Não tão inteligentes? Os medicamentos "inteligentes" aumentam o nível mas diminuem a qualidade do esforço cognitivo
Resumo
A eficácia dos potenciadores cognitivos farmacêuticos em tarefas complexas do quotidiano continua por estabelecer. Utilizando o problema de otimização da mochila como representação estilizada da dificuldade das tarefas da vida quotidiana, descobrimos que o metilfenidato, a dextroanfetamina e o modafinil fazem com que o valor da mochila atingido na tarefa diminua significativamente em comparação com o placebo, mesmo que a probabilidade de encontrar a solução óptima (~50%) não seja reduzida significativamente. O esforço (tempo de decisão e número de passos efectuados para encontrar uma solução) aumenta significativamente, mas a produtividade (qualidade do esforço) diminui significativamente. Simultaneamente, as diferenças de produtividade entre os participantes diminuem, chegando mesmo a inverter-se, na medida em que os desempenhos acima da média acabam por ficar abaixo da média e vice-versa. Este último facto pode ser atribuído ao aumento da aleatoriedade das estratégias de solução. Os nossos resultados sugerem que as "drogas inteligentes" aumentam a motivação, mas uma redução da qualidade do esforço, crucial para resolver problemas complexos, anula este efeito.INTRODUÇÃO
Os medicamentos estimulantes sujeitos a receita médica são cada vez mais utilizados por empregados e estudantes como "drogas inteligentes", para aumentar a produtividade no local de trabalho ou no meio académico(1-4). No entanto, mesmo que exista uma crença subjectiva de que estes medicamentos são eficazes como potenciadores cognitivos em indivíduos saudáveis, as provas que sustentam esta suposição são, na melhor das hipóteses, ambíguas(5). Embora tenha sido demonstrada uma melhoria das capacidades cognitivas, como a memória de trabalho, estes efeitos parecem ser mais evidentes em amostras clínicas do que na população em geral(6-9), uma conclusão que pode ser explicada por efeitos de teto. Mais intrigante é o facto de, mesmo em populações clínicas, a atenuação dos défices cognitivos ter apenas benefícios ligeiros para o funcionamento, por exemplo, na escola ou no local de trabalho(4), o que pode estar relacionado com a constatação, em ensaios clínicos, de que o impacto na função executiva é menor e/ou relacionado com a dose(10, 11). Assim, o impacto significativo de tais medicamentos na função no mundo real ainda não foi estabelecido de forma convincente.É frequentemente subestimado o grau de dificuldade das tarefas com que o ser humano se depara na vida moderna. A um nível abstrato, muitas tarefas quotidianas(Fig. 1A) pertencem a uma classe de problemas matemáticos considerada "difícil", um nível de dificuldade não captado pelas tarefas cognitivas utilizadas em estudos anteriores sobre estimulantes [tecnicamente, estes problemas pertencem à classe de complexidade NP (polinómio não determinístico) difícil](12). Normalmente, são tarefas combinatórias que exigem abordagens sistemáticas ("algoritmos") para obter resultados óptimos. No pior dos casos, o número de cálculos necessários aumenta com a dimensão da instância do problema (número de formas de reparar um produto, número de artigos disponíveis para compra, número de paragens a efetuar numa viagem de entrega, etc.) de tal forma que ultrapassa rapidamente as capacidades cognitivas. A aproximação das soluções não é uma panaceia, pois pode ser tão difícil como encontrar a própria solução(13).
Fig. 1. Relevância da tarefa, conceção da experiência e desempenho global dos participantes.
(A) Tarefas computacionalmente difíceis são omnipresentes na vida quotidiana.(B) Interface da tarefa com exemplo de instância (versão em escala de cinzentos; original a cores). Os itens são realçados à medida que são seleccionados.(C) Cronograma da experiência e aleatorização por quadrados latinos em quatro sessões experimentais.(D) Proporção de soluções correctas apresentadas, estratificadas por dificuldade da tarefa (índice Sahni-k, de baixo 0 a alto 4); círculo: estimativa da proporção; barras, ±2 SE.
Relatamos os resultados de uma experiência concebida para determinar se e como funcionam três medicamentos inteligentes populares, utilizando uma tarefa que encapsula a dificuldade das tarefas diárias da vida real: o problema de otimização 0-1 da mochila ("tarefa da mochila"). Foi pedido aos participantes que escolhessem, de um conjunto de N itens de diferentes pesos e valores, o subconjunto que se encaixa numa mochila de capacidade especificada (restrição de peso), maximizando o valor total da mochila. Apresentámos instâncias da tarefa da mochila através de uma interface de utilizador que exige menos da memória de trabalho e da aritmética do que as interfaces puramente numéricas ou as interfaces que não registam os valores e os pesos das escolhas actuais(Fig. 1B). Para além do placebo (PLC), os três fármacos administrados foram o metilfenidato (MPH), o modafinil (MOD) e a dextroanfetamina (DEX).
