Síntese de fenazocina (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Introdução

A fenazocina (nomes comerciais Prinadol, Narphen) é um fármaco analgésico opióide, que está relacionado com a pentazocina e tem um perfil de efeitos semelhante. Os efeitos da fenazocina incluem analgesia e euforia, podendo também incluir disforia e alucinações em doses elevadas, muito provavelmente devido à ação nos receptores κ-opióides e σ. A fenazocina parece ser um analgésico muito mais forte com menos efeitos secundários do que a pentazocina, provavelmente devido a um rácio de ligação μ/κ mais favorável. A fenazocina é um analgésico muito mais potente do que a pentazocina e outros fármacos da série dos benzomorfos, muito provavelmente devido à presença de uma substituição N-fenetil, que é conhecida por aumentar a atividade opióide em muitas classes de analgésicos opióides. Consequentemente, a fenazocina tem cerca de 4x a potência da morfina como analgésico.

Equipamento e material de vidro:

• Balões de fundo redondo de 250 e 100 mL;
• Balões de fundo redondo de dois gargalos de 50 ml;
• Agitador magnético;
• Balão de Buchner e funil (pode utilizar-se filtro de Schott em vez de funil de Buchner) 100-500 ml;
• Vareta de vidro e espátula;
• Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
• Balança de laboratório (0,01 - 100 g é adequada);
• Copos de 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2;
• Banho de água gelada;
• Pipeta de Pasteur;
• Condensador de refluxo;
• Funil de separação, 500 ml;
• Tampa de septo;
• Borbulhador de azoto com balão ~10-20 L (1 atm);
• Termómetro de laboratório (-20 °C a 200 °C) com adaptador para balão de três gargalos;
• Banho de Dewar (para obtenção de -78 graus) e gelo seco (CO2);
• Kitde cromatografia flash (coluna e gel de sílica);
• Máquina Rotovap;
• Fonte de vácuo.

Reagentes.

• 3,4-lutidina (1) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Éter dietílico (Et2O) 450 mL;
• Brometo de 2-feniletilo (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Borohidreto de sódio (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanol (MeOH) 100 mL;
• Água destilada (H2O) 300 mL;
• Sulfato de sódio (Na2SO4) anidro ~100 g;
• Cloreto de sódio ~50 g;
• Eterato de trifluoreto de boro (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sec-Butilítio (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol;
• Cloreto de p-metoxibenzilo 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Ácido clorídrico a 5% (HCl);
• Carbonato de sódio (Na2CO3);
• Clorofórmio (CHCl3) 140 mL;
• Hexano ~200 mL;
• Acetato de etilo (EtOAc) ~200 mL;
• Ácido bromídrico 48% (HBr) 10 mL;
• Hidróxido de amónio (NH4OH);
• Trietilamina ~10 ml;

2′-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-phenethyl-6,7-benzomorphan:
Ponto de ebulição: 461.0±45.0 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 181-182 °C;
Peso molecular: 321.46 g/mole;
Densidade: 1.1±0.1 g/mL;
Número CAS: 127-35-5.

Procedimento

N-(2-Feniletil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina (3)

A uma solução agitada arrefecida com gelo de 3,4-lutidina (1) (5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol) em éter dietílico seco (100 mL), adicionou-se brometo de 2-feniletilo (2) (8,25 g, 44,5 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente num balão de fundo redondo de 250 ml. O sal de piridínio que se precipitou foi filtrado e lavado com éter dietílico. A uma solução arrefecida com gelo deste sal (10 g, 40,1 mmol) em metanol aquoso a 80% (100 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (2,98 g, 80 mmol) em pequenas porções. Após a conclusão da adição, a solução foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. O metanol foi removido sob pressão reduzida e a água (50 mL) foi adicionada à massa residual. Extraiu-se com éter dietílico (5 x 40 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para dar (3) como um líquido amarelo pálido (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-Feniletil)-2-(4'-metoxibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina (4)

Num balão de fundo redondo de dois gargalos de 50 mL, seco à chama, equipado com uma barra de agitação, uma tampa de septo e um borbulhador de azoto, arrefeceu-se uma solução da amina (3) (0,5 g, 2,35 mmol) a -78°С sob atmosfera de azoto e adicionou-se BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol). O conteúdo foi agitado durante 10 min e s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 30 min. A mistura reacional foi extinta com cloreto de p-metoxibenzilo (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Após 10 min de agitação a -78 ° C, a temperatura foi deixada subir para -30 ° C durante um período de 30 min. O conteúdo foi então vertido em éter dietílico (50 mL) e extraído com HCl a 5% (4 x 10 mL). A camada ácida combinada foi tornada básica com Na2CO3 sólido e extraída com clorofórmio (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado no vácuo e o óleo residual foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica. A eluição com hexano-acetato de etilo (6:4) deu a amina a-alquilada (3) (0,49 g, 64 %) como um líquido viscoso.

(+/-)-Fenazocina (5)

A reação da amina (4) (0,3 g, 8,9 mmol) com 48% HBr (10 mL) foi aquecida a 135 ° C durante 24 h num balão de fundo redondo de 100 mL. A solução arrefecida foi diluída com água (20 mL) e tornada básica com hidróxido de amónio. A mistura foi extraída com clorofórmio (4 x 20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica. A eluição com hexano-etilacetato-trietilamina (60:35:5) deu (+/-)-Fenazocina (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

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Este pode ser um bom sintetizador, uma vez que os reagentes parecem ser fáceis de obter hmmm