Fonte : https://www.nature.com/articles/s41...rgM-fPwO6Nyexx4DSgugk0ki8Kdlc3KmylHUUO0jEpFro
A microdosagem envolve a autoadministração regular de substâncias psicadélicas em doses suficientemente pequenas para não afetar o funcionamento cognitivo normal6. As substâncias mais utilizadas para a microdosagem são os cogumelos psilocibina e o LSD e, em menor grau, outras substâncias psicadélicas como a mescalina e o 2-CB7. Os inquéritos sobre a microdosagem de psilocibina identificaram práticas diversas, mas geralmente convergem para a autoadministração, 3-5 vezes por semana, de 0,1 a 0,3 g de cogumelos secos7,8,9,10,11,12. A melhoria do humor, do bem-estar emocional e da cognição tem sido referida como uma das principais motivações para a microdosagem13, e vários estudos transversais identificaram associações entre a microdosagem e a perceção de melhorias no humor13,14,15,16,17 e no funcionamento cognitivo10,11,16, reduções no stress7, depressão7,9,16 e ansiedade7,9,14,18.
Relativamente poucos estudos prospectivos avaliaram a microdosagem. O primeiro estudo longitudinal sobre a microdosagem analisou as avaliações diárias de 98 microdosadores durante 6 semanas e encontrou melhorias transitórias agudas em vastos domínios do funcionamento psicológico nos dias de microdosagem e reduções no stress, depressão e distractibilidade desde a linha de base até à conclusão do estudo. Além disso, embora as conclusões desse estudo sejam limitadas pela falta de um grupo de controlo sem microdosagem, exames suplementares concluíram que os efeitos observados não eram consistentes com o que poderia ser antecipado com base em expectativas comuns relacionadas com a microdosagem7. Um estudo prospetivo subsequente que acompanhou 81 microdosadores durante quatro semanas também relatou melhorias em vários domínios do bem-estar psicológico, incluindo maior estabilidade emocional e diminuição da ansiedade e da depressão. Contudo, análises suplementares sugeriram que estes efeitos positivos podem ser atribuídos a expectativas e salientaram a necessidade de mais investigação com participantes de controlo sem microdoses para melhor distinguir os efeitos da microdosagem dos efeitos do placebo e de outros factores de confusão longitudinais18.
O uso efetivo de placebo constituiu um desafio nos poucos estudos publicados que tentaram tal conceção no contexto da microdosagem psicadélica17,19,20. Especificamente, um estudo prospetivo de microdosagem que utilizou uma intervenção auto-cega para aproximar o controlo do placebo entre 191 participantes ao longo de 4 semanas identificou melhorias no bem-estar emocional entre os microdosadores, mas notou que a identificação correcta da condição foi relatada por 72% dos participantes, o que complicou a capacidade de estimar conclusivamente a influência dos efeitos do placebo nas alterações observadas. Do mesmo modo, um estudo cruzado, em dupla ocultação e com controlo por placebo, com 30 inquiridos seguidos durante oito semanas, identificou níveis mais elevados de pavor auto-relatado em resposta a experiências estéticas entre os microdosadores em relação aos controlos. No entanto, os autores reconheceram os potenciais efeitos de confusão do facto de se ter quebrado a cegueira, uma vez que dois terços dos participantes adivinharam com precisão a sua condição19. Uma análise mais aprofundada do mesmo grupo de participantes não identificou diferenças nos sintomas de ansiedade e depressão entre os microdosadores em relação ao placebo20. No entanto, o estudo observou que a experiência prévia dos participantes com substâncias psicadélicas, para além dos baixos níveis de depressão e ansiedade, pode ter resultado em efeitos atenuados da microdosagem. Além disso, uma proporção significativa de participantes adivinhou corretamente a sua condição em metade dos blocos de ensaio, mas os aparentes efeitos nulos no estudo podem tornar a potencial influência do placebo menos pertinente.
A quebra da cegueira e a categoria mais ampla de efeitos de expetativa ou placebo são desafios identificados à interpretação de estudos de doses regulares de substâncias psicadélicas21 e podem também complicar a interpretação da investigação sobre microdosagem. Por exemplo, o estudo longitudinal que tentou ajustar as expectativas controlando as pontuações de uma medida modificada de expectativas de microdosagem18 observou que mais de 80% dos participantes relataram experiência anterior de utilização de substâncias psicadélicas, o que torna provável que as pontuações da medida de expectativas tenham sido influenciadas por experiências anteriores de efeitos directos da droga. As diferenças individuais na resposta aos fármacos devido ao metabolismo e a numerosos outros factores fazem com que os efeitos farmacológicos passados estejam fortemente correlacionados com os efeitos farmacológicos directos subsequentes e, como tal, a eliminação parcial (ou seja, o controlo) das expectativas pode subestimar os efeitos farmacológicos directos22,23. Em suma, os estudos longitudinais existentes observaram efeitos positivos associados à microdosagem, mas não foram capazes de estimar com confiança as contribuições farmacológicas directas para esses efeitos. De um modo mais geral, a análise dos efeitos directos dos psicadélicos a partir de factores indirectos como o contexto, o ambiente, as diferenças individuais e as expectativas apresenta desafios epistemológicos e práticos, e o estudo dos psicadélicos pode ser mais bem servido se for além de uma ênfase potencialmente procrustesiana na cegueira e outras abordagens para maximizar o controlo24. Por exemplo, o exame naturalista de grandes coortes oferece oportunidades poderosas para examinar a consistência dos efeitos em subgrupos, e a utilização de um grupo de comparação sem a premissa de ocultação, mas com características demográficas semelhantes e níveis aproximadamente equivalentes de actividades relacionadas com o estudo, permite a avaliação do impacto da microdosagem como distinto dos efeitos indirectos, tais como o envolvimento no estudo, efeitos da prática, regressão à média e outros potenciais artefactos comuns à investigação prospetiva.
Paralelamente ao interesse crescente pela microdosagem de cogumelos contendo psilocibina, verifica-se uma aceleração do interesse por outros fungos supostamente terapêuticos. Em particular, a juba de leão, (Hericium erinaceus; HE), tem suscitado um interesse substancial pelo tratamento proposto para a depressão25 e para o défice cognitivo ligeiro26 e pela evidência pré-clínica de facilitação da neurogénese com implicações no tratamento de doenças neurodegenerativas27,28. Dados recentes sugerem que alguns microdosadores combinam psilocibina com HE num processo designado por stacking8. Um inquérito transversal a mais de 4000 microdosadores, que utilizou uma amostra que coincide parcialmente com a do presente estudo, revelou que mais de 50% dos microdosadores de psilocibina combinavam psilocibina com diversas substâncias e que a HE era a adição mais prevalente, seguida de uma combinação de niacina (vitamina B3) e HE8. Uma vez que este é o único estudo que refere o empilhamento, desconhece-se a generalização destes resultados. A combinação de HE, B3 e psilocibina foi popularizada em redes informais de informação sobre microdosagem com base na conjetura de que a B3 pode facilitar a biodisponibilidade da psilocibina e da HE através da vasodilatação29. Foi proposto que os efeitos salutares da psilocibina e da EH actuam através de processos relacionados com o BDNF, o que levanta a possibilidade de efeitos superaditivos30,31. No entanto, os efeitos potenciais da psilocibina e da EH - com e sem B3 - ainda não foram formalmente investigados, e a popularidade do empilhamento provavelmente deriva da auto-experimentação e de relatos anedóticos.
Em suma, apesar dos resultados sugestivos e do interesse crescente do público, a literatura empírica permanece equívoca quanto às consequências da microdosagem. São necessários mais estudos com grupos de controlo e grandes amostras que permitam examinar potenciais moderadores, como o estado de saúde mental, a idade e o sexo, para avaliar melhor as consequências deste fenómeno emergente para a saúde. No presente estudo, pretendemos alargar esta literatura, examinando as alterações prospectivas associadas à microdosagem de psilocibina, em comparação com um grupo de controlo sem microdosagem, nos domínios da saúde mental, do humor e do funcionamento cognitivo e psicomotor. Tanto quanto sabemos, este é o maior estudo prospetivo realizado até à data sobre a psilocibina em microdoses, o primeiro a distinguir entre misturas de microdoses (ou seja, empilhamento) e um dos poucos estudos prospectivos a desagregar sistematicamente as análises de acordo com a idade e as preocupações com a saúde mental.