Com base nas acções putativas destes fármacos, esperávamos esclarecer a razão dos nossos resultados. Os medicamentos MPH e DEX são principalmente agonistas catecolaminérgicos indirectos: Aumentam a atividade dopaminérgica em áreas corticais e subcorticais, ao mesmo tempo que promovem a atividade da norepinefrina(14). A MPH é um inibidor do transportador de dopamina; também inibe fracamente o transportador de norepinefrina. A DEX partilha este mecanismo, ao mesmo tempo que aumenta a libertação de dopamina na sinapse através de interacções com um transportador vesicular de monoamina(15). Os efeitos da MOD nas catecolaminas corticais e subcorticais revelaram-se muito mais difíceis de descobrir: Tem um efeito inibitório no transporte da dopamina(16, 17), influenciando também o transporte da norepinefrina(18), mas também aumenta o glutamato no tálamo e no hipocampo e reduz o ácido γ-aminobutírico no córtex e no hipotálamo(19, 20). Esperávamos que, devido ao aumento da dopamina, as drogas induzidas aumentassem a motivação e, em conjunto com um aumento concomitante da norepinefrina, causassem um aumento do esforço despendido na tarefa, o que, por sua vez, levaria a um melhor desempenho.
Quarenta participantes, com idades compreendidas entre os 18 e os 35 anos, participaram num ensaio aleatório, duplamente cego, controlado por PLC, de dose única de doses padrão para adultos dos três fármacos (30 mg de MPH, 15 mg de DEX e 200 mg de MOD) e PLC, administradas antes de lhes ser pedido que resolvessem oito instâncias da tarefa da mochila. As doses estão no limite superior das administradas na prática clínica, reflectindo as doses típicas em contextos não médicos, onde o uso tende a ser ocasional e não crónico. Foi obtida a aprovação ética da Universidade de Melbourne (HREC 1749142; registado como ensaio clínico PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Os participantes tentaram cada instância duas vezes. Foi imposto um limite de tempo de 4 minutos, que foi respeitado em apenas ~1% das respostas válidas. As quatro sessões experimentais tiveram um intervalo de pelo menos uma semana entre si. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente pelas condições utilizando um desenho de quadrado latino(Fig. 1C). Para avaliar a comparabilidade dos nossos resultados com os de experiências anteriores, foi também pedido aos participantes que completassem quatro tarefas da bateria cognitiva CANTAB (a tarefa de tempo de reação simples e de cinco escolhas, a tarefa das meias de Cambridge, a tarefa da memória de trabalho espacial e a tarefa do sinal de paragem)(21).
Dada a natureza errática bem documentada dos efeitos dos fármacos nas funções cognitivas de base(10, 11) e a falta de compreensão da forma como as funções cognitivas de base se traduzem no sucesso em tarefas combinatórias complexas, como a tarefa da mochila, abstivemo-nos de formular hipóteses sobre os resultados esperados. Em vez disso, seguimos rigorosamente um protocolo rigoroso de seleção de modelos estatísticos, utilizando os critérios de informação de Akaike e Bayesiano, para selecionar os modelos mais adequados. Em seguida, efectuámos testes estatísticos apenas nesses modelos (ver Materiais e Métodos).
RESULTADOS
O desempenho diminui com a métrica de dificuldade específica da instância
Os participantes resolveram corretamente 50,3% das instâncias (SEM = 0,9%). As instâncias diferiam em termos de dificuldade. Para caraterizar esta última, utilizámos uma métrica, Sahni-k, que previu com sucesso o desempenho de participantes humanos na tarefa da mochila em experiências anteriores(22-24). De acordo com esta métrica, uma instância é "fácil" (Sahni-k = 0) se puder ser resolvida utilizando o algoritmo guloso, que consiste em encher a mochila com objectos por ordem decrescente do rácio valor/peso até atingir o limite de capacidade. Se forem necessários n objectos na mochila para que o algoritmo guloso possa ser utilizado para produzir a solução, então Sahni-k = n. A dificuldade aumenta com Sahni-k. Na nossa experiência, Sahni-k variou consoante as instâncias, de 0 a 4 (ver Materiais e Métodos). Confirmando os resultados de experiências anteriores(22-24), observámos uma diminuição significativa do desempenho (proporção de tentativas correctas) à medida que Sahni-k aumentava (declive = -0,56, P < 0,0001; Fig. 1D e tabela S1).Utilizámos duas métricas adicionais de dificuldade: (i) a complexidade DP, uma métrica de dificuldade derivada do algoritmo de programação dinâmica utilizado para resolver problemas de mochila(25), e (ii) props, o número de propagações e, por conseguinte, o tempo que demora o MiniZinc, um solucionador de uso geral amplamente utilizado para problemas computacionais difíceis(26). O desempenho humano mostra frequentemente pouca correlação simples com estas métricas de dificuldade (figs. S1 e S2), mas são incluídas na análise porque explicam parte da variação de desempenho não explicada por Sahni-k. As métricas de dificuldade estão correlacionadas de forma positiva mas imperfeita (ver Materiais e Métodos).
