Introdução
2C (2C-x) é um nome geral para a família de fenetilaminas psicadélicas que contêm grupos metoxi nas posições 2 e 5 de um anel de benzeno. A maioria destes compostos também contém substituintes lipofílicos nas posições 4, o que geralmente resulta em compostos mais potentes, metabolicamente mais estáveis e de ação mais prolongada. A maioria dos compostos 2C atualmente conhecidos foram sintetizados pela primeira vez por Alexander Shulgin nas décadas de 1970 e 1980 e publicados no seu livro PiHKAL (Phenethylamines I Have Known And Loved). Shulgin também cunhou o termo 2C, sendo um acrónimo para os 2 átomos de carbono entre o anel de benzeno e o grupo amino. Podes encontrar as sínteses mais populares de membros 2C neste tópico, tais como 2C-E, 2C-D, 2C-B, 2C-I, 2C-F, 2C-P, 2C-T-2, 2C-T-7.
Procedimentos
Síntese de 2C-E (6)Uma suspensão de 140 g de AlCl3 anidro em 400 mL de CH2Cl2 foi tratada com 100 g de cloreto de acetilo. Esta pasta foi adicionada a uma solução vigorosamente agitada de 110 g de p-dimetoxibenzeno (1) em 300 mL de CH2Cl2. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante mais 40 minutos, depois tudo foi vertido em 1 L de água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 2 x 100 mL de CH2Cl2 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 150 mL de NaOH a 5 %. Estas lavagens, após combinação e acidificação, foram extraídas com 3 x 75 mL de CH2Cl2 e os extractos lavados uma vez com NaHCO3 saturado. A remoção do solvente sob vácuo forneceu 28,3 g de 2-hidroxi-5-metoxiaceto-fenona como cristais amarelos que, na recristalização a partir de 2 volumes de MeOH em ebulição e secagem ao ar, forneceram 21,3 g de produto com um mp de 49-49,5 °C. A fração de CH2Cl2 da lavagem da base, acima referida, foi removida do solvente no evaporador rotativo para dar um óleo residual que, após destilação a 147-150 °C na bomba de água, forneceu 111,6 g de 2,5-dimetoxiacetofenona (2) como um óleo quase branco.
Num balão de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, um adaptador de descolagem, um termómetro de imersão e um agitador magnético, foram colocados 100 g de 2,5-dimetoxiacetofenona (2), 71 g de pastilhas de KOH a 85 %, 500 mL de trietilenoglicol (TEG) e 125 mL de hidrazina a 65 %. A mistura foi levada à ebulição por aquecimento com uma manta eléctrica e o destilado foi removido, permitindo que a temperatura do conteúdo da panela aumentasse continuamente. Quando a temperatura da panela atingiu 210 °C, o refluxo foi estabelecido e mantido durante mais 3 h. Após arrefecimento, a mistura reacional e o destilado foram combinados, vertidos em 3 L de água e extraídos com 3 x 100 mL de hexano. Depois de lavar os extractos agrupados com água, o solvente foi removido, obtendo-se 22,0 g de um líquido cor de palha pálido que estava livre de grupos hidroxilo e carbonilo por infravermelhos. Este foi destilado a 120-140 °C na bomba de água para dar 2,5-dimetoxi-1-etilbenzeno como um produto fluido branco. A acidificação da fase aquosa gasta com HCl concentrado produziu um óleo preto pesado, que foi extraído com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A remoção do solvente no evaporador rotativo produziu 78 g. de um resíduo preto que foi destilado a 90-105 °C a 0,5 mm/Hg para fornecer 67,4 g de um óleo laranja-âmbar que era maioritariamente 2-etil-4-metoxifenol (3). Este material poderia eventualmente ser utilizado como material de partida para homólogos etoxi. No entanto, a remetilação (com CH3I e KOH em metanol) forneceu cerca de 28 g adicionais de 2,5-dimetoxietilbenzeno.
Uma solução de 8,16 g de 2,5-dimetoxi-1-etilbenzeno (3) em 30 mL de CH2Cl2 foi arrefecida a 0 °C com boa agitação e sob uma atmosfera inerte de He (ou azoto N2). Foram então adicionados 11,7 mL de cloreto de estanho anidro, seguidos de 3,95 mL de éter diclorometílico gota a gota ao longo de 0,5 h. A mistura reacional agitada foi deixada à temperatura ambiente e depois mantida no banho de vapor durante 1 h. A mistura reacional foi vertida em 1 L de água, extraída com 3 x 75 mL de CH2Cl2 e os extractos agrupados foram lavados com HCl diluído. A fase orgânica foi removida sob vácuo, produzindo 10,8 g de um óleo viscoso escuro. Este foi destilado a 90-110 °C a 0,2 mm/Hg para produzir um óleo incolor que, ao arrefecer, se transformou em cristais brancos. O rendimento do 2,5-dimetoxi-4-etilbenzaldeído (4) foi de 5,9 g de material com um pH de 46-47 °C. Após a purificação através do complexo de bissulfito, a temperatura média aumentou para 47-48 °C. A utilização da síntese do aldeído de Vilsmeier (com POCl3 e N-metilformanilida) deu resultados totalmente imprevisíveis. O derivado de malononitrilo (a partir de 0,3 g deste aldeído e 0,3 g de malononitrilo em 5 mL de EtOH e uma gota de trietilamina) formou cristais vermelhos que, na recristalização a partir de tolueno, tinham um p.f. de 123-124 °C.
Uma solução de 21,0 g do 2,5-dimetoxi-4-etilbenzaldeído (4) não recristalizado em 75 g de nitrometano foi tratada com 4 g de acetato de amónio anidro e aquecida no banho de vapor durante cerca de 2 h. O progresso da reação foi melhor seguido pela análise TLC da mistura de reação bruta em placas de gel de sílica com CH2Cl2 como solvente de desenvolvimento. O excesso de solvente/reagente foi removido sob vácuo, dando origem a sólidos granulares alaranjados que foram recristalizados a partir de sete volumes de MeOH em ebulição. Após arrefecimento em água gelada externa durante 1 h, o produto cristalino amarelo foi removido por filtração, lavado com MeOH frio e seco ao ar para dar 13,4 g de 2,5-dimetoxi-4-etil-beta-nitrostyrene (5). A temperatura média era de 96-98 °C, tendo melhorado para 99-100 °C, após uma segunda recristalização a partir de MeOH.