Tabela 1 Características dos participantes.
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O estudo consistiu numa avaliação de base completada no início do estudo e numa avaliação de seguimento completada 22-35 dias depois; os calendários de avaliação eram equivalentes para microdosadores e não-microdosadores. As avaliações incidiam sobre as práticas psicadélicas dos últimos meses, o humor e a saúde mental, e apresentavam tarefas que testavam o processamento cognitivo e psicomotor. Cada avaliação demorou 20-30 minutos a ser concluída, com variabilidade devido a ramificações, de modo que muitos itens só foram apresentados a um subconjunto de participantes. Foi obtido o consentimento informado de todos os participantes, o estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética para a Investigação da Universidade da Colúmbia Britânica (H19-03051) e todos os métodos foram executados de acordo com as suas directrizes e regulamentos. As hipóteses e os resultados não foram pré-registados.
Os dados descritivos encontram-se na Tabela 1. A idade foi avaliada de forma categórica e dicotomizada em 55 anos ou mais e menos de 55 anos para avaliar potenciais diferenças entre grupos, tendo em conta o tamanho dos grupos para manter o poder estatístico. A presença de preocupações com a saúde mental foi questionada com o item "Tem atualmente preocupações psicológicas, de saúde mental ou de dependência?" O humor foi avaliado com o Positive And Negative Affect Schedule (PANAS)33, uma medida de auto-relato de 20 itens com subescalas de 10 itens que avaliam o afeto positivo e negativo. Devido a um erro técnico, foi excluído um item da subescala negativa; para resolver este problema, as pontuações foram convertidas em percentagens. A depressão, a ansiedade e o stress foram medidos com a Depression Anxiety Stress Scale-21 (DASS-21)34, que tem três subescalas com 7 itens pontuados numa escala de 4 pontos. As tarefas cognitivas e psicomotoras foram adaptadas do Apple Research Kit, que foi utilizado e validado em vários estudos de grande dimensão35,36. A capacidade psicomotora foi medida utilizando uma versão adaptada da tarefa de toque com o dedo37, em que os participantes tocavam em dois círculos adjacentes no ecrã de um dispositivo iOS num padrão alternado durante 10 s, utilizando o dedo indicador e o dedo médio da mão dominante. Protocolos semelhantes de toque com o dedo no smartphone demonstraram uma boa validade preditiva e discriminatória para doenças neurodegenerativas37,38. A capacidade de memória espacial foi avaliada através de uma versão adaptada da tarefa Corsi Block-Tapping39, na qual os participantes recordam a colocação de estímulos numa grelha quadrada ao longo de uma série de rondas de dificuldade crescente e limitada no tempo40,41. O critério utilizado neste estudo foi o número de respostas correctas. A velocidade de processamento foi avaliada com o Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT)adaptado42,43, que envolve a soma iterativa de números inteiros alternados; o critério utilizado foi o total de respostas correctas.
Os modelos foram construídos de forma a que as variáveis fossem retidas se previssem o resultado do modelo ou se fossem um constituinte de uma interação significativa de nível superior. Para os resultados em que foi identificada uma interação Microdose*Tempo, foram construídos modelos factoriais completos, incluindo a interação de três vias Microdose*Tempo*Género, Microdose*Tempo*Idade ou Microdose*Tempo*Preocupações com a saúde mental e todos os efeitos de interação principais e de duas vias de nível inferior. As análises suplementares removeram as respostas atípicas que excederam dois desvios-padrão da média do respetivo grupo. Um segundo conjunto de análises suplementares excluiu os participantes que relataram microdosagem antes do início do estudo para controlar os potenciais efeitos de transferência associados ao historial de microdosagem. Especificamente, os participantes que relataram uma prática ativa de microdosagem na avaliação de base foram removidos; assim, comparámos os microdosadores que iniciaram a sua prática após a avaliação de base e de seguimento com os que não fizeram microdosagem durante este período. Para avaliar o empilhamento, seguimos estas análises com até três conjuntos de análises suplementares no grupo de microdosadores. Estas análises suplementares foram limitadas aos resultados que evidenciaram um efeito Microdose*Tempo, a fim de evitar a inflação do erro de Tipo I devido a testes múltiplos. Na primeira destas análises,os microdosadores de Psilocibina+HE foram comparados com os microdosadores de Psilocibina apenas. Um segundo conjunto de análises comparouos microdosadores de Psilocibina+HE+B3 com os microdosadores de Psilocibina apenas. Tal como nas análises primárias, também examinámos os efeitos moderadores da idade ou das preocupações com a saúde mental. Nos casos em que qualquer uma dessas duas análises suplementares observou efeitos significativos de interação de duas ou três vias, elas foram seguidas por uma análise suplementar final que comparou Psilocibina+HE com Psilocibina+HE+B3 microdosadores. As análises de qui-quadrado avaliaram a equivalência dos subgrupos em termos de idade, dias de microdose nos últimos meses e dosagem de microdose; as diferenças nestes factores foram controladas cortando aleatoriamente os participantes do subgrupo que era desproporcionalmente elevado até as proporções do grupo serem consideradas estatisticamente equivalentes45. O d de Cohen foi calculado para os efeitos, para facilitar a interpretação e permitir a comparação dos tamanhos dos efeitos entre grupos e com investigações anteriores (Tabela 2).
Tabela 2 Microdosadores versus não microdosadores ao longo de um mês.
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As análises preliminares identificaram diferenças esperadas de acordo com a idade; o grupo com menos de 55 anos demonstrou um desempenho superior ao grupo com mais de 55 anos em todas as tarefas cognitivas; para o Tap Test (Média = 70,48 (33,18) versus 52,60 (29.99); t (1, 863) = 5.05, p< 0.01); para o PASAT (Média = 33.67 (14.21) versus 30.37 (12.92) t (1, 772) = 2.08, p< 0.05) e Spatial Span (Média = 236.25 (51.02) versus 176.88 (58.80); t (1, 943) = 11.00, p< 0.01). Diferenças de linha de base por idade foram identificadas para humor negativo (média = 46,89 (16,13) versus 40,64 (16,06); t (1, 1048) = 3,96, p<0,01), mas não para humor positivo (média = 55% (16) versus 55,03% (15,01); t (1, 1048) = - 0,018, p= 0,99). Como esperado, os participantes que relataram Preocupações com a Saúde Mental apresentaram pontuações mais elevadas nas três subescalas da DASS: Depressão (média = 10,44 (9,72) versus 18,92 (12); t (1, 1010) = - 11,81, p< 0,01); Ansiedade (média = 6,38 (6,36) versus 11.38 (8,74); t (1, 1010) = 10,09, p< 0,01) e Stress (média = 13,84 (9,1) versus 20,04 (9,8); t (1, 1010) = 9,61, p< 0,01). A análise do género não revelou nenhum efeito principal do género ao longo do tempo em nenhum dos domínios DASS (Todos F < 1,6, p> 0,20).
Figura 1
Microdosagem e saúde mental. Os valores de "linha de base" reflectem a média das respostas dos participantes recolhidas 0-7 dias após o início do estudo. Os valores do "Mês-1" reflectem a média das respostas dos participantes recolhidas 22-35 dias após o início do estudo.
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As interacções entre os grupos Preocupações com a Saúde Mental e Microdose não foram significativas para nenhum dos domínios(todos os FsMicrodose*Preocupações com a Saúde Mental*Tempo < 1,16; p> 0,10), indicando que os principais efeitos da microdosagem foram consistentes entre os inquiridos com e sem problemas de saúde mental. Entre os microdosadores com problemas de saúde mental, as pontuações de depressão mudaram de 18,85 (12,03) na linha de base para 11,73 (9,85) no Mês-1; para ansiedade, 11,04 (8,48) na linha de base para 7,46 (6,68) no Mês-1; e para stress, 19,93 (9,71) na linha de base para 13,91 (9,02) no Mês-1. Entre os inquiridos sem história de problemas de saúde mental, as pontuações relativas à depressão passaram de 10,40 (9,78) na linha de base para 6,65 (7,60) no Mês-1; para a ansiedade, 6,53 (6,50) na linha de base para 4,81 (5,57) no Mês-1; e para o stress, 13,96 (9,12) na linha de base para 9,78 (7,50) no Mês-1. Análises suplementares compararam as condições de empilhamento nas alterações das pontuações de depressão, ansiedade e stress do DASS desde a linha de base até ao mês-1. Não foram observadas diferenças entre Psilocibina Somente Microdosadores e Psilocibina+Microdosadores HE (todos F <0,70; p>0,10). Da mesma forma, não foram identificadas diferenças entre Microdosadores Somente Psilocibina eMicrodosadores Psilocibina+HE+B3 ( todos F <0,77; p>0,10).
