Aibogaína tem potencial para combater a dependência?
A ibogaína é o principal alcaloide do arbusto Tabernanthe iboga. Algumas tribos da África equatorial utilizam doses baixas como estimulante para evitar a fadiga, a fome e a sede na caça, e doses elevadas em rituais religiosos (Figura 7).
No entanto, a ibogaína também tem efeitos secundários negativos, como taquicardia, hipotensão, náuseas, vómitos e até a morte. Alguns autores sugerem que a noribogaína, o principal metabolito, pode estar na origem das mortes em seres humanos, porque a ibogaína tem uma semi-vida de 4-7 horas e a morte ocorre ≥8 horas e 24-48 horas após a ingestão.
A ibogaína é o principal alcaloide do arbusto Tabernanthe iboga. Algumas tribos da África equatorial utilizam doses baixas como estimulante para evitar a fadiga, a fome e a sede na caça, e doses elevadas em rituais religiosos (Figura 7).
No entanto, a ibogaína também tem efeitos secundários negativos, como taquicardia, hipotensão, náuseas, vómitos e até a morte. Alguns autores sugerem que a noribogaína, o principal metabolito, pode estar na origem das mortes em seres humanos, porque a ibogaína tem uma semi-vida de 4-7 horas e a morte ocorre ≥8 horas e 24-48 horas após a ingestão.
A Tabernanthe iboga foi trazida para França em meados do século XIX e o seu componente psicoativo foi isolado em 1901 a partir da casca da raiz. Entre 1939 e 1970, a ibogaína foi comercializada como estimulante neuromuscular sob a designação comercial de Lambarene, recomendada para o tratamento da fadiga, da depressão e da recuperação de doenças infecciosas. Grande parte da popularidade da ibogaína deve-se, no entanto, aos efeitos anti-dependentes da planta, que já eram conhecidos, mas que ganharam particular popularidade graças a Howard Lotsoff.
Nos anos 60, este jovem, juntamente com um grupo de amigos, estudou os efeitos da ibogaína na psique - podemos presumir que, nessa altura, este tipo de encontros com amigos não era surpreendente. Além disso, estes acontecimentos tiveram lugar alguns anos antes de a ibogaína ter deixado de ser legal e de a venda de Lambarene ter sido suspensa.
Entre os efeitos inesperados, conta-se a falta de vontade de consumir heroína, embora antes disso G. Lotsof tivesse uma dependência de opiáceos. Durante a viagem, que durou cerca de um dia, foi visitado por visões e, no final, teve um insight: "Se antes eu via a heroína como uma droga que me dava uma sensação de conforto, agora essa visão mudou - a heroína era algo que trazia a morte. Aseguir, apercebi-me: preferia a vida à morte".
Vinte anos depois da sua experiência psicadélica e do seu trabalho intensivo, G. Lotsof fundou a Fundação Dora Weiner, uma organização sem fins lucrativos cujo objetivo era promover a terapia com ibogaína.
Durante o mesmo período, G. Lotsof recebeu uma patente para a utilização da ibogaína como auxiliar de abstinência. Mais tarde, foram obtidas patentes para o tratamento da dependência de cocaína, álcool, nicotina e poli-dependência, e o psiquiatra Claudio Naranjo obteve uma patente francesa para o uso psicoterapêutico da ibogaína. Em 1991, o National Institute on Abuse (NIDA) iniciou um projeto para avaliar toxicologicamente a ibogaína e criar um protocolo de investigação em voluntários. Embora tenham sido realizadas reuniões para desenvolver ensaios clínicos de Fase 1 e Fase 2, o NIDA encerrou o projeto devido a críticas de membros da indústria farmacológica.