Um total de 120 mL de solução 1,0 M de LAH em THF (120 mL de 1,0 M) foi transferido para um balão de 3 gargalos de 500 mL, sob uma atmosfera inerte com boa agitação magnética. Esta solução foi arrefecida a °C com um banho externo de água gelada, tendo sido então adicionados 3,0 mL de H2SO4 a 100% ao longo de 0,5 h. Seguiu-se uma solução de 5,85 g de 2,5-dimetoxi-4-etil-beta-nitrostyrene (5), em 40 mL de THF quente. A mistura reacional foi agitada durante 0,5 h, levada à temperatura ambiente, aquecida no banho de vapor durante 0,5 h e, em seguida, colocada novamente à temperatura ambiente. A adição de IPA gota a gota destruiu o excesso de hidreto e cerca de 4,5 mL de NaOH a 5% produziram um queijo branco, num meio orgânico básico. Esta mistura foi filtrada, lavada com THF, e o filtrado evaporado para produzir 2,8 g de um óleo quase branco. O bolo de filtro foi ressuspendido em THF, tornado mais básico com 15 mL adicionais de NaOH a 5%, novamente filtrado e o filtrado removido para fornecer mais 2,8 g de produto bruto. Estes resíduos foram combinados e destilados a 90-100 °C a 0,25 mm/Hg para dar um óleo incolor. Este foi dissolvido em 30 mL de IPA, neutralizado com HCl concentrado e diluído com 50 mL de Et2O anidro para fornecer, após cristalização espontânea, filtração, lavagem com Et2O e secagem ao ar, 3,87 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-etilfeniletilamina (2C-E) (6) como cristais brancos magníficos.
Um rendimento semelhante pode ser obtido a partir da redução do nitroestireno numa suspensão de LAH em THF, sem a utilização de H2SO4. Com 11,3 g de LAH em 300 mL de THF seco, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 13,4 g de 2,5-dimetoxi-4-etil-beta-nitrostyrene (5) em 75 mL de THF ao longo de 2 h. A mistura foi mantida em refluxo por mais 8 h, e morta pela adição cuidadosa de 11 mL de H2O, seguida de 11 mL de NaOH a 15 % e, finalmente, mais 33 mL de H2O. Esta massa foi filtrada, lavada com THF, e os filtrados e lavagens combinados evaporados para um resíduo sob vácuo. Os cerca de 15 mL de resíduo foram dissolvidos em 300 mL de CH2Cl2 e tratados com 200 mL de H2O contendo 20 mL de HCl concentrado. Ao agitar a mistura, foi depositada uma massa de sal de cloridrato, que foi diluída com uma quantidade adicional de H2O. A fase orgânica foi extraída com HCL diluído adicional, e estas fases aquosas foram combinadas. Após ter sido tornada básica com NaOH a 25 %, esta fase foi novamente extraída com 3 x 75 mL de CH2Cl2 e, após a remoção do solvente, produziu 12,6 g de um óleo incolor. Este foi dissolvido em 75 mL de IPA e neutralizado com HCl concentrado. A massa solidificada que se formou foi solta com mais 50 mL de IPA, e depois filtrada. Após lavagem com Et2O e secagem ao ar, foram obtidos 7,7 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-etilfeniletilamina (2C-E) (6) como cristais brancos brilhantes.
Síntese de 2C-D (6)
A 1 L de H2O, que estava a ser agitado magneticamente, foram adicionados, em sequência, 62 g de toluhidroquinona (1), 160 mL de NaOH a 25% e 126 g de sulfato de dimetilo (DMS). Após cerca de 2 h, a mistura reacional já não era básica e foram adicionados mais 40 mL de NaOH a 25%. Mesmo com agitação durante alguns dias adicionais, a mistura reacional permaneceu básica. Foi extinta em 2,5 L de H2O, extraída com 3 x 100 mL de CH2Cl2 e os extractos agrupados foram removidos do solvente sob vácuo. Os restantes 56,4 g de óleo âmbar foram destilados a cerca de 70 °C a 0,5 mm/Hg para produzir 49,0 g de 2,5-dimetoxitolueno como um líquido branco. Os resíduos aquosos, após acidificação, forneceram uma fração fenólica que destilou a 75-100 °C a 0,4 mm/Hg para dar 5,8 g de um destilado amarelo pálido que cristalizou parcialmente. Estes sólidos (com um pH de 54-62 °C) foram removidos por filtração e produziram 3,1 g de um sólido que foi recristalizado a partir de 50 mL de hexano contendo 5 mL de tolueno. Isto deu 2,53 g de um produto cristalino branco com um mp de 66-68 °C. Uma segunda recristalização (a partir de hexano) aumentou este mp para 71-72 °C. O valor indicado na literatura para o p.m. do 2-metil-4-metoxifenol (2) é de 70-71 °C. O valor indicado na literatura para o p.m. do isómero 3-metil-4-metoxifenol é 44-46 °C.
Uma mistura de 34,5 g de POCl3 e 31,1 g de N-metilformanilida (3) foi aquecida durante 10 minutos num banho de vapor, sendo depois adicionados 30,4 g de 2,5-dimetoxitolueno (2). O aquecimento foi continuado durante 2,5 h e a mistura viscosa, preta e feia foi vertida em 600 mL de H2O quente e agitada durante a noite. O produto borrachoso resultante, em forma de gotas de coelho em miniatura, foi removido por filtração e aspirado o mais livre possível de H2O. Os 37,2 g de produto húmido foram extraídos no banho de vapor com 4 porções de 100 mL de hexano em ebulição que, após decantação e arrefecimento, produziram um total de 15,3 g de produto cristalino amarelo. Este, após recristalização a partir de 150 mL de hexano em ebulição, deu cristais amarelos pálidos que, quando secos ao ar até peso constante, representaram 8,7 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldeído (4), e tinham um mp de 83-84 °C. A síntese do aldeído de Gattermann deu um melhor rendimento (60% da teoria), mas exigiu a utilização de cianeto de hidrogénio gasoso. O derivado de malononitrilo, obtido a partir de 5,7 g de aldeído e 2,3 g de malononitrilo em EtOH absoluto, tratado com uma gota de trietilamina, é um produto cristalino de cor laranja. Uma amostra recristalizada a partir de EtOH apresentou uma temperatura de 138,5-139 °C.