A interação entre a idade, o estado da microdose e o tempo não foi significativa nem para o humor positivo(F (1, 1058) = 0,21, b= - 0,05, p= 0,65) nem para o humor negativo(F (1, 1059) = 1,38, b= 0,13 p= 0,24), indicando a equivalência dos efeitos do humor ao longo da idade. As análises de acompanhamento não identificaram diferenças significativas nas mudanças de humor positivo ou negativo ao longo do tempo entre os microdosadores somente de psilocibina e osmicrodosadores de psilocibina+HE (todos F < 0,52, p> 0,47) ou osmicrodosadores de psilocibina+HE+B3 (todos F < 2,44, p> 0,12).
As análises de empilhamento entre microdosadores (Fig. 2) não encontraram nenhuma interação entre Psilocibina apenas versus psilocibina+HE*Tempo, sugerindo que a adição de HE não teve impacto no efeito da psilocibina no toque do dedo (F (1, 524) = 0,284, b= 0,12, p= 0,67). Em contraste, a interação Psilocibina apenas vs psilocibina+HE+B3 * Tempo indicou uma melhora relativamente maior nas pontuações de toque com a adição de HE e B3 à psilocibina (F (1, 732) = 3.93, b= - 0.51, p<0.05). Esta descoberta foi seguida pelo exame do efeito moderador da idade, que identificou uma interação Psilocibina apenas vs psilocibina+HE+B3 * Tempo * Idade (F (1, 732) = 8.4, b= 0.6, p= 0.04), que refletiu que a adição de HE e B3 foi impactante entre os entrevistados mais velhos, mas não entre os mais jovens. Análises suplementares de Psilocibina+HE vs psilocibina+HE+B3 * Tempo revelaram uma tendência para a significância (F (1, 427) = 3,26, b= - 0,56, p= 0,07), e a interação de três vias Psilocibina+ HEvs psilocibina+HE+B3 *Tempo*Idade foi identificada (F (1, 427) = 6,71, b= 0,66, p= 0,01), indicando que os efeitos foram mais pronunciados entre os inquiridos mais velhos. Análises suplementares de acompanhamento indicaram que estes resultados eram robustos após o controlo das diferenças de subgrupo na idade, frequência de microdose e dosagem de microdose (todas as interacções de 3 vias Fs > 6,20, p< 0,05).
Figura 2
Pontuações da microdosagem e do teste Finger tap. Os valores de "linha de base" reflectem a média das respostas dos participantes recolhidas 0-7 dias após o início do estudo. Os valores do "Mês-1" reflectem a média das respostas dos participantes recolhidas 22-35 dias após o início do estudo. PS refere-se a participantes que fizeram uma microdosagem com psilocibina na ausência de Lion's Mane (HE). PS + HE refere-se a participantes que efectuaram microdoses com psilocibina e HE na ausência de niacina (B3). Os microdosadores PS + HE + B3 referem-se aos participantes que microdoseiam psilocibina com HE e B3. As diferenças nas inclinações das condições de grupo foram objeto de análises de interação Microdose*Tempo.
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As comparações entre microdosadores e não-microdosadores na mudança da linha de base para o mês 1 não indicaram diferenças para a tarefa de extensão espacial (F (1, 944) = 0.24, b= - 0.07, p= 0.63) ou o PASAT (F (1, 775) = 0.21, b= 0.02, p= 0.65). Dada a ausência de efeitos principais, não foram efectuadas análises de acompanhamento.
Uma contribuição potencial de futuras investigações com modelos controlados por placebo seria a capacidade de desagregar as contribuições das expectativas positivas e dos efeitos do placebo. Embora a nossa utilização de um grupo sem microdosagem que era equivalente aos microdosadores no que diz respeito à demografia e ao envolvimento com os procedimentos do estudo seja um ponto forte claro, tanto os microdosadores como os não microdosadores no nosso estudo estavam conscientes do seu estatuto desde o início do estudo, tornando impossível excluir as contribuições de maiores expectativas entre o grupo com microdosagem e o grupo sem microdosagem. No entanto, tendo em conta os desafios associados à realização de ensaios clínicos aleatórios no atual ambiente regulamentar restritivo e reconhecendo os desafios mais amplos para uma ocultação eficaz de um medicamento de investigação com efeitos psicoactivos bem conhecidos e distintivos, encorajamos a investigação a adotar uma perspetiva alargada sobre os efeitos placebo putativos24. Especificamente, a reconsideração clínica e o estudo dos psicadélicos apresenta uma oportunidade para reavaliar a medida em que as expectativas e os efeitos psicoactivos francos se podem combinar para influenciar o bem-estar subjetivo de formas potencialmente significativas19.
O impacto da microdosagem em testes de funcionamento cognitivo e psicomotor foi misto e limitado ao desempenho psicomotor, sem impacto aparente na memória espacial ou na velocidade de processamento. Além disso, a magnitude destes efeitos parece depender da idade e da combinação da psilocibina com HE e B3. Esta especificidade para o desempenho psicomotor e a dependência da combinação de constituintes justificam uma interpretação cautelosa, uma vez que a literatura sobre microdosagem e desempenho cognitivo é escassa18 e nenhum estudo anterior se centrou na combinação da psilocibina com outras substâncias supostamente activas. De facto, embora a nossa amostra de grandes dimensões tenha permitido um novo nível de granularidade no nosso exame de práticas distintas entre subgrupos de microdosadores relacionados com a idade, estes grupos eram, no entanto, relativamente pequenos, o que aumenta a possibilidade de os nossos resultados de facilitação de testes de sapateado entre indivíduos com mais de 55 anos que microdoseiam a combinação de psilocibina, HE e B3 poderem ser anómalos. Além disso, devido ao pequeno número de participantes que tomaram B3 sem psilocibina ou HE, faltou-nos o poder de investigar até que ponto estes resultados foram conduzidos pela combinação de psilocibina, B3 e HE, em oposição à B3 isolada. Além disso, a idade foi recolhida de forma categórica e a idade de corte de 55 anos foi selecionada por conveniência com base no poder; não nos foi possível determinar até que ponto os efeitos observados seriam mantidos se fossem utilizadas outras pontuações de corte para a idade. Como tal, é necessária uma replicação antes de estimar as potenciais implicações clínicas. No entanto, se estas conclusões se revelarem robustas em diversas amostras e investigadores, os presentes resultados podem representar um primeiro passo importante no desenvolvimento de novos tratamentos para doenças neurológicas prevalentes e refractárias. Finalmente, embora estes resultados possam ser melhor descritos como sugestivos, acrescentam credibilidade preliminar a relatos anedóticos de benefícios da combinação específica de psilocibina, HE e B330.
Além de pequenas amostras em subgrupos, design observacional e uma abordagem geralmente exploratória, a interpretação é ainda mais limitada pelo potencial viés de resposta relacionado com a auto-seleção dos participantes e recrutamento através de locais que são favoráveis ao uso psicadélico, o que pode ter resultado em sobre-representação na nossa amostra por indivíduos que respondem favoravelmente à microdosagem. Além disso, a indisponibilidade de uma versão da aplicação para o sistema operativo Android na altura do estudo limitou a participação a quem tinha acesso a dispositivos Apple. Este estudo também não investigou a influência da dose e das práticas de dosagem nos resultados. Serão necessários estudos futuros com desenhos que permitam a avaliação cuidadosa da potência, composição e quantidade de materiais microdosados para aperfeiçoar a nossa compreensão da influência destes factores-chave. Da mesma forma, não foram avaliados os efeitos adversos e as interacções com antidepressivos e ansiolíticos típicos; esses dados serão necessários para informar a nossa compreensão da segurança e aceitabilidade da microdosagem. À luz destas limitações, encorajamos a investigação futura que empregue uma abordagem de recrutamento mais sistemática, e desenhos que avaliem a dosagem óptima, as melhores práticas e os efeitos adversos associados à microdosagem psicadélica.