Os medicamentos não afectaram a probabilidade de encontrar a solução correcta
Começámos por examinar o impacto dos medicamentos na capacidade de um participante resolver uma instância. Para o efeito, estimámos um modelo logístico que relaciona o desempenho com a dificuldade da instância e a condição do medicamento, tendo em conta possíveis interacções e efeitos aleatórios específicos dos participantes. Considerámos sempre várias especificações de modelos diferentes e apresentámos a que apresentava a melhor qualidade de ajuste (ver Materiais e Métodos para mais pormenores). O modelo que melhor se ajustou foi o que agrupou as condições activas dos medicamentos e em que foram tidos em conta os efeitos aleatórios no termo de interceção a nível individual, tendo sido incluídas duas métricas de dificuldade como variáveis explicativas do desempenho, Sahni-k e complexidade da PD. Não se registou um efeito significativo do medicamento no desempenho (declive = -0,16, P = 0,11; ver quadro S1).As drogas diminuíram o valor atingido
Em seguida, investigámos o efeito dos fármacos sobre o valor atingido numa tentativa. Verificámos que os fármacos tinham um efeito negativo no valor (declive = -0,003, P = 0,02; tabela S2), ou seja, os participantes tendiam a atingir um valor mais baixo nas instâncias nas condições de fármacos. Um gráfico da distribuição dos valores atingidos nas condições de droga em relação à distribuição em PLC mostra que o efeito negativo se estende a toda a distribuição: A probabilidade de o sucesso ser inferior a um determinado nível é maior nas condições com drogas do que nas condições com PLC (os intervalos de confiança de 95% não se intersectam na sua maioria; Fig. 2A).
Fig. 2. Desempenho, esforço e velocidade.
(A a C) Função de distribuição cumulativa empírica sob PLC (azul) e drogas (vermelho) e limites de confiança pontuais de 95% (CB; com base na fórmula de Greenwood). (A) Valor da mochila atingido como fração do valor máximo. A PLC domina estocasticamente, em primeira ordem, as drogas, o que implica que a probabilidade de os participantes atingirem qualquer valor é uniformemente menor com as drogas do que com a PLC. (B) O esforço é igual ao tempo gasto até à apresentação da solução. As drogas dominam estocasticamente em primeira ordem o PLC, o que implica que a hipótese de gastar qualquer quantidade de tempo é uniformemente maior com as drogas do que com o PLC. (C) O esforço é igual ao número de movimentos de entrada/saída de objectos da mochila até à apresentação da solução; os fármacos dominam estocasticamente, em primeira ordem, o PLC, o que implica que a probabilidade de executar qualquer número de movimentos é uniformemente maior com fármacos do que com PLC.(D) Estimativas da densidade de probabilidade da velocidade em PLC (azul) e drogas (vermelho), onde a velocidade é igual ao número de segundos por movimento. Como a densidade em drogas é deslocada para a esquerda da densidade em PLC, a velocidade tende a ser maior em drogas do que em PLC.