18-methoxycoronaridine
Como qualquer psicadélico conhecido hoje em dia, a ibogaína acabou por ser colocada na lista de drogas de Categoria 1 nos Estados Unidos e em vários outros países. No entanto, Lotsof não desistiu das suas tentativas de utilizar a ibogaína como tratamento da dependência e convenceu o farmacologista Stanley Glick a testar a substância em ratos dependentes de morfina. O estudo piloto mostrou que a ibogaína reduzia a autoadministração de morfina (pelo menos durante o dia seguinte). Com a colaboração de S. Glick, M. Kühne e J. Bandaraj, os investigadores sintetizaram o composto 18-metoxicoronaridina (Figura 9), que foi eficaz no tratamento da dependência da morfina e da cocaína em ratos, sendo menos neurotóxico e não induzindo tremores, em comparação com a ibogaína.
O 18-MC está atualmente a ser testado em voluntários saudáveis para avaliação da segurança e, no futuro, para o tratamento da dependência de opiáceos. A maioria dos análogos sintetizados da 18-MC inibiu o recetor nicotínico de acetilcolina α3β4 (localizado principalmente na via medular-medular), funcionando como um segundo sistema de recompensa - separado do mesolímbico. Presume-se que estão reciprocamente ligados e que podem inibir a atividade um do outro. Glick et al. sugeriram que o 18-MC, enquanto na via medular-cerebelar, pode atenuar a atividade mesolímbica, reduzindo assim a euforia provocada pelo consumo de drogas.
Perversões moleculares
Nesta altura, não se sabe ao certo se a ibogaína tem um "recetor preferido", porque se liga a muitos com afinidades diferentes. A ibogaína, a noribogaína e o 18-MC ligam-se aos receptores opióides μ (MOR) na gama micromolar. Por si só, a ibogaína não apresenta o efeito clássico de analgesia mediada por MOR, mas aumenta-o na presença de morfina. A noribogaína liga-se mais aos receptores κ do que aos MOP.
A ibogaína inibe a ligação da disocilpina marcada com radioligando (MK-801) em ratos, que é um antagonista não competitivo dos NMDA. Os antagonistas NMDA bloqueiam os efeitos de "recompensa" (em que os estímulos ambientais induzem o desejo de consumir) e de reforço (em que certos estímulos reforçam esse desejo) de drogas como a morfina e a cocaína. Pode presumir-se que a inibição do recetor NMDA desempenha um papel no tratamento da dependência.
Os antagonistas não competitivos são moléculas que se ligam irreversivelmente a um recetor com qualquer quantidade de um agonista (uma substância que provoca uma resposta fisiológica quando se liga ao recetor).
Nos anos 60, este jovem, juntamente com um grupo de amigos, estudou os efeitos da ibogaína na psique - podemos presumir que, nessa altura, este tipo de encontros com amigos não era surpreendente. Além disso, estes acontecimentos tiveram lugar alguns anos antes de a ibogaína ter deixado de ser legal e de a venda de Lambarene ter sido suspensa.
Entre os efeitos inesperados, conta-se a falta de vontade de consumir heroína, embora antes disso G. Lotsof tivesse uma dependência de opiáceos. Durante a viagem, que durou cerca de um dia, foi visitado por visões e, no final, teve um insight: "Se antes eu via a heroína como uma droga que me dava uma sensação de conforto, agora essa visão mudou - a heroína era algo que trazia a morte. Aseguir, apercebi-me: preferia a vida à morte".
Vinte anos depois da sua experiência psicadélica e do seu trabalho intensivo, G. Lotsof fundou a Fundação Dora Weiner, uma organização sem fins lucrativos cujo objetivo era promover a terapia com ibogaína.
Durante o mesmo período, G. Lotsof recebeu uma patente para a utilização da ibogaína como auxiliar de abstinência. Mais tarde, foram obtidas patentes para o tratamento da dependência de cocaína, álcool, nicotina e poli-dependência, e o psiquiatra Claudio Naranjo obteve uma patente francesa para o uso psicoterapêutico da ibogaína. Em 1991, o National Institute on Abuse (NIDA) iniciou um projeto para avaliar toxicologicamente a ibogaína e criar um protocolo de investigação em voluntários. Embora tenham sido realizadas reuniões para desenvolver ensaios clínicos de Fase 1 e Fase 2, o NIDA encerrou o projeto devido a críticas de membros da indústria farmacológica.
