Carreguei um PDF da publicação, o objetivo deste post é rever algumas informações importantes que dizem respeito ao químico clandestino no campo da síntese de benzo. Hoje realizei uma série de experiências que envolveram a recristalização de nordiazepam em metanol e etanol. Tentei um lote de tamanho médio de uma rota de síntese popular para o alprazolam, mas concentrei-me na parte da síntese do nordiazepam.
Parte I: Pequeno relatório sobre o lote de hoje, que envolveu um problema que teve de ser resolvido.
Método de síntese:
"O cloreto de cloroacetilo (316 mL) foi adicionado gota a gota a um copo de 500 mL contendo 2-amino-5-cloro benzofenona (62,68 g). Esta adição ocorreu à temperatura ambiente e, após 45 minutos, toda a 2-amino-5-cloro benzofenona se dissolveu. Após a conclusão da reação, NH4OAc (62 g, 3 mmol) e K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) foram adicionados à mistura à temperatura ambiente, sem solventes, e agitados durante 2,5 h . Após 2,5 h, foram adicionados 100 mL de água e os sólidos foram filtrados. Os sólidos foram então triturados num balão de 2L com água, filtrados e secos num forno de vácuo a 60 C durante 3 horas."
O procedimento original é de escala muito pequena (começam com 0,213 g de 2-amino-5-cloro benzofenona e 1,2 mL de cloreto de cloro acetilo. Agora, o ponto de erro que cometi (assinalado a negrito). Adicionei primeiro o NH4OAc e não houve problemas. Quando adicionei o K2CO3, começaram os problemas. O procedimento original não mencionava que a adição do K2CO3 devia ser feita LENTAMENTE (não adicionei tudo de uma vez, mas devia ter adicionado mais devagar). Quando o K2CO3 foi adicionado, a reação começou a ferver e a produzir vapor branco. Infelizmente, formou-se um lodo preto. Pensei que a síntese estava feita, mas mesmo assim continuei. Depois da lavagem com água, fiquei com um material semi-cristalino de cor castanha clara a escura. A minha primeira ideia foi recristalizar.
Parte II: Utilizar a publicação em anexo para ajudar na resolução de problemas
LogP do alprazolam: 2,37
LogP do nordiazepam: 3.21
Da publicação:
"Cristais em forma de placa de alprazolam anidro (conhecido como forma I ou b-alprazolam, ponto de fusão: 224-228C) são obtidos por recristalização a partir de metanol seco, enquanto um di-hidrato é formado quando esta recristalização ocorre na presença de metanol não bem seco. Por outro lado, a dessolvatação do solvato de acetonitrilo leva à formação de um polimorfo não identificado. Num estudo relacionado, foram estudadas as estruturas monocristalinas e os dados de difração de pó da forma I, o di-hidrato, e outro polimorfo (forma II ou a-alprazolam, como se designa) deste fármaco. Estes autores relataram que a forma II pode ser obtida por recristalização em etilacetato e a forma I por arrefecimento rápido de uma solução de isopropanol."
Parte III: Resolver o problema
O plano: Ia recristalizar o meu nordiazepam sujo com metanol e etanol (amostras A1 e B1). Para fixar a cor, preparei duas recristalizações (metanol e etanol) e adicionei também carvão ativado (amostras A2 e B2). Quando encontrei uma combinação que me agradava, utilizei o método para uma recristalização média (amostra C1) e uma recristalização grande (C2). Talvez amanhã possa publicar fotografias das amostras. Todas as amostras foram deixadas arrefecer à temperatura ambiente e, em seguida, colocadas no congelador durante 10 minutos, tendo sido depois filtradas e secas.
Amostra A1 (recristalização em metanol):
O nordiazepam (300 mg) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se metanol quente até à dissolução completa.
-Após a filtração final, a amostra apresentava uma cor vermelha clara e era constituída por cristais curtos em forma de agulha.
Foram recuperados -270 mg (90% de recuperação)
Amostra A2 (recristalização em metanol com carvão ativado por filtração a quente)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se metanol quente até à ebulição, adicionando-se 15% p/p de carvão ativado à solução em ebulição. Em seguida, procedeu-se a uma filtração a quente e colocou-se no congelador,
-Após a filtração final, esta amostra era amarela clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-Foram recuperados 240 mg (80% de recuperação)
Amostra B1 (recristalização em etanol)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se etanol quente até à dissolução completa.
-Após a filtração final, esta amostra era castanha clara e consistia em cristais fibrosos.
