura azeotrópica de tolueno e água, arrefecer e filtrar num balão de Buchner. O fenazepam de grau técnico é cristalizado (1:60) a partir do tolueno num balão de 5 L, filtrado, o precipitado é lavado com tolueno e álcool (EtOH) e seco a 100-110 °C. Rendimento 250 g (26%).
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