18-methoxycoronaridine
Como qualquer psicadélico conhecido hoje em dia, a ibogaína acabou por ser colocada na lista de drogas de Categoria 1 nos Estados Unidos e em vários outros países. No entanto, Lotsof não desistiu das suas tentativas de utilizar a ibogaína como tratamento da dependência e convenceu o farmacologista Stanley Glick a testar a substância em ratos dependentes de morfina. O estudo piloto mostrou que a ibogaína reduzia a autoadministração de morfina (pelo menos durante o dia seguinte). Com a colaboração de S. Glick, M. Kühne e J. Bandaraj, os investigadores sintetizaram o composto 18-metoxicoronaridina (Figura 9), que foi eficaz no tratamento da dependência da morfina e da cocaína em ratos, sendo menos neurotóxico e não induzindo tremores, em comparação com a ibogaína.
O 18-MC está atualmente a ser testado em voluntários saudáveis para avaliação da segurança e, no futuro, para o tratamento da dependência de opiáceos. A maioria dos análogos sintetizados da 18-MC inibiu o recetor nicotínico de acetilcolina α3β4 (localizado principalmente na via medular-medular), funcionando como um segundo sistema de recompensa - separado do mesolímbico. Presume-se que estão reciprocamente ligados e que podem inibir a atividade um do outro. Glick et al. sugeriram que o 18-MC, enquanto na via medular-cerebelar, pode atenuar a atividade mesolímbica, reduzindo assim a euforia provocada pelo consumo de drogas.
Perversões moleculares
Nesta altura, não se sabe ao certo se a ibogaína tem um "recetor preferido", porque se liga a muitos com afinidades diferentes. A ibogaína, a noribogaína e o 18-MC ligam-se aos receptores opióides μ (MOR) na gama micromolar. Por si só, a ibogaína não apresenta o efeito clássico de analgesia mediada por MOR, mas aumenta-o na presença de morfina. A noribogaína liga-se mais aos receptores κ do que aos MOP.
A ibogaína inibe a ligação da disocilpina marcada com radioligando (MK-801) em ratos, que é um antagonista não competitivo dos NMDA. Os antagonistas NMDA bloqueiam os efeitos de "recompensa" (em que os estímulos ambientais induzem o desejo de consumir) e de reforço (em que certos estímulos reforçam esse desejo) de drogas como a morfina e a cocaína. Pode presumir-se que a inibição do recetor NMDA desempenha um papel no tratamento da dependência.
Os antagonistas não competitivos são moléculas que se ligam irreversivelmente a um recetor com qualquer quantidade de um agonista (uma substância que provoca uma resposta fisiológica quando se liga ao recetor).
A ibogaína estabiliza in vitro a conformação aberta para dentro dos transportadores de dopamina (DAT) e de serotonina (SERT), actuando de forma oposta às anfetaminas. Estas últimas, ao ligarem-se ao DAT, fazem com que a dopamina saia da célula para a fenda sináptica, ao passo que a ibogaína, pelo contrário, reduz a libertação de dopamina.
O bloqueio da recaptação da serotonina leva ao aumento da sua quantidade na fenda sináptica; o seu efeito antidepressivo, bem como o efeito de muitos estimulantes, pode estar relacionado com este facto. Em ratos, a ibogaína demonstrou bloquear o aumento da concentração extracelular de dopamina provocado pela cocaína, pela morfina e pela nicotina, o que pode ser o mecanismo que inibe o consumo.
A ibogaína e os seus análogos demonstram também a propriedade invulgar de servirem de "farmacochaperonas" do DAT: quando adicionada a transportadores mutantes, a ibogaína transforma proteínas imaturas em proteínas maduras e as mutantes em proteínas funcionais. O químico francês Robert Gutarel levantou a hipótese de que a terapia com ibogaína induz um estado funcionalmente semelhante à fase REM do sono. Durante esta fase, ocorre a reconsolidação da informação aprendida: tudo o que aconteceu durante o dia é recomposto no cérebro e surgem novas associações. Gutarel sugeriu que isto corresponde a um período de maior plasticidade, durante o qual as ligações patológicas entre estímulos-chave associados, entre outros, ao consumo podem ser enfraquecidas.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Mas qual é o mistério das propriedades farmacológicas da ibogaína?