Uma solução de 8,65 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldeído (4) em 30 g de nitrometano foi tratada com 1,1 g de acetato de amónio anidro e aquecida durante 50 minutos no banho de vapor. A remoção do excesso de nitrometano sob vácuo produziu cristais alaranjados que pesaram 12,2 g. Estes foram recristalizados a partir de 100 mL de IPA, fornecendo cristais amarelos de 2,5-dimetoxi-4-metil-beta-nitrostyrene que pesaram, quando secos, 7,70 g. O p.m. foi 117-118 °C, e este foi aumentado para 118-119 °C após a recristalização a partir de benzeno/heptano 1:2.
A uma suspensão bem agitada de 7,0 g de LAH em 300 mL de THF quente sob uma atmosfera inerte, foram adicionados 7,7 g de 2,5-dimetoxi-4-metil-beta-nitrostyrene (5) em 35 mL de THF ao longo de 0,5 h. Esta mistura de reação foi mantida em refluxo durante 24 h, arrefecida à temperatura ambiente e o excesso de hidreto destruído com 25 mL de IPA. Foram então adicionados 7 mL de NaOH a 15%, seguidos de 21 mL de H2O. A massa granular cinzenta foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com 2 x 50 mL de THF. O filtrado combinado e as lavagens foram removidos dos seus voláteis sob vácuo para dar um resíduo pesando 7,7 g que foi destilado a 90-115 °C a 0,3 mm/Hg para fornecer 4,90 g de um óleo branco claro, que cristalizou no recetor. Este foi dissolvido em 25 mL de IPA, e neutralizado com HCl concentrado, que produziu cristais imediatos do sal. Estes foram dispersos com 80 mL de Et2O anidro, filtrados e lavados com Et2O para dar, após secagem ao ar até peso constante, 4,9 g de cristais brancos e fofos de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-metilfeniletilamina (2C-D) (6).
O p.m. era 213-214 °C, não tendo sido melhorado por recristalização a partir de uma mistura CH3CN/IPA ou de EtOH. O sal de bromidrato tinha um p.f. de 183-184 °C. A acetamida, a partir da base livre em piridina tratada com anidrido acético, era um sólido cristalino branco que, quando recristalizado a partir de MeOH aquoso, tinha um p.f. de 116-117 °C.
Síntese de 2C-B (4)
Uma solução de 100 g de 2,5-dimetoxibenzaldeído (1) em 220 g de nitrometano foi tratada com 10 g de acetato de amónio anidro e aquecida num banho de vapor durante 2,5 h, com agitação ocasional. A mistura reacional, de cor vermelha intensa, foi removida do excesso de nitrometano sob vácuo e o resíduo cristalizou espontaneamente. Este nitroestireno bruto foi purificado por trituração sob IPA, filtragem e secagem ao ar, obtendo-se 85 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitroestireno (2) como produto amarelo-alaranjado de pureza adequada para a etapa seguinte. Pode obter-se uma purificação adicional por recristalização a partir de IPA em ebulição.
2,5-dimetoxi-beta-nitrostyrene (2)
Num balão de fundo redondo de 2 L equipado com um agitador magnético e colocado sob uma atmosfera inerte, adicionaram-se 750 mL de THF anidro, contendo 30 g de LAH. Em seguida, adicionou-se, em solução de THF, 60 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitrostyrene (2). A solução final era de cor amarelo-castanho sujo e foi mantida à temperatura de refluxo durante 24 h. Após arrefecimento, o excesso de hidreto foi destruído pela adição gota a gota de IPA. Em seguida, foram adicionados 30 mL de NaOH a 15% para converter os sólidos inorgânicos numa massa filtrável. A mistura reacional foi filtrada e o bolo filtrante foi lavado primeiro com THF e depois com MeOH. Os licores-mãe e as lavagens combinados foram libertados do solvente sob vácuo e o resíduo foi suspenso em 1,5 L de H2O. Este foi acidificado com HCl, lavado com 3 x 100 mL de CH2Cl2, tornado fortemente básico com 25 % NaOH, e reextraído com 4 x 100 mL de CH2Cl2. Os extractos combinados foram removidos do solvente sob vácuo, obtendo-se 26 g de resíduo oleoso, que foi destilado a 120-130 °C a 0,5 mm/Hg para dar 21 g de um óleo branco, 2,5-dimetoxifenetilamina (2C-H) (3) , que capta muito rapidamente o dióxido de carbono do ar.
A uma solução bem agitada de 24,8 g de 2,5-dimetoxifenetilamina (3) em 40 mL de ácido acético glacial, foram adicionados 22 g de bromo elementar dissolvido em 40 mL de ácido acético. Após alguns minutos, verificou-se a formação de sólidos e a evolução simultânea de calor considerável. A mistura reacional foi deixada à temperatura ambiente, filtrada e os sólidos foram lavados com moderação com ácido acético frio. Este era o sal de bromidrato. Existem muitas formas complicadas de sal, tanto polimorfos como hidratos, que podem tornar o isolamento e a caraterização do 2C-B traiçoeiros. O caminho mais feliz é formar o sal cloridrato insolúvel por meio da base livre. Toda a massa de sal molhado em ácido acético foi dissolvida em H2O quente, tornada básica a pelo menos pH 11 com NaOH a 25 % e extraída com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A remoção do solvente deu 33,7 g de resíduo, que foi destilado a 115-130 °C a 0,4 mm/Hg. O óleo branco, 27,6 g, foi dissolvido em 50 mL de H2O contendo 7,0 g de ácido acético. Esta solução clara foi agitada vigorosamente e tratada com 20 mL de HCl concentrado. Verificou-se a formação imediata do sal anidro de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-bromofenetilamina (2C-B) (4). Esta massa de cristais foi removida por filtração (pode ser solta consideravelmente pela adição de mais 60 mL de H2O), lavada com um pouco de H2O, e depois com várias porções de 50 mL de Et2O. Quando completamente seco ao ar, foram obtidos 31,05 g de agulhas brancas finas, com um mp de 237-239 °C com decomposição.