Foram recuperados -270 mg (90% de recuperação)
Amostra B2 (recristalização em etanol com carvão ativado por filtração a quente)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se etanol quente até à ebulição; adicionou-se 15% p/p de carvão ativado à solução em ebulição. Em seguida, procedeu-se a uma filtração a quente e colocou-se no congelador,
-Após a filtração final, esta amostra era amarela clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-Foram recuperados 240 mg (80% de recuperação)
A minha amostra e método favoritos: amostra A2 (recristalização em metanol com carvão ativado através de filtração a quente)
Não gostei muito das agulhas fibrosas produzidas pela utilização de etanol
Amostra C1 (recristalização em metanol de tamanho médio com carvão ativado através de filtração a quente)
-Nordiazepam (5 g) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se metanol quente até à ebulição, adicionando-se 15% p/p de carvão ativado à solução em ebulição. Em seguida, procedeu-se a uma filtração a quente e colocou-se no congelador,
-Após a filtração final, esta amostra era amarela clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
Foram recuperados -3,75 g (75% de recuperação)
Foi agora que fiquei convencido...
Amostra C2 (recristalização em metanol de grandes dimensões com carvão ativado através de filtração a quente)
-Nordiazepam (20 g) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se metanol quente até à ebulição; adicionou-se 20% p/p de carvão ativado à solução em ebulição. Em seguida, procedeu-se a uma filtração a quente e colocou-se no congelador,
-Após a filtração final, esta amostra era amarelo-acastanhada clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
Foram recuperados 10 g (50% de recuperação), a maior parte perdeu-se no abismo do carbono negro RIP.
Resumo: Ainda tenho 50 g de nordiazepam em bruto, por isso vou manter a adição de 15% p/p de carvão ativado. Tenho de dizer que a amostra C1 tem um aspeto incrível! Cristais curtos, amarelos e em forma de agulha. Vou fazer isto amanhã.
Consegui produzir o polimorfo X com EtOH e o polimorfo Z com MeOH? Não posso dizer com certeza (quem me dera ter um DSC), mas a julgar pelas diferenças no aspeto dos cristais (fibrosos ou em forma de agulha), é provável que sejam polimorfos diferentes!
Também vou experimentar recristalizações com acetato de etilo e ACN.
EXTRAS:
Consegui converter 1,08 g de nordiazepam em .88g de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-ona (precursor final do alprazolam!!
Espero que tenham gostado e que em breve possa publicar um relatório completo sobre a síntese do alprazolam (em grande escala), a partir da 2-amino-5-cloro benzofenona
Quero que haja mais produção clandestina de alprazolam, uma vez que a maioria está familiarizada com esta substância em comparação com alguma RC obscura.
Também vou começar a desenvolver uma pastilha de libertação sustentada de alprazolam e também um adesivo transdérmico de 24 horas num futuro próximo.
Parte I: Pequeno relatório sobre o lote de hoje, que envolveu um problema que teve de ser resolvido.
Método de síntese:
"O cloreto de cloroacetilo (316 mL) foi adicionado gota a gota a um copo de 500 mL contendo 2-amino-5-cloro benzofenona (62,68 g). Esta adição ocorreu à temperatura ambiente e, após 45 minutos, toda a 2-amino-5-cloro benzofenona se dissolveu. Após a conclusão da reação, NH4OAc (62 g, 3 mmol) e K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) foram adicionados à mistura à temperatura ambiente, sem solventes, e agitados durante 2,5 h . Após 2,5 h, foram adicionados 100 mL de água e os sólidos foram filtrados. Os sólidos foram então triturados num balão de 2L com água, filtrados e secos num forno de vácuo a 60 C durante 3 horas."
O procedimento original é de escala muito pequena (começam com 0,213 g de 2-amino-5-cloro benzofenona e 1,2 mL de cloreto de cloro acetilo. Agora, o ponto de erro que cometi (assinalado a negrito). Adicionei primeiro o NH4OAc e não houve problemas. Quando adicionei o K2CO3, começaram os problemas. O procedimento original não mencionava que a adição do K2CO3 devia ser feita LENTAMENTE (não adicionei tudo de uma vez, mas devia ter adicionado mais devagar). Quando o K2CO3 foi adicionado, a reação começou a ferver e a produzir vapor branco. Infelizmente, formou-se um lodo preto. Pensei que a síntese estava feita, mas mesmo assim continuei. Depois da lavagem com água, fiquei com um material semi-cristalino de cor castanha clara a escura. A minha primeira ideia foi recristalizar.
Parte II: Utilizar a publicação em anexo para ajudar na resolução de problemas
LogP do alprazolam: 2,37
LogP do nordiazepam: 3.21
Da publicação:
"Cristais em forma de placa de alprazolam anidro (conhecido como forma I ou b-alprazolam, ponto de fusão: 224-228C) são obtidos por recristalização a partir de metanol seco, enquanto um di-hidrato é formado quando esta recristalização ocorre na presença de metanol não bem seco. Por outro lado, a dessolvatação do solvato de acetonitrilo leva à formação de um polimorfo não identificado. Num estudo relacionado, foram estudadas as estruturas monocristalinas e os dados de difração de pó da forma I, o di-hidrato, e outro polimorfo (forma II ou a-alprazolam, como se designa) deste fármaco. Estes autores relataram que a forma II pode ser obtida por recristalização em etilacetato e a forma I por arrefecimento rápido de uma solução de isopropanol."