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As drogas aumentam o tempo despendido
De seguida, analisámos o esforço despendido. Para isso, examinámos o tempo que os participantes gastaram numa instância antes de apresentarem a solução sugerida. Os participantes passaram substancialmente mais tempo numa instância nas condições de droga [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; ambos P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; tabela S3]. A inspeção da função de distribuição do tempo despendido revela um movimento considerável e significativo da distribuição sob condições de droga para a esquerda em relação à distribuição sob PLC (os intervalos de confiança pontuais de 95% não se cruzam, exceto nas caudas; Fig. 2B). O aumento do tempo despendido em MPH é equivalente a um aumento da dificuldade (Sahni-k) de mais de 4 pontos. Ou seja, os participantes gastaram quase tanto tempo nas instâncias mais fáceis sob MPH como nas instâncias mais difíceis sob PLC, sem qualquer melhoria correspondente no desempenho.Drogas aumento do número de movimentos
Outro índice de esforço é o número de movimentos de itens para dentro e para fora da solução sugerida realizados durante a tentativa de resolver uma instância (indicado ao clicar no ícone do item na interface do utilizador; ver Fig. 1B). As drogas aumentam o número de movimentos de itens: DEX, 7,2 movimentos(P < 0,0001); MPH, 6,1 movimentos(P < 0,0001); e MOD, 1,9 movimentos(P > 0,1; tabela S3). A distribuição dos movimentos desloca-se para a esquerda com as drogas(Fig. 2C), de forma análoga ao deslocamento observado em relação ao tempo gasto(Fig. 2B). O tamanho do efeito da DEX e da MPH nos movimentos é o mesmo que aumentar a dificuldade (Sahni-k) em mais de 2 pontos. Como tanto o tempo gasto como os movimentos efectuados aumentam nas condições de droga, o efeito na velocidade não é claro. A figura 2D mostra que a distribuição do número de segundos por ação se deslocou para a esquerda, mas a análise de regressão (tabela S5) não produziu relações significativas(P > 0,05). Assim, se medirmos a motivação em termos de tempo despendido ou de número de objectos movidos, os medicamentos aumentam claramente a motivação. Se, no entanto, a motivação for medida em termos de velocidade, os dados são contraditórios.As drogas diminuem significativamente a qualidade do esforço
Passámos então a estudar a qualidade dos movimentos efectuados pelos participantes. Definimos a produtividade como o ganho médio de valor por jogada das mochilas tentadas (como uma fração do valor ótimo). A Figura 3A mostra os gráficos de violino da produtividade do PLC e dos três medicamentos separadamente. A produtividade é uniformemente menor em todos os medicamentos (relativamente ao PLC). A análise de regressão confirmou uma queda significativa e considerável na produtividade com drogas (todos os P <0.001; ver tabela S6) com uma diminuição média na produtividade equivalente ao aumento da dificuldade da tarefa em 1.5 (Sahni-k) pontos.
Fig. 3. Qualidade do esforço.
(A) Gráficos em violino da produtividade, medida como aumento médio do valor da mochila por cada item que entra/sai da mochila. As estrelas indicam a significância das diferenças nas médias com base num modelo linear generalizado que tem em conta factores de confusão e efeitos aleatórios específicos dos participantes para a produtividade média e o impacto dos medicamentos (tabela S6); *P < 0,05 e ***P < 0,001.(B e C) Desvios estimados (aleatórios) específicos do participante na produtividade em relação à produtividade média. A produtividade é medida como o aumento médio no valor da mochila por movimento de item; os efeitos aleatórios foram estimados com um modelo linear generalizado que leva em conta fatores de confusão e efeitos aleatórios específicos do participante para produtividade média e impacto dos medicamentos (tabela S6). (B) MOD contra DEX. A linha vermelha mostra o ajuste OLS, com inclinação positiva significativa(P < 0,001). (C) MPH contra PLC. A linha vermelha mostra o ajuste OLS, com uma inclinação negativa significativa(P < 0,001). As setas indicam a gama de desvios de produtividade sob PLC (horizontal) e MPH (vertical). O intervalo é menor com MPH do que com PLC, o que implica uma reversão para a média.(D) Redução da qualidade da primeira mochila completa escolhida sob drogas (direita) em relação ao PLC (esquerda). A qualidade é medida como a sobreposição entre o número de itens na mochila escolhida e a mochila óptima. A diminuição da qualidade média é significativa em **P <0,01, com base em um modelo linear generalizado que leva em conta o efeito da dificuldade da instância e a sobreposição com itens na solução Greedy, bem como efeitos aleatórios específicos do participante para a qualidade média (tabela S7); a sobreposição tende a ser menor sob drogas do que sob PLC, implicando menor qualidade de busca de solução.