Quando há demasiado H2O presente no momento da adição do HCl concentrado final, obtém-se uma forma hidratada de 2C-B. O sal de bromidrato funde a 214,5-215 °C. O sal de acetato foi registado como tendo um p.m. de 208-209 °C.
Síntese de 2C-I (4)
Aqueceu-se com uma chama aberta uma mistura de 7,4 g de anidrido ftálico e 9,05 g de 2,5-dimetoxifenetilamina (1) (ver a receita da síntese de 2C-B para a sua preparação). Formou-se uma única fase clara com a perda de H2O. Após a fusão a quente ter permanecido silenciosa durante alguns momentos, foi vertida para um prato de cristalização, dando origem a 14,8 g de um produto sólido em bruto. Este foi recristalizado a partir de 20 mL de CH3CN, tendo o cuidado de efetuar uma dissolução endotérmica e uma cristalização exotérmica. Ambas as transições devem ser efectuadas sem pressa. Após filtração, os sólidos foram lavados com 2 x 20 mL de hexano e secos ao ar até peso constante. Obteve-se um rendimento de 12,93 g de N-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)ftalimida (2) como cristais amarelos electrostáticos, com uma temperatura de 109-111 °C. Uma amostra recristalizada a partir de IPA era branca, com uma temperatura de 110-111 °C.
A uma solução de 12,9 g de N-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)ftalimida (2) em 130 mL de ácido acético quente (35 °C), que estava a ser vigorosamente agitada, foi adicionada uma solução de 10 g de monocloreto de iodo em 40 mL de ácido acético. Esta solução foi agitada durante 1 h, enquanto era mantida a cerca de 30 °C. A mistura reacional foi vertida em 1500 mL de H2O e extraída com 4 x 75 mL de CH2Cl2. Os extractos foram reunidos, lavados uma vez com 150 mL de H2O contendo 2,0 g de ditionito de sódio, e o solvente foi removido sob vácuo para dar 16,2 g de N-(2-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)etil)ftalimida (3) como sólidos amarelos âmbar com um p.m. de 133-141 °C. Este mp foi melhorado por recristalização a partir de 75 mL de CH3CN, produzindo 12,2 g de um sólido amarelo pálido com mp 149-151 °C. Uma pequena amostra de uma grande quantidade de IPA dá um produto branco que funde a 155,5-157 °C.
Uma solução de 12,2 g de N-(2-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)etil)ftalimida (3) em 150 mL de IPA quente foi tratada com 6,0 mL de hidrato de hidrazina e a solução límpida foi aquecida no banho de vapor. Após alguns minutos, verificou-se a formação de um sólido branco semelhante a queijo cottage (1,4-dihidroxiftalizina). O aquecimento foi continuado durante várias horas adicionais, a mistura reacional arrefeceu e os sólidos foram removidos por filtração. Estes foram lavados com 2 x 10 mL de EtOH, e o filtrado agrupado e as lavagens foram removidos do solvente sob vácuo, dando um resíduo que, quando tratado com ácido clorídrico aquoso, deu 3,43 g de cristais brancos volumosos.
Este, após recristalização a partir de 2 pesos de H2O, filtragem, lavagem primeiro com IPA e depois com Et2O, e secagem ao ar, deu 2,16 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-iodofenetilamina (2C-I) (4) como um sólido microcristalino branco, com um mp de 246-247 °C.
Cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-iodofenetilamina(2C-I) (4)em bruto e recristalizado
Síntese de 2C-F (5)
Uma solução de 76,6 g de 2,5-dimetoxianilina (1) em 210 mL de H2O contendo 205 mL de ácido fluorobórico foi arrefecida a 0 °C. com um banho de gelo externo. Foi então adicionada, lentamente, uma solução de 35 g de nitrito de sódio em 70 mL de H2O. Após uma agitação adicional de 0,5 h, os sólidos precipitados foram removidos por filtração, lavados primeiro com H2O frio, depois com MeOH e finalmente Et2O. A secagem ao ar produziu cerca de 100 g do sal de fluoroborato da anilina como sólidos castanho-púrpura escuros. Este sal foi pirolisado com a aplicação cautelosa de uma chama, com a necessária atenção ao risco de explosão e à evolução do muito corrosivo trifluoreto de boro. O líquido acumulado no coletor foi destilado a cerca de 120 °C a 20 mm/Hg, tendo sido posteriormente lavado com NaOH diluído para remover o trifluoreto de boro dissolvido. O produto, 2,5-dimetoxifluorobenzeno (2), era um óleo fluido, cor de palha, que pesava 7,0 g.
A uma solução vigorosamente agitada de 40,7 g de 2,5-dimetoxifluorobenzeno (2) em 215 mL de CH2Cl2 arrefecido com um banho de gelo externo, foram adicionados 135 g de cloreto estânico anidro. Foram então adicionados, gota a gota, 26 g de éter diclorometílico metílico a uma velocidade que impediu o aquecimento excessivo. A mistura reacional foi deixada à temperatura ambiente durante 0,5 h e, em seguida, arrefecida por despejo em 500 g de gelo picado contendo 75 mL de HCl concentrado. Esta mistura foi agitada durante mais 1,5 h. A camada orgânica separada foi lavada com 2 x 100 mL de HCl diluído, depois com NaOH diluído, depois com H2O e finalmente com salmoura saturada. A remoção do solvente sob vácuo produziu um resíduo sólido que foi recristalizado a partir de EtOH aquoso, produzindo 41,8 g de 2,5-dimetoxi-4-fluorobenzaldeído (3) com um p.m. de 99-100 °C.
