Processo de extração e purificação da morfina do ópio
Resumo
É descrito um processo de extração de morfina do ópio. No processo, o ópio é extraído com uma solução alcoólica básica. A solução alcoólica básica é filtrada e o álcool é removido do filtrado para deixar um resíduo. O resíduo é então extraído com uma solução aquosa básica com um pH de pelo menos 11. A solução aquosa básica pode ser filtrada para remover qualquer matéria sólida remanescente após a fase de extração aquosa e, em seguida, ser agitada com uma quantidade suficiente de um sal para evitar a formação de emulsão. A solução aquosa básica ou o filtrado é então extraído com benzeno ou tolueno. Em seguida, o ajuste do pH do filtrado aquoso básico para pH 8,5 a 9,5 permite que a morfina precipite e seja recuperada.
Domínio da invenção
A presente invenção diz respeito a um processo melhorado para a extração e purificação da morfina do ópio. O objetivo da presente invenção é proporcionar um método mais económico de preparação da morfina que utilize solventes menos tóxicos para o ambiente.
Antecedentes
A morfina é útil como fármaco analgésico. É também utilizada como material de partida para a preparação de codeína, que é outro fármaco analgésico e antitússico. A morfina ocorre naturalmente no ópio numa proporção de 9 a 17% em peso, dependendo da fonte de ópio. Existem muitos métodos alternativos para extrair e purificar a morfina do ópio. No entanto, estes métodos apresentam várias desvantagens, como tempos de extração prolongados, baixa eficiência e o envolvimento de produtos químicos perigosos, como o clorofórmio e o dióxido de enxofre. O que é necessário é um processo económico que não exija grandes quantidades de solventes potencialmente tóxicos ou perigosos. Nesta perspetiva, nenhum dos métodos actuais é inteiramente satisfatório.
De um modo geral, os métodos actuais extraem os alcalóides presentes no ópio com água ou com uma solução ácida (por exemplo, ácido oxálico). Devido à solubilidade limitada dos alcalóides em soluções aquosas, o extrato é muito diluído. O resultado é uma grande quantidade de extrato aquoso. A recuperação dos alcalóides do extrato aquoso também requer uma grande quantidade de solventes orgânicos. O processo é também moroso e trabalhoso. Um lote de ópio necessita geralmente de ser extraído quatro vezes durante um período de quatro dias para a recuperação completa dos alcalóides. A separação e purificação da morfina dos outros alcalóides presentes no extrato aquoso também consome muito tempo e é relativamente complicada devido às propriedades físicas do extrato e à natureza das substâncias presentes.
Resumo da invenção
A presente invenção diz respeito a um processo de extração de morfina do ópio. O processo da invenção responde às deficiências dos processos da técnica anterior. No processo, o ópio é extraído com uma solução alcoólica básica. A solução alcoólica básica é filtrada e o álcool é removido do filtrado para deixar um resíduo. O resíduo é então extraído com uma solução aquosa básica com um pH de pelo menos 11. A solução aquosa básica pode ser filtrada para remover qualquer matéria sólida remanescente após a fase de extração aquosa e pode então ser agitada com uma quantidade suficiente de um sal para evitar a formação de emulsão. A solução aquosa básica é então extraída com um solvente substancialmente imiscível em água, como o benzeno ou o tolueno. De seguida, o ajuste do pH da solução aquosa básica para pH 8,5 a 9,5 permite que a morfina precipite e seja recuperada.
Descrição da invenção
De acordo com a invenção aqui descrita, a morfina é extraída do ópio por agitação e/ou aquecimento, ou de preferência por refluxo, do ópio numa solução básica de um álcool, de preferência metanol, a cerca de pH 9. O pH pode ser ajustado pela adição de uma base inorgânica (hidróxido alcalino ou carbonato), amoníaco e semelhantes. As bases inorgânicas preferidas incluem, entre outras, o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio. Depois de concluída a extração, o extrato de álcool é filtrado para remover as partículas não dissolvidas. O próprio álcool é então removido dos alcalóides extraídos, de preferência por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante, que contém os alcalóides, é misturado ou extraído com uma solução aquosa básica com um pH de pelo menos 11, de preferência uma solução aquosa de um hidróxido alcalino. Este processo converte a base livre de morfina presente na sua forma aniónica (morfinato), que é solúvel em soluções básicas de pH igual ou superior a 11. Outros alcalóides do ópio são relativamente insolúveis e, em geral, precipitam, pelo menos parcialmente, da solução aquosa básica. Após a remoção de qualquer precipitado, de preferência por filtração, os alcalóides remanescentes são separados da solução aquosa básica contendo morfina por extração com um solvente substancialmente imiscível em água, como o tolueno ou o benzeno. Finalmente, a base livre de morfina é precipitada da solução aquosa resultante, ajustando o pH do filtrado aquoso para pH 8,5 a 9,5. Preferencialmente, o pH para precipitar a morfina varia entre cerca de 9 e 9,3, e mais preferencialmente é cerca de 9,1. Isto é conseguido através da adição de um ácido orgânico ou de um ácido mineral. O rendimento e a pureza da morfina produzida por este processo são economicamente satisfatórios. A morfina obtida por este processo pode então ser purificada por métodos conhecidos ou utilizada diretamente num outro processo para a converter em codeína.