Joseph Rootman recebeu financiamento para investigação da Quantified Citizen Technologies, uma empresa que produz software para investigação móvel descentralizada e que forneceu a plataforma de recolha de dados para este estudo. Maggie Kiraga é funcionária da Quantified Citizen. Kalin Harvey é cofundador e CTO da Quantified Citizen, cofundador do Psychedelic Data Project, cofundador e diretor da Ketamine Assisted Therapy Association of Canada, e é também um investidor na MycoMedica Life Sciences. Pamela Kryskow é membro do conselho consultivo clínico da Numinus Wellness, uma empresa que presta serviços de psicoterapia psicadélica. Pamela Kryskow é compensada por esta função com acções da Numinus. É consultora voluntária da Nectara. É co-fundadora da MycoMedica Life Sciences e faz parte do Conselho Consultivo Científico e Médico. Paul Stamets é um investidor na Quantified Citizen, MycoMedica Life Sciences, PBC e é proprietário da Fungi Perfecti, LLC, que vende suplementos Lion Mane. É requerente de patentes pendentes que combinam cogumelos com psilocibina, cogumelos Lion Mane e niacina. Eesmyal Santos-Brault é cofundador e diretor executivo da Quantified Citizen, cofundador do Psychedelic Data Project e investidor na MycoMedica Life Sciences. Kim PC Kuypers é investigadora principal em projectos de investigação, o presente estudo não incluído, patrocinados pela Mindmed e pela Silopharma, empresas que estão a desenvolver medicamentos psicadélicos, e é membro remunerado do conselho consultivo científico da Clerkenwell Health. Zach Walsh tem uma relação de consultoria remunerada com a Numinus Wellness e a Entheotech BioMedical relativamente ao desenvolvimento médico de substâncias psicadélicas, e é membro do Conselho Consultivo da Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) Canada e da MycoMedica Life Sciences.
Resumo
A microdosagem de psilocibina envolve a autoadministração repetida de cogumelos contendo psilocibina em doses suficientemente pequenas para não afetar o funcionamento normal. As práticas de microdosagem são diversas e incluem a combinação de psilocibina com substâncias como os cogumelos da juba do leão (Hericium erinaceus; HE) e a niacina (vitamina B3). A aceitação pública da microdosagem ultrapassou as provas, exigindo mais investigação prospetiva. Usando um desenho naturalista e observacional, seguimos microdosadores de psilocibina(n= 953) e comparadores sem microdosagem(n= 180) durante aproximadamente 30 dias e identificámos melhorias de pequena a média dimensão no humor e na saúde mental que eram geralmente consistentes com o género, a idade e a presença de preocupações com a saúde mental, bem como melhorias no desempenho psicomotor que eram específicas dos adultos mais velhos. Análises suplementares indicaram que a combinação de psilocibina com HE e B3 não teve impacto nas mudanças de humor e saúde mental. No entanto, entre os microdosadores mais velhos, a combinação de psilocibina, HE e B3 foi associada a melhorias psicomotoras em relação à psilocibina isolada e à psilocibina e HE. As nossas descobertas de melhorias no humor e na saúde mental associadas à microdosagem de psilocibina contribuem para estudos anteriores de microdosagem psicadélica, utilizando um grupo de comparação e examinando a consistência dos efeitos ao longo da idade, género e saúde mental. Os resultados relativos à combinação de psilocibina, HE e B3 são novos e realçam a necessidade de mais investigação para confirmar e elucidar estes efeitos aparentes.Introdução
A utilização de fungos que contêm psilocibina para melhorar a saúde e o bem-estar tem uma longa história em diversas culturas1. Após séculos de repressão colonial agressiva, manifestada mais recentemente na "guerra às drogas" liderada pelos EUA, a psilocibina reemergiu fora dos seus contextos indígenas tradicionais, como agente terapêutico para tratar doenças mentais e melhorar o bem-estar. De facto, as discussões sobre as propriedades medicinais dos cogumelos psilocibinos têm proliferado na cultura norte-americana e europeia nos últimos anos2,3. Este interesse tem-se centrado predominantemente em doses suficientes para provocar alterações dramáticas da consciência; no entanto, a utilização de "microdoses" mais pequenas também se tornou um tópico de grande interesse público e científico4,5.A microdosagem envolve a autoadministração regular de substâncias psicadélicas em doses suficientemente pequenas para não afetar o funcionamento cognitivo normal6. As substâncias mais utilizadas para a microdosagem são os cogumelos psilocibina e o LSD e, em menor grau, outras substâncias psicadélicas como a mescalina e o 2-CB7. Os inquéritos sobre a microdosagem de psilocibina identificaram práticas diversas, mas geralmente convergem para a autoadministração, 3-5 vezes por semana, de 0,1 a 0,3 g de cogumelos secos7,8,9,10,11,12. A melhoria do humor, do bem-estar emocional e da cognição tem sido referida como uma das principais motivações para a microdosagem13, e vários estudos transversais identificaram associações entre a microdosagem e a perceção de melhorias no humor13,14,15,16,17 e no funcionamento cognitivo10,11,16, reduções no stress7, depressão7,9,16 e ansiedade7,9,14,18.
Relativamente poucos estudos prospectivos avaliaram a microdosagem. O primeiro estudo longitudinal sobre a microdosagem analisou as avaliações diárias de 98 microdosadores durante 6 semanas e encontrou melhorias transitórias agudas em vastos domínios do funcionamento psicológico nos dias de microdosagem e reduções no stress, depressão e distractibilidade desde a linha de base até à conclusão do estudo. Além disso, embora as conclusões desse estudo sejam limitadas pela falta de um grupo de controlo sem microdosagem, exames suplementares concluíram que os efeitos observados não eram consistentes com o que poderia ser antecipado com base em expectativas comuns relacionadas com a microdosagem7. Um estudo prospetivo subsequente que acompanhou 81 microdosadores durante quatro semanas também relatou melhorias em vários domínios do bem-estar psicológico, incluindo maior estabilidade emocional e diminuição da ansiedade e da depressão. Contudo, análises suplementares sugeriram que estes efeitos positivos podem ser atribuídos a expectativas e salientaram a necessidade de mais investigação com participantes de controlo sem microdoses para melhor distinguir os efeitos da microdosagem dos efeitos do placebo e de outros factores de confusão longitudinais18.
O uso efetivo de placebo constituiu um desafio nos poucos estudos publicados que tentaram tal conceção no contexto da microdosagem psicadélica17,19,20. Especificamente, um estudo prospetivo de microdosagem que utilizou uma intervenção auto-cega para aproximar o controlo do placebo entre 191 participantes ao longo de 4 semanas identificou melhorias no bem-estar emocional entre os microdosadores, mas notou que a identificação correcta da condição foi relatada por 72% dos participantes, o que complicou a capacidade de estimar conclusivamente a influência dos efeitos do placebo nas alterações observadas. Do mesmo modo, um estudo cruzado, em dupla ocultação e com controlo por placebo, com 30 inquiridos seguidos durante oito semanas, identificou níveis mais elevados de pavor auto-relatado em resposta a experiências estéticas entre os microdosadores em relação aos controlos. No entanto, os autores reconheceram os potenciais efeitos de confusão do facto de se ter quebrado a cegueira, uma vez que dois terços dos participantes adivinharam com precisão a sua condição19. Uma análise mais aprofundada do mesmo grupo de participantes não identificou diferenças nos sintomas de ansiedade e depressão entre os microdosadores em relação ao placebo20. No entanto, o estudo observou que a experiência prévia dos participantes com substâncias psicadélicas, para além dos baixos níveis de depressão e ansiedade, pode ter resultado em efeitos atenuados da microdosagem. Além disso, uma proporção significativa de participantes adivinhou corretamente a sua condição em metade dos blocos de ensaio, mas os aparentes efeitos nulos no estudo podem tornar a potencial influência do placebo menos pertinente.