Uma solução de 2,5 g de 2,5-dimetoxi-4-fluorobenzaldeído (3) em 15 mL de ácido acético contendo 1 g de nitrometano foi tratada com 0,2 g de acetato de amónio anidro e aquecida no banho de vapor durante 4 h. Após arrefecimento, e na sequência da adição judiciosa de H2O, os cristais separaram-se e foi adicionada H2O adicional com boa agitação até aparecerem os primeiros sinais de lubrificação. Os sólidos foram removidos por filtração e recristalizados a partir de acetona, obtendo-se 2,0 g de 2,5-dimetoxi-4-fluoro-beta-nitrostyrene (4) com uma temperatura de 159-162 °C.
A uma suspensão de 2,0 g de LAH em 200 mL de Et2O anidro arrefecido sob atmosfera inerte, foi adicionada uma solução de THF de 2,0 g de 2,5-dimetoxi-4-fluoro-beta-nitrostyrene (4). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois aquecida brevemente até ao refluxo. Após arrefecimento, o excesso de hidreto foi destruído pela adição cautelosa de H2O e, quando a reação foi finalmente acalmada, foram adicionados 2 mL de NaOH a 15 %, seguidos de mais 6 mL de H2O. Os insolúveis básicos foram removidos por filtração e lavados com THF. O filtrado e as lavagens combinadas foram removidos do solvente, produzindo um óleo residual que foi absorvido em 10 mL de IPA, neutralizado com HCl concentrado e os sólidos gerados foram diluídos com Et2O anidro.
O cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-fluorofenetilamina (5) (2C-F) cristalino e branco foi recristalizado a partir de IPA para dar um produto seco ao ar de 0,5 g com um p.m. de 182-185 °C.
Síntese de 2C-P
A uma solução agitada de 138 g de p-dimetoxibenzeno (1) em 400 mL de CH2Cl2 foi adicionada uma suspensão de 172 g de AlCl3 anidro em 500 mL de CH2Cl2 que continha 92,5 g de cloreto de propionilo. Após agitação durante 1,5 h, a mistura reacional foi vertida em 2 L de H2O com gelo. As fases foram separadas e a fração aquosa foi extraída com 2 x 100 mL de CH2Cl2. A fase orgânica e os extractos foram reunidos, lavados uma vez com H2O e depois com 2x 100 mL de NaOH a 5 %. O solvente da fase orgânica foi removido sob vácuo, produzindo um resíduo de cor profunda. Este foi destilado a 150-165 °C a 20 mm/Hg, produzindo 170 g de 2,5-dimetoxipropiofenona como um óleo de cor âmbar pálido. A acidificação do extrato de hidróxido de sódio, a extração com CH2Cl2 e a evaporação do solvente produziram 3 g de um óleo que cristalizou lentamente. Estes sólidos, após recristalização a partir de MeOH, forneceram 1,0 g de 2-hidroxi-5-metoxipropiofenona com um p.m. de 47-48 °C. A mesma reação de Friedel Crafts, realizada à mesma escala em CS2 em vez de CH2Cl2, exigiu uma temperatura reduzida (5 °C) e um período de reação de 24 h. Esta variação de solvente, com o mesmo trabalho e isolamento, deu 76 g de 2,5-dimetoxipropiofenona (2) como um óleo âmbar pálido que ferve a 130-137 °C a 4 mm/Hg.
Um total de 150 g de zinco musgoso foi amalgamado por tratamento com uma solução de 15 g de cloreto de mercúrio em 1 L de H2O. Após agitação durante 0,5 h, a fase H2O foi removida por decantação e o zinco adicionado a um balão de três gargalos de 1 L. A este, foram adicionados 20 mL de H2O e 20 mL de HCl concentrado, seguidos de 20 g de 2,5-di-metoxipropiofenona (2) dissolvidos em 50 mL de EtOH. Esta mistura foi mantida em refluxo com uma manta de aquecimento durante a noite, com a adição ocasional de HCl, conforme necessário, para manter as condições ácidas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, os sólidos residuais foram removidos por filtração e o filtrado foi extraído uma vez com 100 mL de CH2Cl2 (esta foi a fase superior). Foi então adicionada H2O suficiente para permitir a extração com 2 x 100 mL adicionais de CH2Cl2, sendo o solvente orgânico a fase inferior. Os extractos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com NaOH a 5 %, seguido de uma lavagem com ácido diluído. A remoção do solvente sob vácuo produziu 18 g de um óleo castanho escuro que foi destilado na bomba de água para produzir 7,2 g de 2,5-dimetoxipropilbenzeno (3) como um óleo amarelo claro que ferve a 90-130 °C.
Uma mistura de 22 g de 2,5-dimetoxipropilbenzeno (3), 23 g de POCl3 e 22 g de N-metilformanilida foi aquecida num banho de vapor durante 1,5 h. A massa reacional quente e escura foi vertida em 1 L de H2O, o que permitiu a eventual separação do 2,5-dimetoxi-4-n-propilbenzaldeído (4) como um óleo amarelo claro pesando 14 g. Embora os benzaldeídos homólogos de 4-etilo e 4-butilo fossem sólidos cristalinos limpos, este homólogo de propilo permaneceu um óleo. A análise cromatográfica em fase gasosa revelou uma pureza de cerca de 90 %, tendo sido utilizado tal como obtido nas etapas do nitroestireno com nitrometano (aqui) ou nitroetano (sob DOPR).
A uma solução de 13 g de 2,5-dimetoxi-4-n-propilbenzaldeído (4) em 100 mL de nitrometano, foram adicionados 1,3 g de acetato de amónio anidro e a mistura foi mantida em refluxo durante 1 h. A remoção do solvente/reagente sob vácuo produziu uma massa espontaneamente cristalizada de sólidos alaranjados que foi removida com a ajuda de um pouco de MeOH. Após filtração e secagem ao ar, obtiveram-se 7,5 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propilestireno (5) com uma temperatura de 118-122 °C. A recristalização a partir de CH3CN deu origem a uma amostra analítica com uma temperatura de 123-124 °C.