Os investigadores do laboratóriode David Olson queriam perceber que farmacóforo era necessário para exibir propriedades psicoplásticas (Figura 12). Um análogo intermediário que não continha isoquinuclidina foi chamado ibogainalog (a seguir, IBG). Actuava como a ibogaína, mas tinha uma estrutura química simplificada. A molécula escolhida tinha também uma menor lipofilicidade, o que significa (e foi demonstrado em testes in vitro) uma menor cardiotoxicidade. A variante final foi uma molécula chamada tabernanthalog (TBG). Foi sintetizada à semelhança do 6-MeO-DMT, um análogo do forte alucinogénio dimetiltriptamina, uma molécula supostamente desprovida de efeitos alucinogénios (de acordo com testes em animais, não causou movimentos bruscos da cabeça em ratos).
A resposta de movimento brusco da cabeça (HTR) é um padrão comportamental de ação alucinogénia manifestado por movimentos rápidos da cabeça de um lado para o outro em ratos e ratazanas após a ativação do recetor 5-HT2A da serotonina. Contudo, alguns compostos (por exemplo, a lisurida) não induzem a HTR, embora se liguem muito provavelmente aos mesmos receptores.
O bloqueio da recaptação da serotonina leva ao aumento da sua quantidade na fenda sináptica; o seu efeito antidepressivo, bem como o efeito de muitos estimulantes, pode estar relacionado com este facto. Em ratos, a ibogaína demonstrou bloquear o aumento da concentração extracelular de dopamina provocado pela cocaína, pela morfina e pela nicotina, o que pode ser o mecanismo que inibe o consumo.
A ibogaína e os seus análogos demonstram também a propriedade invulgar de servirem de "farmacochaperonas" do DAT: quando adicionada a transportadores mutantes, a ibogaína transforma proteínas imaturas em proteínas maduras e as mutantes em proteínas funcionais. O químico francês Robert Gutarel levantou a hipótese de que a terapia com ibogaína induz um estado funcionalmente semelhante à fase REM do sono. Durante esta fase, ocorre a reconsolidação da informação aprendida: tudo o que aconteceu durante o dia é recomposto no cérebro e surgem novas associações. Gutarel sugeriu que isto corresponde a um período de maior plasticidade, durante o qual as ligações patológicas entre estímulos-chave associados, entre outros, ao consumo podem ser enfraquecidas.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Mas qual é o mistério das propriedades farmacológicas da ibogaína?
Os investigadores do laboratóriode David Olson queriam perceber que farmacóforo era necessário para exibir propriedades psicoplásticas (Figura 12). Um análogo intermediário que não continha isoquinuclidina foi chamado ibogainalog (a seguir, IBG). Actuava como a ibogaína, mas tinha uma estrutura química simplificada. A molécula escolhida tinha também uma menor lipofilicidade, o que significa (e foi demonstrado em testes in vitro) uma menor cardiotoxicidade. A variante final foi uma molécula chamada tabernanthalog (TBG). Foi sintetizada à semelhança do 6-MeO-DMT, um análogo do forte alucinogénio dimetiltriptamina, uma molécula supostamente desprovida de efeitos alucinogénios (de acordo com testes em animais, não causou movimentos bruscos da cabeça em ratos).
A resposta de movimento brusco da cabeça (HTR) é um padrão comportamental de ação alucinogénia manifestado por movimentos rápidos da cabeça de um lado para o outro em ratos e ratazanas após a ativação do recetor 5-HT2A da serotonina. Contudo, alguns compostos (por exemplo, a lisurida) não induzem a HTR, embora se liguem muito provavelmente aos mesmos receptores.
Esperança para o futuro
David Olson, um dos co-autores do artigo aqui discutido, é também o cofundador da Delix Therapeutics com o slogan inspirador - Rewiring the brain to heal the mind. Pretendem criar uma empresa de classe mundial baseada no potencial terapêutico dos psicoplastogénios. E consideram que a sua missão é aumentar o acesso dos doentes a medicamentos seguros, de ação rápida e de longa duração. Talvez sejam bem sucedidos, porque têm muitos investidores dispostos a dar dinheiro para investigação promissora e inovadora.