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Os medicamentos causam inversões na qualidade do esforço
O efeito médio dos medicamentos na produtividade esconde uma heterogeneidade substancial entre os participantes. A investigação dos desvios da produtividade individual em relação à média no âmbito do PLC versus no âmbito dos medicamentos revelou uma redução significativa: A gama de desvios estimados foi reduzida em mais de metade. No caso do MPH, o intervalo caiu de [-0,038, 0,0046] para [-0,02, 0,0092] (ver Fig . 3B). Um teste de Wilcoxon confirmou que os desvios individuais de produtividade eram estocasticamente menores sob MPH do que sob PLC(P < 0,0001). Este resultado não deve ser interpretado como regressão à média(27), uma vez que a afetação temporal dos participantes à MPH e à PLC foi aleatória. Uma redução estocástica análoga e estatisticamente significativa foi medida para MOD em relação a PLC(P = 0,02; fig. S4) e para DEX em relação a PLC(P = 0,002; fig. S5).Surgiu uma correlação negativa significativa entre a produtividade sob MPH e sob PLC [inclinação dos Mínimos Quadrados Ordinários (OLS)] ajuste = -0,13, P <0,001 com base na estatística z calculada a partir das estimativas de Estimativa de Máxima Verossimilhança (MLE) da correlação dos efeitos aleatórios estimados, conforme relatado na tabela S6, a correlação é igual a -0,43; Fig . 3B). Observámos assim uma inversão perturbadora do desempenho. Os participantes que se encontravam acima da média com PLC tendiam a ficar abaixo da média com MPH. Do mesmo modo, surgiram inversões significativas sob MOD (correlação de -0,55, P < 0,001; fig. S4 e tabela S6) e sob DEX (correlação de -0,21, P = 0,01; fig. S5 e tabela S6).
Entre as drogas, surgiu uma forte correlação nos desvios individuais dos participantes na produtividade individual dos efeitos médios nas condições das drogas (tabela S6). A correlação foi tão alta quanto 0.70 para MOD e DEX (a inclinação da linha OLS, próxima a 45 °, é altamente significativa: P < 0,001; Fig. 3C). Embora se pense que a DEX e a MPH afectam a neurotransmissão de forma análoga, encontrámos uma forte correlação negativa entre os efeitos individuais das duas drogas [ver fig. S6 (inclinação OLS = -0,29; P <0,0001)].
A qualidade do esforço diminui porque os movimentos se tornam mais aleatórios
Por último, examinámos as tentativas a um nível mais fino de granularidade. Trabalhos anteriores revelaram que o desempenho de uma tentativa de resolver uma instância na tarefa da mochila depende da qualidade da primeira mochila completa que um participante compõe(23). Aqui, definimos qualidade como o número de itens comuns à primeira mochila completa e à mochila óptima. A qualidade da primeira mochila foi inferior nas condições de droga em comparação com a PLC (declive = -0,176, P = 0,003; tabela S8). A sobreposição média é significativamente mais baixa em condições de droga do que em condições de PLC(Fig. 3D).A primeira mochila completa sobrepõe-se mais à óptima se houver mais pontos em comum entre a solução do algoritmo guloso e a solução óptima, e esta correlação aumenta com a dificuldade da instância (Sahni-k; tabela S7). Este facto é consistente com conclusões anteriores de que a primeira mochila completa tende a ser obtida utilizando o algoritmo guloso(23). Evidentemente, as drogas tendem a tornar a primeira mochila completa mais aleatória. Este facto, juntamente com a constatação de que a exploração (número de jogadas) aumenta, sugere que a abordagem dos participantes à resolução de um problema difícil como a tarefa da mochila se torna menos sistemática sob o efeito de drogas; por outras palavras, embora as drogas aumentem a persistência, parecem reduzir a qualidade do esforço.
As pontuações nas tarefas CANTAB não predizem os efeitos das drogas
Encontrámos uma correlação significativa entre as pontuações em apenas duas tarefas CANTAB (tarefa de memória de trabalho: P < 0,001; tarefa de tempo de reação simples: P < 0,01) e o desempenho na tarefa da mochila (o desempenho foi avaliado com base na correção da solução apresentada; ver figs. S7 e S8). No entanto, não se verificou uma interação significativa com os fármacos, na medida em que as pontuações nas tarefas CANTAB não previram os efeitos dos fármacos na tarefa da mochila(P > 0,10; exemplos: figs. S9 a S12). Do mesmo modo, não conseguimos prever os efeitos individuais das drogas na tarefa da mochila a partir dos efeitos das drogas nos resultados individuais das tarefas CANTAB(P > 0,10; exemplos: figs. S13 a S16).DISCUSSÃO
Embora os tratamentos medicamentosos não tenham provocado uma diminuição significativa da probabilidade média de encontrar a solução para as instâncias do problema da mochila, conduziram a uma diminuição global significativa do valor atingido. Quer seja definido como o tempo despendido ou o número de movimentos (de itens para dentro e para fora da mochila), o esforço aumentou significativamente em média. Como ambos os aspectos do esforço aumentaram, o efeito sobre a velocidade (número de segundos por ação) tornou-se ambíguo.No entanto, o aspeto mais notável dos nossos resultados diz respeito à heterogeneidade da qualidade do esforço. A qualidade do esforço foi definida como o aumento médio do valor da mochila por jogada. Encontrámos uma redução estocástica significativa nas magnitudes dos desvios individuais da qualidade média do esforço em cada droga, em comparação com o PLC. Ou seja, a heterogeneidade na qualidade do esforço sob as drogas dominou estocasticamente a do PLC.