Num balão de fundo redondo de 1 L, com um agitador magnético e sob atmosfera inerte, adicionaram-se 120 mL de LAH 1 M em tetra-hidrofurano. Esta solução agitada foi arrefecida com um banho de gelo externo e foram adicionados, gota a gota, 3,2 mL de H2SO4 a 100 %, recentemente produzido pela adição de 13,5 g de H2SO4 fumegante a 20 % a 15,0 g de H2SO4 concentrado a 96 %. Uma vez terminada a adição, introduziu-se um total de 7,2 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propil-estireno (5) seco, em estado sólido, em várias séries, contra um fluxo de He, durante 20 minutos. A mistura reacional foi deixada à temperatura ambiente e agitada durante mais 0,5 h, sendo depois levada ao refluxo durante 10 min no banho de vapor. O excesso de hidreto foi destruído com 18 mL de IPA e, em seguida, foi adicionado NaOH a 15%, o que tornou os óxidos de alumínio nitidamente básicos e de textura filtrável. Os inorgânicos foram removidos por filtração e o bolo de filtração foi lavado com THF adicional. O filtrado e as lavagens combinadas foram removidos do solvente, produzindo vários g de um óleo amarelo pálido que foi suspenso numa grande quantidade de H2SO4 diluído. A fase aquosa foi filtrada sem insolúveis, lavada com um pouco de CH2Cl2 e tornada básica com NaOH aquoso. Esta fase foi extraída com 3 x 40 mL de CH2Cl2 e, após a remoção do solvente sob vácuo, os 2 g residuais de óleo esbranquiçado foram destilados. Uma fração que destilou a 100-110 °C a 0,3 mm/Hg era branca como água, pesava 1,59 g e cristalizou espontaneamente. Esta fração foi dissolvida em 7,5 mL de IPA quente e neutralizada com 0,6 mL de HCl concentrado.
Os cristais espontâneos de cloridrato de 2,5-di-metoxi-4-n-propilfeniletilamina (2C-P) (6) foram suspensos em 20 mL de Et2O anidro, filtrados, lavados com Et2O e secos ao ar. O peso foi de 1,65 g e o mp foi de 207-209 °C com sinterização prévia a 183 °C.
Síntese de 2C-T-2 (7)
A uma solução de 165 g de 1,4-dimetoxibenzeno (1) em 1 L de CH2Cl2, num local bem ventilado e bem agitado, adicionaram-se cuidadosamente 300 mL de ácido clorossulfónico. Com cerca de metade do cloreto de ácido adicionado, verificou-se uma evolução vigorosa do gás HCl e a formação de muitos sólidos. À medida que a adição prosseguia, estes redissolveram-se, formando uma solução límpida, verde escura. No final da adição, formaram-se novamente alguns sólidos. Quando tudo estava estável, adicionou-se 2 L de H2O, alguns mL de cada vez, de acordo com o vigor da reação. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. A fase orgânica original e os extractos foram combinados e o solvente removido sob vácuo. O resíduo pesava 162 g e era cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonilo (2) bastante puro, um sólido cristalino amarelo com uma temperatura de 115-117 °C. Não é necessário purificá-lo para a etapa seguinte e parece ser estável durante a armazenagem. A sulfonamida, a partir deste cloreto de ácido e do hidróxido de amónio, deu origem a cristais brancos a partir de EtOH, com uma temperatura de 147,5-148,5 °C.
A reação seguinte é também muito vigorosa e deve ser realizada num local bem ventilado. A uma solução de 400 mL de H2SO4 a 25% (V/V) num copo de pelo menos 2 L, foram adicionados 54 g de cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonilo e a mistura foi aquecida num banho de vapor. Os cristais amarelos do cloreto de ácido flutuam à superfície da camada aquosa. Deve ter-se à mão 80 g de pó de zinco. Colocou-se uma pequena quantidade de pó de Zn num ponto da superfície deste capeamento. Com agitação ocasional com uma vareta de vidro, deixa-se subir a temperatura. A cerca de 60 ou 70 °C, deu-se uma reação exotérmica no local onde o zinco foi colocado. Adicionaram-se mais bolas de zinco e cada pequeno local de reação exotérmica foi espalhado com a vareta de vidro. Finalmente, a reação estendeu-se a toda a camada superficial sólida, com a fusão do cloreto de ácido e uma aparente ebulição na superfície de H2O. O restante dos 80 g de pó de zinco foi adicionado tão rapidamente quanto o tamanho da reação co de 165 g de 1,4-dimetoxibenzeno em 1 L de CH2Cl2, num local bem ventilado e bem agitado, foram cautelosamente adicionados 300 mL de ácido clorossulfónico. Com cerca de metade do cloreto de ácido adicionado, verificou-se uma evolução vigorosa do gás HCl e a formação de muitos sólidos. À medida que a adição prosseguia, estes redissolveram-se, formando uma solução límpida, verde escura. No final da adição, formaram-se novamente alguns sólidos. Quando tudo estava estável, adicionou-se 2 L de H2O, alguns mL de cada vez, de acordo com o vigor da reação. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. A fase orgânica original e os extractos foram combinados e o solvente removido sob vácuo. O resíduo pesava 162 g e era cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonilo bastante puro, um sólido cristalino amarelo com uma temperatura de 115-117 °C. Não é necessário purificá-lo para a etapa seguinte e parece ser estável durante o armazenamento. A sulfonamida, a partir deste cloreto de ácido e hidróxido de amónio, deu origem a cristais brancos a partir de EtOH, com uma temperatura de 147,5-148,5 °C.