A quebra da cegueira e a categoria mais ampla de efeitos de expetativa ou placebo são desafios identificados à interpretação de estudos de doses regulares de substâncias psicadélicas21 e podem também complicar a interpretação da investigação sobre microdosagem. Por exemplo, o estudo longitudinal que tentou ajustar as expectativas controlando as pontuações de uma medida modificada de expectativas de microdosagem18 observou que mais de 80% dos participantes relataram experiência anterior de utilização de substâncias psicadélicas, o que torna provável que as pontuações da medida de expectativas tenham sido influenciadas por experiências anteriores de efeitos directos da droga. As diferenças individuais na resposta aos fármacos devido ao metabolismo e a numerosos outros factores fazem com que os efeitos farmacológicos passados estejam fortemente correlacionados com os efeitos farmacológicos directos subsequentes e, como tal, a eliminação parcial (ou seja, o controlo) das expectativas pode subestimar os efeitos farmacológicos directos22,23. Em suma, os estudos longitudinais existentes observaram efeitos positivos associados à microdosagem, mas não foram capazes de estimar com confiança as contribuições farmacológicas directas para esses efeitos. De um modo mais geral, a análise dos efeitos directos dos psicadélicos a partir de factores indirectos como o contexto, o ambiente, as diferenças individuais e as expectativas apresenta desafios epistemológicos e práticos, e o estudo dos psicadélicos pode ser mais bem servido se for além de uma ênfase potencialmente procrustesiana na cegueira e outras abordagens para maximizar o controlo24. Por exemplo, o exame naturalista de grandes coortes oferece oportunidades poderosas para examinar a consistência dos efeitos em subgrupos, e a utilização de um grupo de comparação sem a premissa de ocultação, mas com características demográficas semelhantes e níveis aproximadamente equivalentes de actividades relacionadas com o estudo, permite a avaliação do impacto da microdosagem como distinto dos efeitos indirectos, tais como o envolvimento no estudo, efeitos da prática, regressão à média e outros potenciais artefactos comuns à investigação prospetiva.
Paralelamente ao interesse crescente pela microdosagem de cogumelos contendo psilocibina, verifica-se uma aceleração do interesse por outros fungos supostamente terapêuticos. Em particular, a juba de leão, (Hericium erinaceus; HE), tem suscitado um interesse substancial pelo tratamento proposto para a depressão25 e para o défice cognitivo ligeiro26 e pela evidência pré-clínica de facilitação da neurogénese com implicações no tratamento de doenças neurodegenerativas27,28. Dados recentes sugerem que alguns microdosadores combinam psilocibina com HE num processo designado por stacking8. Um inquérito transversal a mais de 4000 microdosadores, que utilizou uma amostra que coincide parcialmente com a do presente estudo, revelou que mais de 50% dos microdosadores de psilocibina combinavam psilocibina com diversas substâncias e que a HE era a adição mais prevalente, seguida de uma combinação de niacina (vitamina B3) e HE8. Uma vez que este é o único estudo que refere o empilhamento, desconhece-se a generalização destes resultados. A combinação de HE, B3 e psilocibina foi popularizada em redes informais de informação sobre microdosagem com base na conjetura de que a B3 pode facilitar a biodisponibilidade da psilocibina e da HE através da vasodilatação29. Foi proposto que os efeitos salutares da psilocibina e da EH actuam através de processos relacionados com o BDNF, o que levanta a possibilidade de efeitos superaditivos30,31. No entanto, os efeitos potenciais da psilocibina e da EH - com e sem B3 - ainda não foram formalmente investigados, e a popularidade do empilhamento provavelmente deriva da auto-experimentação e de relatos anedóticos.
Em suma, apesar dos resultados sugestivos e do interesse crescente do público, a literatura empírica permanece equívoca quanto às consequências da microdosagem. São necessários mais estudos com grupos de controlo e grandes amostras que permitam examinar potenciais moderadores, como o estado de saúde mental, a idade e o sexo, para avaliar melhor as consequências deste fenómeno emergente para a saúde. No presente estudo, pretendemos alargar esta literatura, examinando as alterações prospectivas associadas à microdosagem de psilocibina, em comparação com um grupo de controlo sem microdosagem, nos domínios da saúde mental, do humor e do funcionamento cognitivo e psicomotor. Tanto quanto sabemos, este é o maior estudo prospetivo realizado até à data sobre a psilocibina em microdoses, o primeiro a distinguir entre misturas de microdoses (ou seja, empilhamento) e um dos poucos estudos prospectivos a desagregar sistematicamente as análises de acordo com a idade e as preocupações com a saúde mental.
Métodos
Design e participantes
Coletamos dados longitudinais entre novembro de 2019 e maio de 2021 de entrevistados auto-selecionados (Tabela 1) retirados de um estudo maior de microdosagem psicodélica. A amostra se sobrepõe parcialmente a uma amostra muito maior descrita em um estudo transversal anterior8; mas adiciona participantes recrutados após essa análise e exclui participantes que não concluíram a avaliação de acompanhamento em um mês e cuja microdosagem não incluiu psilocibina. Os materiais do estudo foram integrados numa aplicação disponível para os utilizadores de Apple iOS32 que preenchiam os critérios de inclusão de terem 18 anos de idade ou mais, saberem ler em inglês e terem acesso a um dispositivo iOS. Tanto os microdosadores como os indivíduos que não praticavam microdoses eram elegíveis para participar no estudo e foram simultaneamente recrutados através dos meios de comunicação social relacionados com o uso de substâncias psicadélicas e através de apresentações em eventos de investigação e educação psicadélicas.Tabela 1 Características dos participantes.
Tabela em tamanho real
O estudo consistiu numa avaliação de base completada no início do estudo e numa avaliação de seguimento completada 22-35 dias depois; os calendários de avaliação eram equivalentes para microdosadores e não-microdosadores. As avaliações incidiam sobre as práticas psicadélicas dos últimos meses, o humor e a saúde mental, e apresentavam tarefas que testavam o processamento cognitivo e psicomotor. Cada avaliação demorou 20-30 minutos a ser concluída, com variabilidade devido a ramificações, de modo que muitos itens só foram apresentados a um subconjunto de participantes. Foi obtido o consentimento informado de todos os participantes, o estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética para a Investigação da Universidade da Colúmbia Britânica (H19-03051) e todos os métodos foram executados de acordo com as suas directrizes e regulamentos. As hipóteses e os resultados não foram pré-registados.
Os dados descritivos encontram-se na Tabela 1. A idade foi avaliada de forma categórica e dicotomizada em 55 anos ou mais e menos de 55 anos para avaliar potenciais diferenças entre grupos, tendo em conta o tamanho dos grupos para manter o poder estatístico. A presença de preocupações com a saúde mental foi questionada com o item "Tem atualmente preocupações psicológicas, de saúde mental ou de dependência?" O humor foi avaliado com o Positive And Negative Affect Schedule (PANAS)33, uma medida de auto-relato de 20 itens com subescalas de 10 itens que avaliam o afeto positivo e negativo. Devido a um erro técnico, foi excluído um item da subescala negativa; para resolver este problema, as pontuações foram convertidas em percentagens. A depressão, a ansiedade e o stress foram medidos com a Depression Anxiety Stress Scale-21 (DASS-21)34, que tem três subescalas com 7 itens pontuados numa escala de 4 pontos. As tarefas cognitivas e psicomotoras foram adaptadas do Apple Research Kit, que foi utilizado e validado em vários estudos de grande dimensão35,36. A capacidade psicomotora foi medida utilizando uma versão adaptada da tarefa de toque com o dedo37, em que os participantes tocavam em dois círculos adjacentes no ecrã de um dispositivo iOS num padrão alternado durante 10 s, utilizando o dedo indicador e o dedo médio da mão dominante. Protocolos semelhantes de toque com o dedo no smartphone demonstraram uma boa validade preditiva e discriminatória para doenças neurodegenerativas37,38. A capacidade de memória espacial foi avaliada através de uma versão adaptada da tarefa Corsi Block-Tapping39, na qual os participantes recordam a colocação de estímulos numa grelha quadrada ao longo de uma série de rondas de dificuldade crescente e limitada no tempo40,41. O critério utilizado neste estudo foi o número de respostas correctas. A velocidade de processamento foi avaliada com o Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT)adaptado42,43, que envolve a soma iterativa de números inteiros alternados; o critério utilizado foi o total de respostas correctas.