Além disso, surgiu uma correlação negativa significativa entre os desvios individuais da qualidade média do esforço entre cada medicamento e o PLC. Isto significa que, se um indivíduo apresentasse um aumento acima da média no valor da mochila por jogada em PLC, tendia a estar abaixo da média em MPH, DEX e MOD. Inversamente, se um indivíduo apresentava um desempenho abaixo da média em PLC, a qualidade do esforço era superior à média em MPH, DEX e MOD.
Descobrimos que esta inversão na qualidade do esforço surgiu porque os participantes se tornaram mais erráticos nas suas escolhas quando estavam sob o efeito de drogas: A primeira mochila completa que consideraram foi mais aleatória do que em PLC. Isto afectou desproporcionadamente os participantes acima da média; os que tiveram um desempenho abaixo da média em PLC aumentaram a qualidade do seu esforço apenas porque despenderam mais esforço (passaram mais tempo).
A nossa tarefa era computacionalmente difícil e, por isso, as escolhas óptimas requerem um pensamento sistemático. A exploração aleatória não é eficaz nesta tarefa, ao contrário das tarefas probabilísticas, em que estratégias como a epsilon-greedy ou a softmax podem ser óptimas(28). Dado que a qualidade da escolha é secundária nas tarefas probabilísticas, é de esperar que, para estas, medicamentos como a MPH ou a MOD melhorem o desempenho, embora ligeiramente(29-34).
Uma boa afetação do esforço é primordial para a tarefa da mochila. Tem-se argumentado que a dopamina e a norepinefrina, dois neuromoduladores visados pelos fármacos administrados neste estudo, regulam o compromisso entre a recompensa e o custo do esforço(35) e que este compromisso é regido pelo objetivo global de maximizar o valor esperado do controlo; este último orienta não só a quantidade de esforço, mas também o tipo de esforço escolhido (referido como eficácia). Evidentemente, esta teoria elucida o funcionamento dos medicamentos que administrámos: Aumentam a recompensa subjectiva e reduzem o esforço percebido, mas têm um efeito negativo na eficácia.
Sabe-se que os fármacos que administramos reduzem o desempenho de participantes saudáveis em algumas das tarefas CANTAB que incluímos na nossa experiência(6-9). Confirmámos estes efeitos e alargámo-los à tarefa da mochila. No entanto, não conseguimos prever os efeitos individuais dos fármacos na tarefa da mochila a partir das pontuações nas tarefas CANTAB ou dos efeitos dos fármacos nas tarefas CANTAB.
Quando comparados com os efeitos registados na cognição de base (tarefas CANTAB) em doentes com perturbação de défice de atenção e hiperatividade(PHDA)(8, 10, 11), parece haver uma sobreposição: As provas de efeitos são dispersas e, quando surgem, caracterizam-se por uma heterogeneidade considerável. Assim, a evidência de participantes saudáveis parece ser uma extensão da evidência da população clínica, de modo que a PHDA pode não ser uma perturbação categórica, mas sim melhor descrita como uma perturbação dimensional(36, 37).
Uma vez que a tarefa da mochila encapsula a dificuldade encontrada na resolução de problemas quotidianos, o nosso paradigma pode ajudar a esclarecer a forma como medicamentos como o MPH melhoram o funcionamento quotidiano de doentes que sofrem, por exemplo, de PHDA. Além disso, a tarefa da mochila facilita a tão necessária comparação entre populações clínicas e subclínicas(36). Por último, para as populações subclínicas, o nosso paradigma fornece um quadro conveniente para descobrir os medicamentos verdadeiramente inteligentes, ou seja, os medicamentos que não só aumentam o esforço como também melhoram a qualidade do esforço.