A reação seguinte é também muito vigorosa e deve ser realizada num local bem ventilado. A uma solução de 400 mL de H2SO4 a 25 % (V/V) num copo de pelo menos 2 L, foram adicionados 54 g de cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonilo (2) e a mistura foi aquecida num banho de vapor. Os cristais amarelos do cloreto de ácido flutuaram na superfície da camada aquosa. Deve ter-se à mão 80 g de pó de zinco. Colocou-se uma pequena quantidade de pó de Zn num ponto da superfície deste capeamento. Com agitação ocasional com uma vareta de vidro, deixa-se subir a temperatura. A cerca de 60 ou 70 °C, deu-se uma reação exotérmica no local onde o recipiente de zinco permitia. Depois de a temperatura ter baixado novamente, o aquecimento foi continuado durante 1 h no banho de vapor. Depois de a mistura reacional ter arrefecido até à temperatura ambiente, foi filtrada através de papel num funil de Buchner e o metal residual foi lavado com 100 mL de CH2Cl2. O filtrado de duas fases foi separado e a fase aquosa inferior foi extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. A adição de 2 L H2O à fase aquosa tornou-a agora a fase superior na extração, e esta foi novamente extraída com 2 x 75 mL CH2Cl2. Os extractos orgânicos foram reunidos (a lavagem com H2O dá mais trabalho do que vale a pena) e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo âmbar claro (30,0 g) foi destilado a 70-80 °C a 0,3 mm/Hg para produzir 25,3 g de 2,5-dimetoxitiofenol (3) como um óleo branco. Este produto químico não é certamente ativo a nível central, mas é um precursor muito valioso de todos os membros da família 2C-T.
A reação seguinte é também muito vigorosa e deve ser realizada num local bem ventilado. A uma solução de 400 mL de H2SO4 a 25 % (V/V) num copo de pelo menos 2 L, foram adicionados 54 g de cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonilo (2) e a mistura foi aquecida num banho de vapor. Os cristais amarelos do cloreto de ácido flutuaram na superfície da camada aquosa. Deve ter-se à mão 80 g de pó de zinco. Colocou-se uma pequena quantidade de pó de Zn num ponto da superfície deste capeamento. Com agitação ocasional com uma vareta de vidro, deixa-se subir a temperatura. A cerca de 60 ou 70 °C, deu-se uma reação exotérmica no local onde o recipiente de zinco permitia. Depois de a temperatura ter baixado novamente, o aquecimento foi continuado durante 1 h no banho de vapor. Depois de a mistura reacional ter arrefecido até à temperatura ambiente, foi filtrada através de papel num funil de Buchner e o metal residual foi lavado com 100 mL de CH2Cl2. O filtrado de duas fases foi separado e a fase aquosa inferior foi extraída com 2 x 75 mL de CH2Cl2. A adição de 2 L H2O à fase aquosa tornou-a agora a fase superior na extração, e esta foi novamente extraída com 2 x 75 mL CH2Cl2. Os extractos orgânicos foram reunidos (a lavagem com H2O dá mais trabalho do que vale a pena) e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo âmbar claro (30,0 g) foi destilado a 70-80 °C a 0,3 mm/Hg para produzir 25,3 g de 2,5-dimetoxitiofenol (3) como um óleo branco. Este produto químico não é certamente ativo a nível central, mas é um precursor muito valioso de todos os membros da família 2C-T.
A uma solução de 3,4 g de pastilhas de KOH em 75 mL de EtOH em ebulição, foi adicionada uma solução de 10,0 g de 2,5-dimetoxitiofenol (3) em 60 mL de EtOH, seguida de 10,9 g de brometo de etilo. A reação foi exotérmica, com a deposição imediata de sólidos brancos. Este foi aquecido no banho de vapor durante 1,5 h, adicionado a 1 L H2O, acidificado com HCl, e extraído com 3 x 100 mL CH2Cl2. Os extractos agrupados foram lavados com 100 mL de NaOH a 5 % e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi o sulfureto de 2,5-dimetoxifenil etilo (4), que era um óleo âmbar pálido, pesando cerca de 10 g e que era suficientemente puro para ser utilizado na reação seguinte sem uma etapa de destilação.
Aqueceu-se brevemente no banho de vapor uma mistura de 19,2 POCl3 e 18,0 g de N-metilformanilida. A esta solução de cor clarete foi adicionado o sulfureto de 2,5-dimetoxifenil etilo (4) acima referido e a mistura foi aquecida durante mais 20 minutos no banho de vapor. Esta foi então adicionada a 500 mL de H2O quente bem agitada (pré-aquecida a 55 °C) e a agitação continuou durante 1,5 h, altura em que a fase oleosa tinha solidificado completamente para uma consistência semelhante a açúcar castanho. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com H2O adicional. Depois de serem aspirados o mais secos possível, estes sólidos foram dissolvidos em 50 mL de MeOH em ebulição que, após arrefecimento num banho de gelo, depositou cristais quase brancos de 2,5-dimetoxi-4-(etiltio)-benzaldeído (5). Após filtração, lavagem modesta com MeOH frio e secagem ao ar até peso constante, obteve-se 11,0 g de produto com uma temperatura de 86-88 °C. A recristalização de uma pequena amostra novamente a partir de MeOH forneceu uma amostra analítica com um mp de 87-88 °C.
A uma solução de 11,0 g de 2,5-dimetoxi-4-(etiltio)benzaldeído (5) em 100 g de nitrometano foram adicionados 0,5 g de acetato de amónio anidro e a mistura foi aquecida no banho de vapor durante 80 min (este progresso da reação deve ser monitorizado por TLC, para determinar o ponto em que o aldeído inicial foi consumido). O excesso de nitrometano foi removido sob vácuo, deixando um resíduo que se transformou espontaneamente em cristais vermelho-alaranjados. Estes foram raspados para obter 12,9 g de 2,5-dimetoxi-4-etiltio-beta-nitrostyrene (6) em bruto com um p.m. de 152-154 °C. Uma amostra recristalizada a partir de tolueno era cor de abóbora e tinha uma temperatura média de 148-149 °C. Outra amostra de acetona derreteu a 149 °C em ponto, e era laranja claro. Do IPA surgiram cristais espectaculares de cor laranja fluorescente, com um PM 151-152 °C.