Análises estatísticas
Foram criados modelos de efeitos lineares mistos para 8 resultados: Depressão DASS, ansiedade DASS, stress DASS, PANAS positivo, PANAS negativo, número de toques no teste de toque com o dedo, pontuação de span espacial e pontuação PASAT. A modelação multinível foi selecionada para análise devido à sua capacidade de testar simultaneamente as diferenças entre grupos e dentro de cada grupo, incorporar observações com espaçamento desigual entre os participantes, como era comum no presente estudo, e pela sua robustez em relação à inflação do erro de tipo I resultante de testes múltiplos44. Todos os modelos incluíram o efeito contínuo de Tempo (dias desde a resposta inicial) e o fator dicotómico de grupo de microdose(não microdosadores codificados como 0, microdosadores codificados como 1). Para construir modelos parcimoniosos e manter subgrupos de tamanho adequado, apenas um moderador adicional foi incluído nos modelos. A idade foi examinada como moderador para os testes de funcionamento cognitivo e de humor, ao passo que, dada a sua relevância para os domínios DASS de depressão, ansiedade e stress, a presença de preocupações com a saúde mental foi examinada em vez da idade como moderador nos três modelos que examinaram as pontuações DASS. Especificamente, a idade foi introduzida como uma variável dicotómica entre pessoas em modelos com PANAS; testes finger tap, PASAT e span espacial, e as preocupações com a saúde mental foram incluídas em modelos com domínios DASS.Os modelos foram construídos de forma a que as variáveis fossem retidas se previssem o resultado do modelo ou se fossem um constituinte de uma interação significativa de nível superior. Para os resultados em que foi identificada uma interação Microdose*Tempo, foram construídos modelos factoriais completos, incluindo a interação de três vias Microdose*Tempo*Género, Microdose*Tempo*Idade ou Microdose*Tempo*Preocupações com a saúde mental e todos os efeitos de interação principais e de duas vias de nível inferior. As análises suplementares removeram as respostas atípicas que excederam dois desvios-padrão da média do respetivo grupo. Um segundo conjunto de análises suplementares excluiu os participantes que relataram microdosagem antes do início do estudo para controlar os potenciais efeitos de transferência associados ao historial de microdosagem. Especificamente, os participantes que relataram uma prática ativa de microdosagem na avaliação de base foram removidos; assim, comparámos os microdosadores que iniciaram a sua prática após a avaliação de base e de seguimento com os que não fizeram microdosagem durante este período. Para avaliar o empilhamento, seguimos estas análises com até três conjuntos de análises suplementares no grupo de microdosadores. Estas análises suplementares foram limitadas aos resultados que evidenciaram um efeito Microdose*Tempo, a fim de evitar a inflação do erro de Tipo I devido a testes múltiplos. Na primeira destas análises,os microdosadores de Psilocibina+HE foram comparados com os microdosadores de Psilocibina apenas. Um segundo conjunto de análises comparouos microdosadores de Psilocibina+HE+B3 com os microdosadores de Psilocibina apenas. Tal como nas análises primárias, também examinámos os efeitos moderadores da idade ou das preocupações com a saúde mental. Nos casos em que qualquer uma dessas duas análises suplementares observou efeitos significativos de interação de duas ou três vias, elas foram seguidas por uma análise suplementar final que comparou Psilocibina+HE com Psilocibina+HE+B3 microdosadores. As análises de qui-quadrado avaliaram a equivalência dos subgrupos em termos de idade, dias de microdose nos últimos meses e dosagem de microdose; as diferenças nestes factores foram controladas cortando aleatoriamente os participantes do subgrupo que era desproporcionalmente elevado até as proporções do grupo serem consideradas estatisticamente equivalentes45. O d de Cohen foi calculado para os efeitos, para facilitar a interpretação e permitir a comparação dos tamanhos dos efeitos entre grupos e com investigações anteriores (Tabela 2).
Tabela 2 Microdosadores versus não microdosadores ao longo de um mês.
Tabela em tamanho real
Resultados
Os microdosadores tinham maior probabilidade do que os não microdosadores de serem mais velhos(x2(2, N = 1133) = 22,13, p< 0,01), de etnia branca(x2(1, N = 1133) = 4,62, p= 0.03) e de relatar emprego a tempo inteiro(x2(3, N = 1122) = 11,83, p< 0,01); os grupos eram equivalentes em todos os outros domínios demográficos (todos os x2's< 6,03, todos os p's> 0,05; ver Tabela 1). As comparações entre microdosadores de dosagem e dias de microdose do último mês não encontraram diferenças entre Idade (dias: x2(2, N = 953) = 3,37, p= 0,19; dose: x2(2, N = 953) = 3,31, p= 0,19) e Preocupações com a Saúde Mental (dias: x2(2, N = 931) = 0,71, p= 0,70; dose: x2(2, N = 931) = 0,21, p= 0,90).As análises preliminares identificaram diferenças esperadas de acordo com a idade; o grupo com menos de 55 anos demonstrou um desempenho superior ao grupo com mais de 55 anos em todas as tarefas cognitivas; para o Tap Test (Média = 70,48 (33,18) versus 52,60 (29.99); t (1, 863) = 5.05, p< 0.01); para o PASAT (Média = 33.67 (14.21) versus 30.37 (12.92) t (1, 772) = 2.08, p< 0.05) e Spatial Span (Média = 236.25 (51.02) versus 176.88 (58.80); t (1, 943) = 11.00, p< 0.01). Diferenças de linha de base por idade foram identificadas para humor negativo (média = 46,89 (16,13) versus 40,64 (16,06); t (1, 1048) = 3,96, p<0,01), mas não para humor positivo (média = 55% (16) versus 55,03% (15,01); t (1, 1048) = - 0,018, p= 0,99). Como esperado, os participantes que relataram Preocupações com a Saúde Mental apresentaram pontuações mais elevadas nas três subescalas da DASS: Depressão (média = 10,44 (9,72) versus 18,92 (12); t (1, 1010) = - 11,81, p< 0,01); Ansiedade (média = 6,38 (6,36) versus 11.38 (8,74); t (1, 1010) = 10,09, p< 0,01) e Stress (média = 13,84 (9,1) versus 20,04 (9,8); t (1, 1010) = 9,61, p< 0,01). A análise do género não revelou nenhum efeito principal do género ao longo do tempo em nenhum dos domínios DASS (Todos F < 1,6, p> 0,20).
Depressão, ansiedade, stress
As comparações entre microdosadores e não-microdosadores na mudança da linha de base para o mês-1(Microdose*tempo) indicaram maiores melhorias entre os microdosadores nos domínios DASS da Depressão(F (1, 1019) = 17.91, b= 0,12, p< 0,01), Ansiedade(F (1, 1017) = 18,33, b= 0,08, p< 0,01) e Stress(F (1, 1016) = 15,60, b= 0,08, p< 0,01) (Fig. 1; Tabela 2). Esses efeitos permaneceram consistentes após a remoção de 124, 82 e 75 outliers nos domínios Depressão, Ansiedade e Stress, respetivamente, para pontuações superiores a 2 desvios padrão da média(todos os Microdose * time F> 7.99 p<0.01) e em análises paralelas restritas aos 594 participantes que não relataram microdosagem antes da linha de base(todos os Microdose * time F> 4.17, p<0.05). Identificámos uma interação Microdose*Género*Tempo de tal forma que o efeito da microdosagem ao longo do tempo foi moderado pelo género na depressão DASS . Especificamente, as reduções da depressão relacionadas com a microdose foram mais fortes nas mulheres do que nos homens(F (1, 1016) = 6,61, b= 0,17, p= 0,01). Não foi identificada qualquer interação Microdose*Género*Tempo para a ansiedade DASS(F (1, 1024) = 1,14, b= 0,46, p= 0,29) ou o stress DASS(F (1, 1023) = 0,90, b= 0,05, p= 0,34).Figura 1
Microdosagem e saúde mental. Os valores de "linha de base" reflectem a média das respostas dos participantes recolhidas 0-7 dias após o início do estudo. Os valores do "Mês-1" reflectem a média das respostas dos participantes recolhidas 22-35 dias após o início do estudo.