MATERIAIS E MÉTODOS
Protocolo experimental
Quarenta voluntários saudáveis do sexo masculino(n = 17) e feminino(n = 23), com idades compreendidas entre os 18 e os 35 anos (média de 24,5 anos), foram recrutados a partir de anúncios publicitários no campus. Todos os voluntários foram seleccionados por um clínico através de uma entrevista semiestruturada e de um exame antes de se inscreverem no estudo. Os critérios de exclusão do estudo incluíam antecedentes de doença psiquiátrica ou neurológica, incluindo epilepsia ou traumatismo craniano, utilização prévia de medicação psicotrópica, antecedentes de consumo excessivo de drogas, problemas cardíacos (incluindo hipertensão arterial, definida como pressão sistólica superior a 140 mm/Hg e/ou pressão diastólica superior a 90 mm/Hg, medida na sessão de avaliação inicial), gravidez ou glaucoma. Foi efectuado um breve exame cardíaco, e qualquer história familiar de morte súbita de um parente de primeiro grau por causas cardíacas ou desconhecidas antes dos 50 anos de idade também excluía o participante. Foi pedido aos participantes que se abstivessem de consumir álcool e cafeína a partir da meia-noite da noite anterior a cada sessão de teste.Os participantes tinham de comparecer a quatro sessões de teste, cada sessão espaçada pelo menos 7 dias após a sessão anterior. Em cada sessão, os participantes receberam um dos seguintes medicamentos: 200 mg de MOD, 30 mg de MPH, 15 mg de DEX ou PLC de celulose microcristalina (Avicel). Todos os medicamentos foram dispensados em cápsulas brancas idênticas, em embalagens duplamente cegas. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente por quatro grupos, tendo cada grupo recebido uma sequência diferente de medicamentos e de CLP ao longo das sessões, de acordo com um esquema de quadrado latino contrabalançado (ver Fig. 1B). As sequências de aleatorização foram geradas pelo Melbourne Clinical Trials Centre (Melbourne Children's Campus).
Os participantes chegavam ao local do teste de manhã e a sua pressão arterial era medida após pelo menos 5 minutos sentados em silêncio. A cápsula para a sessão era dada com um copo de água e iniciava-se um período de espera de 90 minutos. Os participantes foram encorajados a trazer estudo ou leitura silenciosa para fazer durante este período. Após 90 minutos, a pressão arterial dos participantes foi medida e, em seguida, completaram as tarefas complexas de otimização e cognitivas. Após a conclusão de todas as tarefas, a pressão arterial dos participantes foi medida uma última vez e os participantes ficaram livres para sair. A experiência foi registada como um ensaio clínico (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Foi obtida a aprovação ética da Universidade de Melbourne (HREC1749142).
A tarefa da mochila
O problema de otimização da mochila ("tarefa da mochila") é uma tarefa de otimização combinatória, em que é apresentado ao participante um certo número de itens, tendo cada item um peso e um valor associados. O objetivo é encontrar a combinação de itens que maximize o valor combinado dos itens seleccionados, enquanto o peso combinado dos itens se mantém abaixo de um determinado limite de peso. A tarefa da mochila pertence à classe dos problemas difíceis em tempo NP.Foram apresentadas aos participantes oito instâncias únicas da tarefa da mochila, cada uma contendo 10 ou 12 itens diferentes e um limite de peso diferente. A tarefa foi apresentada através de um computador portátil e os participantes clicaram nos itens para os selecionar ou desmarcar da sua solução. O limite de peso do problema e o peso e o valor acumulados dos objectos seleccionados eram apresentados na parte superior do ecrã. Os participantes foram impedidos de selecionar itens que excedessem o limite de peso. Cada apresentação do problema tinha um limite de 4 minutos e os participantes podiam apresentar a sua solução em qualquer altura durante esses 4 minutos, premindo a barra de espaços. Os participantes não foram informados se a sua solução era óptima ou não, e cada instância foi apresentada duas vezes. Cada seleção ou anulação da seleção de um item antes da apresentação, bem como o momento de cada escolha, são registados para análise posterior.
Foram utilizadas as mesmas oito instâncias que as referidas em(23). Os pormenores das instâncias, incluindo as soluções, podem ser encontrados nesse documento. A Tabela 1 lista as instâncias, juntamente com as métricas de dificuldade utilizadas aqui. As instâncias estão numeradas como no artigo.