O trabalho recente da Delix Therapeutics centra-se no desenvolvimento de um biossensor para determinar os efeitos alucinatórios dos compostos. O PsychLight, um biossensor baseado num recetor quimérico de serotonina, permite registar alterações conformacionais quando os alucinogénios serotoninérgicos se ligam a ele. Esta tecnologia permitirá o desenvolvimento de agentes terapêuticos que têm como alvo os receptores 5-HT2A, mas não causam alucinações.
E o trabalho discutido neste capítulo foi publicado em 2020 com o apoio dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) e do Instituto Nacional de Abuso de Drogas dos EUA (NIDA), bem como de várias outras fundações. E em dezembro de 2021, a Delix Therapeutics anunciou uma parceria com esses institutos para testar um dos principais desenvolvimentos: um análogo não alucinógeno e não tóxico da ibogaína, o tabernanthalol.
Em estudos pré-clínicos para investigar um medicamento potencial, precisamos determinar o quão seguro é, quão cancerígeno é, como afeta a fertilidade e uma série de outros fatores relacionados à saúde. Este trabalho não se assemelha a um estudo pré-clínico completo (que pode estar ao virar da esquina, dadas as parcerias com os Institutos Nacionais), mas empresta alguns elementos desse estudo.
Mecanismo dos receptores
Como vimos anteriormente, a ibogaína e a noribogaína ligam-se a muitos receptores diferentes. Estudámos a ligação dos seus análogos IBG e TBG apenas aos receptores da serotonina e dos opiáceos e, embora quase não houvesse atividade nestes últimos, estas moléculas actuaram muito bem nos receptores 5-HT2A da serotonina humana e murina. No que diz respeito aos receptores 5-HT2B, a TBG e a IBG comportam-se como antagonistas, o que reduz a probabilidade de insuficiência cardíaca.
Apesar dos resultados promissores, mantém-se outra questão importante: a TBG não é viciante? Embora se saiba que as substâncias psicadélicas (aparentemente) não causam dependência, os autores realizaram um teste de seleção de lugar condicionalmente reflexivo. Este teste pode ser usado para mostrar se um animal passa mais ou menos tempo no compartimento da gaiola em que a manipulação experimental (neste caso, a administração de TBG) foi efectuada, em comparação com o outro compartimento. Por outras palavras, se era agradável ou desagradável e se causava dependência. Verificou-se que, em doses baixas, a TBG não induzia uma preferência nos animais e, em doses elevadas, levava mesmo a evitar esse compartimento. Neste caso, ajudou a responder à pergunta: a tabernanthalina causa dependência?
A resposta é: não.
David Olson, um dos co-autores do artigo aqui discutido, é também o cofundador da Delix Therapeutics com o slogan inspirador - Rewiring the brain to heal the mind. Pretendem criar uma empresa de classe mundial baseada no potencial terapêutico dos psicoplastogénios. E consideram que a sua missão é aumentar o acesso dos doentes a medicamentos seguros, de ação rápida e de longa duração. Talvez sejam bem sucedidos, porque têm muitos investidores dispostos a dar dinheiro para investigação promissora e inovadora.
O trabalho recente da Delix Therapeutics centra-se no desenvolvimento de um biossensor para determinar os efeitos alucinatórios dos compostos. O PsychLight, um biossensor baseado num recetor quimérico de serotonina, permite registar alterações conformacionais quando os alucinogénios serotoninérgicos se ligam a ele. Esta tecnologia permitirá o desenvolvimento de agentes terapêuticos que têm como alvo os receptores 5-HT2A, mas não causam alucinações.
E o trabalho discutido neste capítulo foi publicado em 2020 com o apoio dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) e do Instituto Nacional de Abuso de Drogas dos EUA (NIDA), bem como de várias outras fundações. E em dezembro de 2021, a Delix Therapeutics anunciou uma parceria com esses institutos para testar um dos principais desenvolvimentos: um análogo não alucinógeno e não tóxico da ibogaína, o tabernanthalol.