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As interacções entre os grupos Preocupações com a Saúde Mental e Microdose não foram significativas para nenhum dos domínios(todos os FsMicrodose*Preocupações com a Saúde Mental*Tempo < 1,16; p> 0,10), indicando que os principais efeitos da microdosagem foram consistentes entre os inquiridos com e sem problemas de saúde mental. Entre os microdosadores com problemas de saúde mental, as pontuações de depressão mudaram de 18,85 (12,03) na linha de base para 11,73 (9,85) no Mês-1; para ansiedade, 11,04 (8,48) na linha de base para 7,46 (6,68) no Mês-1; e para stress, 19,93 (9,71) na linha de base para 13,91 (9,02) no Mês-1. Entre os inquiridos sem história de problemas de saúde mental, as pontuações relativas à depressão passaram de 10,40 (9,78) na linha de base para 6,65 (7,60) no Mês-1; para a ansiedade, 6,53 (6,50) na linha de base para 4,81 (5,57) no Mês-1; e para o stress, 13,96 (9,12) na linha de base para 9,78 (7,50) no Mês-1. Análises suplementares compararam as condições de empilhamento nas alterações das pontuações de depressão, ansiedade e stress do DASS desde a linha de base até ao mês-1. Não foram observadas diferenças entre Psilocibina Somente Microdosadores e Psilocibina+Microdosadores HE (todos F <0,70; p>0,10). Da mesma forma, não foram identificadas diferenças entre Microdosadores Somente Psilocibina eMicrodosadores Psilocibina+HE+B3 ( todos F <0,77; p>0,10).
Humor
As descobertas em ambas as subescalas do PANAS espelharam as do DASS. Em relação aos não microdosadores, os microdosadores exibiram maiores aumentos no humor positivo desde a linha de base até o mês 1 (F (1, 1058) = 59.98, b= - 0.32, p<0.01) e maiores diminuições no humor negativo ao longo da duração do estudo (F (1, 1059) = 33.76, b= 0.23, p<0.01). Esses efeitos permaneceram consistentes após a remoção de 75 e 76 respostas atípicas nos domínios do humor positivo e negativo, respetivamente, para pontuações que excederam dois desvios padrão acima ou abaixo da média(todas as Microdose*tempo F > 26,32; p< 0,01), e entre os 479 participantes que estavam fazendo microdoses no momento do início do estudo(todas as Microdose*tempo F > 22,05; p< 0,01). Além disso, as análises de moderadores indicaram que estes efeitos permaneceram estáveis em todos os géneros(todos os Microdose*Género*Tempo F < 1,94; p> 0,05).A interação entre a idade, o estado da microdose e o tempo não foi significativa nem para o humor positivo(F (1, 1058) = 0,21, b= - 0,05, p= 0,65) nem para o humor negativo(F (1, 1059) = 1,38, b= 0,13 p= 0,24), indicando a equivalência dos efeitos do humor ao longo da idade. As análises de acompanhamento não identificaram diferenças significativas nas mudanças de humor positivo ou negativo ao longo do tempo entre os microdosadores somente de psilocibina e osmicrodosadores de psilocibina+HE (todos F < 0,52, p> 0,47) ou osmicrodosadores de psilocibina+HE+B3 (todos F < 2,44, p> 0,12).
Desempenho psicomotor e cognição
As análises do teste de toque do dedo identificaram um efeito principal para a microdosagem, de modo que os microdosadores demonstraram uma mudança mais positiva no desempenho do que os não microdosadores (F (1, 886) = 9.09, b= - 0.24, p= 0.03; Tabela 2). As análises suplementares não revelaram uma interação significativa de 3 vias entre Microdose, Género e Tempo, indicando que os efeitos da microdosagem foram consistentes em todo o género(F= 0,26, b= 0,94, p= 0,61). O efeito da microdosagem na pontuação do tap ao longo do tempo foi robusto à remoção de 16 respostas anómalas com pontuações a 2 desvios-padrão da média(Microdose*Tempo F= 7,23, b= - 0,21, p= 0,07), e os efeitos do tratamento mantiveram-se consistentes quando a amostra do estudo foi limitada aos 515 participantes que não estavam a fazer microdoses na linha de base(Microdose*Tempo F= 5,07, b= 0,22, p= 0,03). Finalmente, a interação entre Microdose*Tempo*Idade não foi significativa(F= 3,41, b= 0,43, p= 0,06), indicando que o efeito da microdosagem foi consistente ao longo da idade.As análises de empilhamento entre microdosadores (Fig. 2) não encontraram nenhuma interação entre Psilocibina apenas versus psilocibina+HE*Tempo, sugerindo que a adição de HE não teve impacto no efeito da psilocibina no toque do dedo (F (1, 524) = 0,284, b= 0,12, p= 0,67). Em contraste, a interação Psilocibina apenas vs psilocibina+HE+B3 * Tempo indicou uma melhora relativamente maior nas pontuações de toque com a adição de HE e B3 à psilocibina (F (1, 732) = 3.93, b= - 0.51, p<0.05). Esta descoberta foi seguida pelo exame do efeito moderador da idade, que identificou uma interação Psilocibina apenas vs psilocibina+HE+B3 * Tempo * Idade (F (1, 732) = 8.4, b= 0.6, p= 0.04), que refletiu que a adição de HE e B3 foi impactante entre os entrevistados mais velhos, mas não entre os mais jovens. Análises suplementares de Psilocibina+HE vs psilocibina+HE+B3 * Tempo revelaram uma tendência para a significância (F (1, 427) = 3,26, b= - 0,56, p= 0,07), e a interação de três vias Psilocibina+ HEvs psilocibina+HE+B3 *Tempo*Idade foi identificada (F (1, 427) = 6,71, b= 0,66, p= 0,01), indicando que os efeitos foram mais pronunciados entre os inquiridos mais velhos. Análises suplementares de acompanhamento indicaram que estes resultados eram robustos após o controlo das diferenças de subgrupo na idade, frequência de microdose e dosagem de microdose (todas as interacções de 3 vias Fs > 6,20, p< 0,05).
Figura 2
Pontuações da microdosagem e do teste Finger tap. Os valores de "linha de base" reflectem a média das respostas dos participantes recolhidas 0-7 dias após o início do estudo. Os valores do "Mês-1" reflectem a média das respostas dos participantes recolhidas 22-35 dias após o início do estudo. PS refere-se a participantes que fizeram uma microdosagem com psilocibina na ausência de Lion's Mane (HE). PS + HE refere-se a participantes que efectuaram microdoses com psilocibina e HE na ausência de niacina (B3). Os microdosadores PS + HE + B3 referem-se aos participantes que microdoseiam psilocibina com HE e B3. As diferenças nas inclinações das condições de grupo foram objeto de análises de interação Microdose*Tempo.
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As comparações entre microdosadores e não-microdosadores na mudança da linha de base para o mês 1 não indicaram diferenças para a tarefa de extensão espacial (F (1, 944) = 0.24, b= - 0.07, p= 0.63) ou o PASAT (F (1, 775) = 0.21, b= 0.02, p= 0.65). Dada a ausência de efeitos principais, não foram efectuadas análises de acompanhamento.
Discussão
Os resultados deste estudo contribuem para a crescente literatura sobre microdosagem de várias formas. Em primeiro lugar, embora a conceção do nosso estudo difira substancialmente das concepções dos relativamente poucos estudos longitudinais anteriores sobre microdosagem de substâncias psicadélicas - em particular no que diz respeito às tentativas de ter em conta a potencial influência das expectativas - as nossas conclusões sobre a melhoria do humor e a redução dos sintomas de depressão, ansiedade e stress são, no entanto, geralmente semelhantes em direção e dimensão aos efeitos positivos pequenos a médios não ajustados relatados nessas investigações7,17,18. Tanto quanto sabemos, este é o maior estudo longitudinal até à data sobre a microdosagem de psilocibina e um dos poucos estudos que envolveu um grupo de controlo17,18,19,20. Tendo em conta estes pontos fortes metodológicos, a comparabilidade dos nossos resultados com os de estudos anteriores realizados em diversos locais e com diferentes metodologias sugere uma associação relativamente consistente entre a microdosagem e a melhoria da saúde mental. De forma notável, o subgrupo de inquiridos que relatou preocupações com a saúde mental na altura da avaliação inicial exibiu uma redução média dos sintomas depressivos que resultou numa mudança de depressão moderada para ligeira após aproximadamente 30 dias de microdosagem de substâncias psicadélicas46. Considerando os tremendos custos de saúde e a ubiquidade da depressão, bem como a proporção considerável de pacientes que não respondem aos tratamentos existentes, o potencial de outra abordagem para lidar com este distúrbio mortal merece consideração substancial. A possibilidade de a microdosagem de psilocibina poder constituir um meio para melhorar a depressão e a ansiedade aponta claramente para a necessidade de mais investigação para estabelecer mais firmemente a natureza da relação entre a microdosagem, o humor e a saúde mental, e em que medida estes efeitos são diretamente atribuíveis à psilocibina.Uma contribuição potencial de futuras investigações com modelos controlados por placebo seria a capacidade de desagregar as contribuições das expectativas positivas e dos efeitos do placebo. Embora a nossa utilização de um grupo sem microdosagem que era equivalente aos microdosadores no que diz respeito à demografia e ao envolvimento com os procedimentos do estudo seja um ponto forte claro, tanto os microdosadores como os não microdosadores no nosso estudo estavam conscientes do seu estatuto desde o início do estudo, tornando impossível excluir as contribuições de maiores expectativas entre o grupo com microdosagem e o grupo sem microdosagem. No entanto, tendo em conta os desafios associados à realização de ensaios clínicos aleatórios no atual ambiente regulamentar restritivo e reconhecendo os desafios mais amplos para uma ocultação eficaz de um medicamento de investigação com efeitos psicoactivos bem conhecidos e distintivos, encorajamos a investigação a adotar uma perspetiva alargada sobre os efeitos placebo putativos24. Especificamente, a reconsideração clínica e o estudo dos psicadélicos apresenta uma oportunidade para reavaliar a medida em que as expectativas e os efeitos psicoactivos francos se podem combinar para influenciar o bem-estar subjetivo de formas potencialmente significativas19.