Tal como acima referido, a extração da morfina do ópio pode ser realizada por agitação e/ou aquecimento, de preferência em refluxo, do ópio com uma solução básica de um álcool capaz de dissolver a morfina na sua forma neutra, catiónica e/ou aniónica. De preferência, o álcool é um álcool C1-C4. Os álcoois particularmente preferidos são o metanol, o etanol e o isopropanol. Podem também ser utilizadas misturas de álcoois. O metanol, o solvente preferido para a invenção, é um excelente solvente para a extração de alcalóides do ópio. Quase todos os alcalóides, especialmente a morfina, são altamente solúveis em metanol. Vantajosamente, os alcalóides são solúveis em metanol nas suas formas neutra, catiónica ou aniónica. A adição de um alcalino, alcalinoterroso ou outra base adequada para ajustar o pH do álcool para cerca de 9 torna o processo de extração mais eficiente. Isto resulta em mais alcalóides e menos impurezas a serem extraídas para o álcool. O refluxo do ópio numa solução básica do álcool, de preferência metanol a cerca de pH 9, durante aproximadamente uma a duas horas, extrai mais de 90% da morfina presente.
Numa forma de realização preferida, 5 g de ópio, cortado em pequenos pedaços, podem ser extraídos por refluxo com 0,2 a 0,6 g, de preferência 0,4 g, de hidróxido de sódio em 25 ml de metanol durante 1 a 2 horas. Uma extração adicional do ópio com um álcool básico, como o metanol a pH 9, pode recuperar essencialmente todos os alcalóides do ópio. O segundo extrato pode ser combinado com o primeiro extrato ou pode ser utilizado para extrair outro lote de ópio. A separação do extrato alcoólico do resíduo não dissolvido por filtração ou outros meios semelhantes é geralmente fácil e rápida. Ao contrário de um processo de extração aquosa, a ajuda de um auxiliar de filtração nesta fase é geralmente desnecessária.
A remoção do álcool por destilação, sob pressão reduzida, a temperaturas elevadas, ou por outras técnicas conhecidas é muito mais fácil e rápida do que a concentração de extractos aquosos ou soluções orgânicas (por exemplo, tolueno) normalmente necessária nos métodos da técnica anterior. Antes da destilação, pode ser adicionada ao extrato de álcool uma pequena quantidade de adjuvante de filtração para evitar que o extrato de álcool forme espuma e se aglomere. Como outra vantagem, o álcool recuperado, particularmente o metanol, pode ser reciclado e utilizado para outra extração sem purificação adicional.
Nos métodos de extração da técnica anterior, a morfina é geralmente mantida como um sal ácido devido a preocupações relativas à estabilidade da morfina em soluções básicas. Para testar a estabilidade do morfinato em soluções aquosas básicas, o morfinato foi analisado por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) e depois deixado à temperatura ambiente. O morfinato foi então reanalisado por HPLC. Não se registou qualquer perda de morfina.
De acordo com a invenção, o resíduo remanescente após a remoção do álcool é então extraído com uma solução aquosa básica com um pH de pelo menos 11. De preferência, a solução aquosa básica é uma solução de um hidróxido alcalino, como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio. Podem também ser utilizadas soluções de outras bases. A manutenção do pH do extrato aquoso a este pH e, de preferência, numa gama preferencial relativamente estreita, permite obter morfina de alta qualidade com uma boa recuperação. Com valores de pH mais baixos, podem perder-se maiores quantidades de morfina no precipitado inicial. Com valores de pH mais elevados, podem ser extraídas menos impurezas para o tolueno. Por conseguinte, é preferível manter o pH no intervalo de 11,5 a 11,9.
A solução aquosa básica pode, opcionalmente, ser filtrada para remover qualquer material sólido remanescente após a fase de extração aquosa. A filtração da solução aquosa básica nesta fase remove os alcalóides não-morfina insolúveis. Qualquer precipitado pode ser lavado com uma quantidade adicional de solução aquosa básica para garantir uma maior recuperação da morfina.
A solução aquosa básica ou o filtrado, se filtrado, é então extraído com um solvente orgânico substancialmente imiscível em água para remover os alcalóides remanescentes do filtrado aquoso básico. Os solventes adequados incluem, entre outros, o benzeno, o tolueno, o xileno, o éter dietílico e o clorofórmio. A separação das fases aquosa e orgânica resultantes pode ser efectuada por técnicas conhecidas na técnica.