Em estudos pré-clínicos para investigar um medicamento potencial, precisamos determinar o quão seguro é, quão cancerígeno é, como afeta a fertilidade e uma série de outros fatores relacionados à saúde. Este trabalho não se assemelha a um estudo pré-clínico completo (que pode estar ao virar da esquina, dadas as parcerias com os Institutos Nacionais), mas empresta alguns elementos desse estudo.
Mecanismo dos receptores
Como vimos anteriormente, a ibogaína e a noribogaína ligam-se a muitos receptores diferentes. Estudámos a ligação dos seus análogos IBG e TBG apenas aos receptores da serotonina e dos opiáceos e, embora quase não houvesse atividade nestes últimos, estas moléculas actuaram muito bem nos receptores 5-HT2A da serotonina humana e murina. No que diz respeito aos receptores 5-HT2B, a TBG e a IBG comportam-se como antagonistas, o que reduz a probabilidade de insuficiência cardíaca.
Apesar dos resultados promissores, mantém-se outra questão importante: a TBG não é viciante? Embora se saiba que as substâncias psicadélicas (aparentemente) não causam dependência, os autores realizaram um teste de seleção de lugar condicionalmente reflexivo. Este teste pode ser usado para mostrar se um animal passa mais ou menos tempo no compartimento da gaiola em que a manipulação experimental (neste caso, a administração de TBG) foi efectuada, em comparação com o outro compartimento. Por outras palavras, se era agradável ou desagradável e se causava dependência. Verificou-se que, em doses baixas, a TBG não induzia uma preferência nos animais e, em doses elevadas, levava mesmo a evitar esse compartimento. Neste caso, ajudou a responder à pergunta: a tabernanthalina causa dependência?
A resposta é: não.
Avaliação da plasticidade neuronal
Como já foi referido, um dos sinais de neuroplasticidade é a alteração da estrutura dos ramos dendríticos. A injeção de TBG em neurónios corticais de embriões de rato aumentou a complexidade das ramificações dendríticas (Figura 14), mas o efeito foi bloqueado pelo agonista dos receptores de serotonina cetansirina, indicando o envolvimento dos receptores 5-HT2A no processo. Para além da complexidade da ramificação, analisámos a densidade das espinhas dendríticas nas culturas corticais - e esta aumentou na mesma medida que quando os neurónios foram tratados com ibogaína. Estas alterações podem ser potencialmente úteis no tratamento de doenças psiquiátricas, uma vez que estimulam a plasticidade, que pode reconectar de novas formas os circuitos neuronais que conduzem à doença.
Como já foi referido, um dos sinais de neuroplasticidade é a alteração da estrutura dos ramos dendríticos. A injeção de TBG em neurónios corticais de embriões de rato aumentou a complexidade das ramificações dendríticas (Figura 14), mas o efeito foi bloqueado pelo agonista dos receptores de serotonina cetansirina, indicando o envolvimento dos receptores 5-HT2A no processo. Para além da complexidade da ramificação, analisámos a densidade das espinhas dendríticas nas culturas corticais - e esta aumentou na mesma medida que quando os neurónios foram tratados com ibogaína. Estas alterações podem ser potencialmente úteis no tratamento de doenças psiquiátricas, uma vez que estimulam a plasticidade, que pode reconectar de novas formas os circuitos neuronais que conduzem à doença.
Como os leitores devem estar recordados, uma peculiaridade dos psicoplastogénios é que as alterações que ocorreram persistem em vez de serem um efeito temporário. Este facto foi confirmado por imagens transcranianas de dois fotões, que mostraram que as espículas formadas não desapareceram durante pelo menos 24 horas após a administração de IBG e DOI (Figura 15).