Parte III: Resolver o problema
O plano: Ia recristalizar o meu nordiazepam sujo com metanol e etanol (amostras A1 e B1). Para fixar a cor, preparei duas recristalizações (metanol e etanol) e adicionei também carvão ativado (amostras A2 e B2). Quando encontrei uma combinação que me agradava, utilizei o método para uma recristalização média (amostra C1) e uma recristalização grande (C2). Talvez amanhã possa publicar fotografias das amostras. Todas as amostras foram deixadas arrefecer à temperatura ambiente e, em seguida, colocadas no congelador durante 10 minutos, tendo sido depois filtradas e secas.
Amostra A1 (recristalização em metanol):
O nordiazepam (300 mg) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se metanol quente até à dissolução completa.
-Após a filtração final, a amostra apresentava uma cor vermelha clara e era constituída por cristais curtos em forma de agulha.
Foram recuperados -270 mg (90% de recuperação)
Amostra A2 (recristalização em metanol com carvão ativado por filtração a quente)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se metanol quente até à ebulição, adicionando-se 15% p/p de carvão ativado à solução em ebulição. Em seguida, procedeu-se a uma filtração a quente e colocou-se no congelador,
-Após a filtração final, esta amostra era amarela clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-Foram recuperados 240 mg (80% de recuperação)
Amostra B1 (recristalização em etanol)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se etanol quente até à dissolução completa.
-Após a filtração final, esta amostra era castanha clara e consistia em cristais fibrosos.
Foram recuperados -270 mg (90% de recuperação)
Amostra B2 (recristalização em etanol com carvão ativado por filtração a quente)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se etanol quente até à ebulição; adicionou-se 15% p/p de carvão ativado à solução em ebulição. Em seguida, procedeu-se a uma filtração a quente e colocou-se no congelador,
-Após a filtração final, esta amostra era amarela clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-Foram recuperados 240 mg (80% de recuperação)
A minha amostra e método favoritos: amostra A2 (recristalização em metanol com carvão ativado através de filtração a quente)
Não gostei muito das agulhas fibrosas produzidas pela utilização de etanol
Amostra C1 (recristalização em metanol de tamanho médio com carvão ativado através de filtração a quente)
-Nordiazepam (5 g) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se metanol quente até à ebulição, adicionando-se 15% p/p de carvão ativado à solução em ebulição. Em seguida, procedeu-se a uma filtração a quente e colocou-se no congelador,
-Após a filtração final, esta amostra era amarela clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
Foram recuperados -3,75 g (75% de recuperação)
Foi agora que fiquei convencido...
Amostra C2 (recristalização em metanol de grandes dimensões com carvão ativado através de filtração a quente)
-Nordiazepam (20 g) foi colocado num Erlenmeyer e adicionou-se metanol quente até à ebulição; adicionou-se 20% p/p de carvão ativado à solução em ebulição. Em seguida, procedeu-se a uma filtração a quente e colocou-se no congelador,
-Após a filtração final, esta amostra era amarelo-acastanhada clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
Foram recuperados 10 g (50% de recuperação), a maior parte perdeu-se no abismo do carbono negro RIP.
Resumo: Ainda tenho 50 g de nordiazepam em bruto, por isso vou manter a adição de 15% p/p de carvão ativado. Tenho de dizer que a amostra C1 tem um aspeto incrível! Cristais curtos, amarelos e em forma de agulha. Vou fazer isto amanhã.
Consegui produzir o polimorfo X com EtOH e o polimorfo Z com MeOH? Não posso dizer com certeza (quem me dera ter um DSC), mas a julgar pelas diferenças no aspeto dos cristais (fibrosos ou em forma de agulha), é provável que sejam polimorfos diferentes!
Também vou experimentar recristalizações com acetato de etilo e ACN.
EXTRAS:
Consegui converter 1,08 g de nordiazepam em .88g de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-ona (precursor final do alprazolam!!
Espero que tenham gostado e que em breve possa publicar um relatório completo sobre a síntese do alprazolam (em grande escala), a partir da 2-amino-5-cloro benzofenona
Quero que haja mais produção clandestina de alprazolam, uma vez que a maioria está familiarizada com esta substância em comparação com alguma RC obscura.
Também vou começar a desenvolver uma pastilha de libertação sustentada de alprazolam e também um adesivo transdérmico de 24 horas num futuro próximo.