Teoricamente, é suposto os alcalóides não morfina precipitarem de soluções aquosas concentradas a valores de pH da ordem dos 11-12. No entanto, a presença de iões morfinato concentrados pode aumentar a solubilidade dos outros alcalóides. Assim, quantidades substanciais de alcalóides não-morfínicos podem permanecer em solução. A extração direta da solução aquosa básica ou do filtrado, se filtrado, com um solvente substancialmente imiscível em água pode remover esses alcalóides, mas pode resultar na formação de uma emulsão. Para evitar a formação de emulsão, a solução aquosa/filtrado pode, antes da extração com o solvente substancialmente imiscível em água, ser primeiro tratada com uma quantidade suficiente de um sal de metal alcalino ou de um sal de metal alcalinoterroso, por exemplo 0,5 a 5 gramas de sal por cada 5 gramas de ópio. Os sais preferidos são, por exemplo, o cloreto de lítio, o brometo de lítio, o acetato de lítio, o cloreto de sódio, o brometo de sódio, o acetato de sódio, o cloreto de potássio, o brometo de potássio ou o acetato de potássio. Uma quantidade preferida de sal é de 0,5 a 2 gramas por 5 gramas de ópio. O cloreto de sódio e o acetato de sódio são os sais preferidos, sendo o acetato de sódio particularmente preferido. O extrato pode então ser filtrado de novo, de preferência para eliminar qualquer goma ou outro precipitado antes da extração com um solvente substancialmente imiscível em água, como o benzeno ou o tolueno.
A sequência do processo de purificação da morfina pode, contudo, afetar a recuperação da morfina. Por exemplo, se, para evitar a formação de emulsões durante a extração, for adicionado um sal à solução aquosa básica antes de esta ser filtrada após a fase de extração aquosa, cerca de 20% da morfina pode precipitar juntamente com os outros alcalóides. Por conseguinte, a recuperação da morfina será substancialmente inferior.
Ao extrair a solução aquosa/filtrado com um solvente substancialmente imiscível em água, como o tolueno ou o benzeno, uma pequena quantidade, geralmente cerca de 8%, da morfina pode ser extraída para o solvente. Esta quantidade pode ser recuperada por retro-extração com uma solução básica adicional, por exemplo, uma solução de hidróxido de sódio. Qualquer perda de morfina no licor-mãe aquoso, cerca de 2%, pode ser recuperada por extração adicional com o solvente. Por razões de saúde, a utilização de tolueno é preferível, particularmente em relação ao benzeno, no processo da invenção. Os alcalóides precipitados num auxiliar de filtração ou num papel durante o processo podem ser recuperados por extração com um álcool, de preferência metanol. O auxiliar de filtração pode ser reutilizado sem qualquer outra purificação. Os outros alcalóides opiáceos que foram extraídos para o solvente praticamente imiscível em água podem ser combinados com os alcalóides que precipitaram do extrato aquoso a pH 11,5-11,9 e purificados por outros métodos conhecidos.
Após a extração com o solvente substancialmente imiscível em água, o pH da solução aquosa básica/filtrado é ajustado para cerca de 8,5 a 9,5 para precipitar a morfina. De preferência, o pH é ajustado para 9 a 9,3 e, mais ainda, para 9,1. O pH pode ser ajustado utilizando um ácido como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido acético. De preferência, é utilizada uma solução de ácido acético a 50% em água.
A morfina precipitada pode então ser recuperada utilizando técnicas conhecidas no sector, como a filtração ou a decantação. A morfina recuperada é de preferência lavada com água antes da secagem.
O procedimento acima descrito proporciona um processo económico para isolar a morfina do ópio. Este procedimento permite uma boa recuperação e um produto de elevada qualidade. Todo o processo, desde a extração do ópio até à precipitação da morfina purificada, pode geralmente ser concluído num dia. Este processo é muito mais eficiente do que outros métodos de purificação comerciais existentes
O exemplo específico que se segue ilustra a invenção, mas não se destina a limitar o âmbito da mesma.
Exemplo
5 g de ópio foram cortados em pequenos pedaços e extraídos por refluxo com 0,4 g de hidróxido de sódio em 25 ml de metanol durante 1 a 2 horas. O extrato metanólico foi então filtrado para remover as partículas. Após adição de 1 g de adjuvante de filtração ao extrato metanólico, que continha 465 a 485 mg de morfina, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi então misturado com 5,5 ml de solução de hidróxido de sódio 1,0 N a 35°C. durante 10 min. e o pH foi ajustado para cerca de 11,5 a 11,9 com ácido acético a 50% em água. Este extrato aquoso foi então filtrado e o precipitado foi lavado com 5,5 ml de solução de hidróxido de sódio 0,01 N. O filtrado aquoso combinado foi agitado com 0,5 g de acetato de sódio durante 10 minutos e novamente filtrado. O filtrado foi então extraído duas vezes com 5 ml de tolueno e o pH do filtrado aquoso foi então ajustado a pH 9,1 com ácido acético a 50% em água. A mistura foi deixada em repouso durante 6-10 horas à temperatura ambiente para uma precipitação completa e foi depois filtrada. Este precipitado foi lavado com água e seco à temperatura ambiente. Este precipitado final continha 400-426 mg de morfina, o que representava uma recuperação de 86-88% com base na quantidade de morfina no extrato inicial de metanol. A pureza da morfina após este procedimento foi de 84% a 86% em peso.
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