Teste de natação forçada de Porsolt
Presume-se que o aumento da plasticidade estrutural nas regiões cerebrais anteriores (por exemplo, córtex pré-frontal) medeia os efeitos antidepressivos sustentados (>24 h) da cetamina em roedores, e a cetamina é um psicoplasticogénio. A partir de testes anteriores, podemos ver que a TBG também afecta as alterações da plasticidade, mas será que se manifesta a nível comportamental? Será que a TBG também tem um efeito antidepressivo?
A depressividade dos ratos é avaliada pela quantidade de tempo que passam a tentar sair de um cilindro cheio de água. O efeito do TBH no comportamento foi avaliado por imersão forçada após uma semana de stress, durante a qual os ratos não podiam prever a que stressor seriam expostos hoje (Figura 16).
Presume-se que o aumento da plasticidade estrutural nas regiões cerebrais anteriores (por exemplo, córtex pré-frontal) medeia os efeitos antidepressivos sustentados (>24 h) da cetamina em roedores, e a cetamina é um psicoplasticogénio. A partir de testes anteriores, podemos ver que a TBG também afecta as alterações da plasticidade, mas será que se manifesta a nível comportamental? Será que a TBG também tem um efeito antidepressivo?
A depressividade dos ratos é avaliada pela quantidade de tempo que passam a tentar sair de um cilindro cheio de água. O efeito do TBH no comportamento foi avaliado por imersão forçada após uma semana de stress, durante a qual os ratos não podiam prever a que stressor seriam expostos hoje (Figura 16).
Como resultado desta exposição (bastante desumana), o tempo de imobilidade dos ratinhos após terem deixado de tentar sair aumentou significativamente. E, após uma dose de TBG, esse tempo voltou a diminuir, ou seja, os ratinhos esforçaram-se mais para se manterem à tona! Talvez este facto também se refira ao potencial antidepressivo do TBG.
Efeitos do TBH na ingestão de álcool e heroína
Foi realizada uma experiência que simula a embriaguez nos seres humanos, utilizando o "teste das duas garrafas": quando os ratos têm acesso a bebedouros com álcool ou água (Figura 17). Os ratos foram submetidos a ciclos repetidos de consumo excessivo de álcool e de abstinência durante 7 semanas, o que resultou num consumo elevado de etanol e em níveis sanguíneos equivalentes aos dos seres humanos que consomem álcool regularmente.
Efeitos do TBH na ingestão de álcool e heroína
Foi realizada uma experiência que simula a embriaguez nos seres humanos, utilizando o "teste das duas garrafas": quando os ratos têm acesso a bebedouros com álcool ou água (Figura 17). Os ratos foram submetidos a ciclos repetidos de consumo excessivo de álcool e de abstinência durante 7 semanas, o que resultou num consumo elevado de etanol e em níveis sanguíneos equivalentes aos dos seres humanos que consomem álcool regularmente.
Veremos uma diminuição da quantidade de álcool que consumimos se administrarmos previamente injecções de TBG aos ratos? Sim, veremos! A injeção de TBG três horas antes do acesso aos bebedores reduziu a ingestão de álcool durante as primeiras quatro horas, sem afetar a ingestão de água. Mais uma vez, a questão é: e se a TBG reduzir basicamente a ingestão de outra substância?
Acontece que não - nem as preferências de sacarose nem as de água se alteraram, indicando uma redução selectiva da ingestão de álcool.
Durante toda a sua vida, Lotsof quis que a terapia com ibogaína fosse reconhecida como um tratamento para a dependência de substâncias psicoactivas e, claro, de heroína. Graças à sua persistência e ao desejo da comunidade académica de ajudar as pessoas com dependência, as experiências continuam: ratos foram treinados para associar luz e som a uma dose de heroína (Figura 18) para ver: Será que desta vez o TBG também vai ajudar?
Acontece que não - nem as preferências de sacarose nem as de água se alteraram, indicando uma redução selectiva da ingestão de álcool.
Durante toda a sua vida, Lotsof quis que a terapia com ibogaína fosse reconhecida como um tratamento para a dependência de substâncias psicoactivas e, claro, de heroína. Graças à sua persistência e ao desejo da comunidade académica de ajudar as pessoas com dependência, as experiências continuam: ratos foram treinados para associar luz e som a uma dose de heroína (Figura 18) para ver: Será que desta vez o TBG também vai ajudar?