O impacto da microdosagem em testes de funcionamento cognitivo e psicomotor foi misto e limitado ao desempenho psicomotor, sem impacto aparente na memória espacial ou na velocidade de processamento. Além disso, a magnitude destes efeitos parece depender da idade e da combinação da psilocibina com HE e B3. Esta especificidade para o desempenho psicomotor e a dependência da combinação de constituintes justificam uma interpretação cautelosa, uma vez que a literatura sobre microdosagem e desempenho cognitivo é escassa18 e nenhum estudo anterior se centrou na combinação da psilocibina com outras substâncias supostamente activas. De facto, embora a nossa amostra de grandes dimensões tenha permitido um novo nível de granularidade no nosso exame de práticas distintas entre subgrupos de microdosadores relacionados com a idade, estes grupos eram, no entanto, relativamente pequenos, o que aumenta a possibilidade de os nossos resultados de facilitação de testes de sapateado entre indivíduos com mais de 55 anos que microdoseiam a combinação de psilocibina, HE e B3 poderem ser anómalos. Além disso, devido ao pequeno número de participantes que tomaram B3 sem psilocibina ou HE, faltou-nos o poder de investigar até que ponto estes resultados foram conduzidos pela combinação de psilocibina, B3 e HE, em oposição à B3 isolada. Além disso, a idade foi recolhida de forma categórica e a idade de corte de 55 anos foi selecionada por conveniência com base no poder; não nos foi possível determinar até que ponto os efeitos observados seriam mantidos se fossem utilizadas outras pontuações de corte para a idade. Como tal, é necessária uma replicação antes de estimar as potenciais implicações clínicas. No entanto, se estas conclusões se revelarem robustas em diversas amostras e investigadores, os presentes resultados podem representar um primeiro passo importante no desenvolvimento de novos tratamentos para doenças neurológicas prevalentes e refractárias. Finalmente, embora estes resultados possam ser melhor descritos como sugestivos, acrescentam credibilidade preliminar a relatos anedóticos de benefícios da combinação específica de psilocibina, HE e B330.
Além de pequenas amostras em subgrupos, design observacional e uma abordagem geralmente exploratória, a interpretação é ainda mais limitada pelo potencial viés de resposta relacionado com a auto-seleção dos participantes e recrutamento através de locais que são favoráveis ao uso psicadélico, o que pode ter resultado em sobre-representação na nossa amostra por indivíduos que respondem favoravelmente à microdosagem. Além disso, a indisponibilidade de uma versão da aplicação para o sistema operativo Android na altura do estudo limitou a participação a quem tinha acesso a dispositivos Apple. Este estudo também não investigou a influência da dose e das práticas de dosagem nos resultados. Serão necessários estudos futuros com desenhos que permitam a avaliação cuidadosa da potência, composição e quantidade de materiais microdosados para aperfeiçoar a nossa compreensão da influência destes factores-chave. Da mesma forma, não foram avaliados os efeitos adversos e as interacções com antidepressivos e ansiolíticos típicos; esses dados serão necessários para informar a nossa compreensão da segurança e aceitabilidade da microdosagem. À luz destas limitações, encorajamos a investigação futura que empregue uma abordagem de recrutamento mais sistemática, e desenhos que avaliem a dosagem óptima, as melhores práticas e os efeitos adversos associados à microdosagem psicadélica.
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Agradecimentos
Gostaríamos de agradecer a Jim Fadiman pelas suas consultas sobre este projeto e pelo seu trabalho pioneiro sobre Microdosing em geral. Gostaríamos também de agradecer o apoio técnico que recebemos de toda a equipa da Quantified Citizen, especialmente os esforços de Delano Mandelbaum. Adicionalmente, agradecemos a consultoria de projeto de Renee Davis, Zolton Bair, Chase Beathard da Fungi Perfecti. Por último, gostaríamos de agradecer o apoio financeiro do autor principal, Joseph Rootman, através de uma bolsa co-contribuída pela Mitacs e pela Quantified CitizenInformações sobre os autores
Autores e afiliações
- Departamento de Psicologia, Universidade de British Columbia, Kelowna, BC, Canadá
Joseph M. Rootman & Zach Walsh - Quantified Citizen Technologies Inc., Vancouver, BC, Canadá
Maggie Kiraga, Kalin Harvey & Eesmyal Santos-Brault - Departamento de Medicina Familiar, Universidade de British Columbia, Vancouver, BC, Canadá
Pamela Kryskow - Fungi Perfecti, LLC, MycoMedica Life Sciences, Olympia, WA, EUA
Paul Stamets - Departamento de Neuropsicologia e Psicofarmacologia, Faculdade de Psicologia e Neurociências, Universidade de Maastricht, Maastricht, Países Baixos
Maggie Kiraga & Kim P. C. Kuypers
Contribuições
J.R. concebeu o estudo, analisou os dados, redigiu parcialmente a primeira versão do manuscrito, criou referências e editou o manuscrito. M.K. Consultou na análise de dados, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito. P.K. concebeu o estudo, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito. K.H. concebeu o estudo, orquestrou a recolha de dados, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito. P.S. concebeu o estudo, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito. E.S.B. concebeu o estudo, orquestrou a recolha de dados, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito. K.P.C.K. redigiu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou-o. Z.W. concebeu o estudo, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito.Autor correspondente
Correspondência para Joseph M. Rootman.Declarações de ética
Interesses concorrentes
Joseph Rootman recebeu financiamento para investigação da Quantified Citizen Technologies, uma empresa que produz software para investigação móvel descentralizada e que forneceu a plataforma de recolha de dados para este estudo. Maggie Kiraga é funcionária da Quantified Citizen. Kalin Harvey é cofundador e CTO da Quantified Citizen, cofundador do Psychedelic Data Project, cofundador e diretor da Ketamine Assisted Therapy Association of Canada, e é também um investidor na MycoMedica Life Sciences. Pamela Kryskow é membro do conselho consultivo clínico da Numinus Wellness, uma empresa que presta serviços de psicoterapia psicadélica. Pamela Kryskow é compensada por esta função com acções da Numinus. É consultora voluntária da Nectara. É co-fundadora da MycoMedica Life Sciences e faz parte do Conselho Consultivo Científico e Médico. Paul Stamets é um investidor na Quantified Citizen, MycoMedica Life Sciences, PBC e é proprietário da Fungi Perfecti, LLC, que vende suplementos Lion Mane. É requerente de patentes pendentes que combinam cogumelos com psilocibina, cogumelos Lion Mane e niacina. Eesmyal Santos-Brault é cofundador e diretor executivo da Quantified Citizen, cofundador do Psychedelic Data Project e investidor na MycoMedica Life Sciences. Kim PC Kuypers é investigadora principal em projectos de investigação, o presente estudo não incluído, patrocinados pela Mindmed e pela Silopharma, empresas que estão a desenvolver medicamentos psicadélicos, e é membro remunerado do conselho consultivo científico da Clerkenwell Health. Zach Walsh tem uma relação de consultoria remunerada com a Numinus Wellness e a Entheotech BioMedical relativamente ao desenvolvimento médico de substâncias psicadélicas, e é membro do Conselho Consultivo da Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) Canada e da MycoMedica Life Sciences.