Tarefas CANTAB
Tarefa de tempo de reação simples e de cinco escolhas
As tarefas de tempo de reação avaliam a velocidade de resposta dos participantes a uma pista visual num local previsível (variante simples) ou num dos cinco locais (variante de cinco escolhas). A duração média entre soltar o botão de resposta e tocar no botão alvo, calculada em todas as tentativas correctas, é o principal resultado de interesse.Meias de Cambridge
A tarefa das meias de Cambridge examina o planeamento espacial e, em menor grau, a memória de trabalho espacial. O participante tem de fazer corresponder um padrão sequencial de bolas, seguindo as regras relativas ao movimento permitido das bolas no espaço. A dificuldade da tarefa varia consoante o número mínimo de movimentos necessários para fazer corresponder o padrão dado e varia entre dois e cinco movimentos. O principal resultado de interesse é o número de padrões combinados nos movimentos mínimos, calculado em todas as tentativas correctas. A alteração do número de tentativas correctas com o aumento da dificuldade também pode ser examinada. Note-se que, numa ocasião, a tarefa baseada na aplicação não foi executada, o que resultou na ausência de dados para essa tarefa nessa sessão.Memória de trabalho espacial
A tarefa de memória de trabalho espacial é um teste à capacidade do participante para reter informações espaciais na memória de trabalho. O participante deve recolher fichas escondidas numa série de caixas colocadas aleatoriamente, em que uma ficha encontrada nunca voltará a aparecer na mesma caixa. A dificuldade da tarefa aumenta com o aumento do número de fichas e de caixas, começando com 4 e progredindo até 6, 8 e 12 caixas. O desempenho é geralmente calculado como uma "pontuação de estratégia", ou seja, o número de vezes que a procura da ficha começou na mesma caixa, o que implica a utilização de uma estratégia espacial específica. A contagem entre erros e dentro do erro também é frequentemente examinada, sendo o número de vezes que uma caixa na qual uma ficha foi encontrada anteriormente é revisitada, o número de vezes que um participante revisita uma caixa que já se mostrou vazia.Tarefa de sinal de paragem
A tarefa do sinal de paragem é um teste de inibição da resposta, que gera uma estimativa do tempo de reação ao sinal de paragem utilizando funções em escada. O participante prime um botão esquerdo quando uma seta indica a esquerda e um botão direito quando a seta indica a direita, exceto quando se ouve um sinal sonoro. Se for ouvido um sinal sonoro, o participante deve abster-se de premir o botão. O tempo do tom em relação à pista é ajustado ao longo do ensaio, dependendo do desempenho, até o participante conseguir parar em apenas cerca de 50% dos ensaios. Esta duração entre a pista e o tom é a principal medida de interesse.Análise estatística
Os testes estatísticos formais dos efeitos dos fármacos, tanto a nível populacional como, se considerado adequado, a nível individual, baseiam-se na modelação linear generalizada de efeitos aleatórios utilizando a função glmfit do MATLAB na versão 2022b (The MathWorks Inc., MA, EUA). Na ausência de hipóteses específicas, a especificação do modelo, incluindo se os efeitos aleatórios (individuais) tinham de ser incluídos e a que nível (por fármaco), ou para todos os tratamentos com fármacos combinados, baseou-se na adesão estrita à seleção do modelo utilizando os critérios de informação de Akaike e Bayesiano.O código MATLAB que gera as estatísticas e as figuras, juntamente com os dados subjacentes, pode ser encontrado no notebook "figures.mlx" e "SOM.mlx" do repositório GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). O código MATLAB permite ao leitor compreender exatamente a natureza do modelo estimado. O código também facilita a replicação. A combinação de código e dados permite ao leitor replicar todos os resultados estatísticos reportados no artigo e nos seus Materiais Suplementares, bem como gerar todas as tabelas e figuras. Os testes de dominância estocástica dos efeitos aleatórios individuais sob fármacos versus sob CLP basearam-se no teste de Wilcoxon de postos assinados da hipótese nula de que os tamanhos (quadrados) dos efeitos aleatórios individuais são permutáveis sob os tratamentos.
Agradecimentos
Financiamento: Este trabalho foi apoiado pela Cátedra R@MAP da Universidade de Melbourne (para P.B.).Contribuições dos autores: Conceptualização: E.B., D.C., C.M., e P.B. Metodologia: E.B., D.C., C.M., e P.B. Recolha de dados: E.B. Análise estatística: P.B., C.M., e EB. Redação (projeto original): P.B. Redação (revisão e edição): P.B., E.B., C.M., e D.C.
Interesses em competição: D.C. foi, nos últimos 3 anos, consultor/membro do conselho consultivo e/ou orador da Takeda/Shire, Medice, Novartis e Servier e recebeu royalties da Oxford University Press e da Cambridge University Press. Todos os outros autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Disponibilidade de dados e materiais: Todos os dados necessários para avaliar as conclusões do artigo estão presentes no artigo e/ou nos Materiais Suplementares. Os dados e programas para reproduzir todos os resultados podem ser encontrados em https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