Nas três condições, a administração de TBG, em comparação com os controlos, reduziu drasticamente o comportamento de procura de heroína. No entanto, a administração de TBG também reduziu fortemente a autoadministração de sacarose numa experiência semelhante, sugerindo que a resposta operante em resposta à dose de TBG pode ser prejudicada de forma não selectiva.
Também foi demonstrado que a resposta ao estímulo condicionado na apresentação após a extinção foi menor nos grupos que receberam TBG previamente. No entanto, a TBG não teve qualquer efeito no comportamento de procura de sacarose. Assim, uma única administração de TBG induziu um efeito anti-dependência que durou até 12-14 dias.
Também foi demonstrado que a resposta ao estímulo condicionado na apresentação após a extinção foi menor nos grupos que receberam TBG previamente. No entanto, a TBG não teve qualquer efeito no comportamento de procura de sacarose. Assim, uma única administração de TBG induziu um efeito anti-dependência que durou até 12-14 dias.
Conclusão
Casos da prática clínica, estudos em humanos e animais mostram o potencial dos compostos psicoplásticos tanto no tratamento do uso problemático de substâncias como em doenças psiquiátricas. Asua principal vantagem é proporcionar um efeito terapêutico sustentado através da neuroplasticidade num dia e após uma única administração, em comparação com os efeitos a longo prazo das farmacoterapias e psicoterapias.
A simplificação da estrutura da ibogaína para obter TBG tornou o composto não só mais seguro, mas também sintetizável numa única etapa, ao contrário do 18-MC, que requer 13 etapas de síntese. Para além disso, não se sabe se o 18-MC tem um efeito psicoplástico comparado com o efeito demonstrado na neuroplasticidade da TBG.
Percorremos a história espantosa que começa com a utilização da planta africana Tabernanthe iboga pelo movimento religioso Bwiti, a sua venda em França como cura para uma variedade de doenças, a obtenção de patentes, a proibição e o início de anos de investigação sobre a ibogaína através da incrível tenacidade de Lotsof apaixonado e de outros cientistas, e chegámos ao ponto em que esta investigação atingiu um novo nível - os cientistas já não estão interessados apenas na experiência fenomenológica, mas na forma como esta experiência pode ser desmontada e ver se funciona.
Percorremos a história espantosa que começa com a utilização da planta africana Tabernanthe iboga pelo movimento religioso Bwiti, a sua venda em França como cura para uma variedade de doenças, a obtenção de patentes, a proibição e o início de anos de investigação sobre a ibogaína através da incrível tenacidade de Lotsof apaixonado e de outros cientistas, e chegámos ao ponto em que esta investigação atingiu um novo nível - os cientistas já não estão interessados apenas na experiência fenomenológica, mas na forma como esta experiência pode ser desmontada e ver se funciona.
E voltando às questões colocadas no início do artigo - podem ser respondidas positivamente de forma provisória: sim, a estrutura dos psicadélicos pode ser alterada de modo a manter o seu efeito terapêutico mas a remover o seu efeito alucinatório; sim, também é possível que os efeitos terapêuticos dos psicadélicos se devam ao seu efeito sobre a neuroplasticidade e não a uma experiência mística profunda.
O trabalho associado à identificação de farmacóforos nos compostos da experiência mística acrescenta certamente, se não inverte, a nossa compreensão dos seus efeitos sobre a função cerebral. Há poucas dúvidas de que outros compostos com potencial para tratar uma vasta gama de perturbações psiquiátricas se seguirão e serão mais eficazes do que as terapias atualmente disponíveis.
O trabalho associado à identificação de farmacóforos nos compostos da experiência mística acrescenta certamente, se não inverte, a nossa compreensão dos seus efeitos sobre a função cerebral. Há poucas dúvidas de que outros compostos com potencial para tratar uma vasta gama de perturbações psiquiátricas se seguirão e serão mais eficazes do que as terapias atualmente disponíveis.
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