Uma suspensão de 12,4 g de LAH em 500 mL de THF anidro foi agitada sob He. A isto, adicionou-se 12,4 g de 2,5-dimetoxi-4-etiltio-beta-nitrostyrene (6) num pouco de THF, e a mistura foi mantida em refluxo durante 24 h. Após a mistura de reação ter regressado à temperatura ambiente, o excesso de hidreto foi destruído pela adição cautelosa de 60 mL de IPA, seguido de 20 mL de NaOH a 5% seguido, por sua vez, de H2O suficiente para dar um carácter granular branco aos óxidos. A mistura reacional foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado primeiro com THF e depois com MeOH. A remoção dos solventes do filtrado combinado e as lavagens sob vácuo forneceram 9,5 g de um óleo amarelo. Este foi adicionado a 1 L de HCl diluído e lavado com 2 x 100 mL de CH2Cl2, que removeu toda a cor. Depois de tornar a fase aquosa básica com 25 % de NaOH, foi extraído com 3 x 100 mL de CH2Cl2, os extractos agrupados, e o solvente removido sob vácuo para fornecer 7,3 g de um óleo âmbar pálido. Destilação a 120-130 °C a 0,3 mm/Hg deu 6,17 g de um óleo branco claro. Este foi dissolvido em 80 mL de IPA e neutralizado com HCl concentrado, formando cristais imediatos de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-etiltiofenetilamina (2C-T-2) (7).
Foi adicionado um volume igual de Et2O anidro e, após trituração e mistura completas, o sal foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco ao ar até peso constante. Os cristais brancos resultantes pesaram 6,2 g.
Síntese de 2C-T-7 (5)
A uma solução de 3,4 g de pastilhas de KOH em 50 mL de MeOH quente, foi adicionada uma mistura de 6,8 g de 2,5-dimetoxitiofenol (1) (ver a receita de 2C-T-2 para a sua preparação) e 7,4 g de n-propilbrometo dissolvido em 20 mL de MeOH. A reação foi exotérmica, com a deposição de sólidos brancos. Este foi aquecido no banho de vapor durante 0,5 h, adicionado a 800 mL de H2O, NaOH aquoso adicional adicionado até o pH ser básico, e extraído com 3 x 75 mL de CH2Cl2. Os extractos agrupados foram lavados com NaOH diluído e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi o sulfureto de 2,5-dimetoxifenil n-propilo (2), que foi obtido como um óleo amarelo pálido, e que pesou 8,9 g. Tinha um cheiro frutado leve e agradável, e era suficientemente puro para ser utilizado na reação seguinte sem destilação.
Aqueceu-se durante 10 minutos no banho de vapor uma mistura de 14,4 g de POCl3 e 13,4 g de N-metilformanilida. A esta solução de cor clarete foram adicionados 8,9 g de sulfureto de 2,5-dimetoxifenil n-propilo (2) e a mistura foi aquecida durante mais 25 minutos no banho de vapor. Esta foi então adicionada a 800 mL de H2O quente bem agitada (pré-aquecida a 55 °C) e a agitação continuou até a fase oleosa ter solidificado completamente (cerca de 15 minutos). Os sólidos resultantes, semelhantes a açúcar castanho, foram removidos por filtração e lavados com H2O adicional. Depois de aspirados o mais possível, foram dissolvidos num peso igual de MeOH em ebulição que, após arrefecimento num banho de gelo, depositou cristais de cor marfim pálido. Após filtração, lavagem modesta com MeOH frio e secagem ao ar até peso constante, obtiveram-se 8,3 g de 2,5-dimetoxi-4-(n-propil-tio)benzaldeído (3) com um p.m. de 73-76 °C. A recristalização a partir de 2,5 volumes de MeOH forneceu uma amostra analítica branca com p.f. 76-77 °C.
A uma solução de 4,0 g de 2,5-dimetoxi-(n-propiltio)benzaldeído (3) em 20 g de nitrometano foram adicionados 0,23 g de acetato de amónio anidro e a mistura foi aquecida no banho de vapor durante 1 h. A solução laranja clara foi decantada de algum material insolúvel e o excesso de nitrometano foi removido sob vácuo. O material cristalino amarelo-alaranjado remanescente foi cristalizado a partir de 70 mL de IPA em ebulição que, após arrefecimento lento, depositou o 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propiltiostyrene (4) como cristais alaranjados. Após a sua remoção por filtração e secagem ao ar até peso constante, pesavam 3,6 g, e tinham um mp de 120-121 °C.
Uma solução de LAH (132 mL de uma solução 1 M em THF) foi arrefecida, sob uma atmosfera inerte, a 0 °C com um banho de gelo externo. Com boa agitação, foram adicionados gota a gota 3,5 mL de H2SO4 a 100%, para minimizar a carbonização. Seguiu-se a adição de 8,4 g de 2,5-dimetoxi-beta-nitro-4-n-propiltiostyrene (4) em 50 mL de THF anidro. Verificou-se uma perda imediata de cor. Após mais alguns minutos de agitação, a temperatura foi levada a um refluxo suave no banho de vapor, depois tudo foi arrefecido novamente a 0 °C. O excesso de hidreto foi destruído pela adição cautelosa de IPA (21 mL necessários) seguido de NaOH a 5 % suficiente para dar um carácter granular branco aos óxidos e para assegurar que a mistura reacional era básica (15 mL foram utilizados). A mistura de reação foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado primeiro com THF e depois com IPA. O filtrado e as lavagens foram combinados e removidos do solvente sob vácuo, fornecendo cerca de 6 g de um óleo âmbar pálido. Sem qualquer purificação adicional, este foi destilado a 140-150 °C a 0,25 mm/Hg para dar 4,8 g de produto como um óleo branco claro. Este foi dissolvido em 25 mL de IPA e neutralizado com HCl concentrado, formando cristais imediatos do sal de cloridrato no solvente alcoólico. Foi adicionado um volume igual de Et2O anidro e, após trituração e mistura completas, o cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-n-propiltiofenetilamina (2C-T-7) (5) foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco ao ar até peso constante. Os cristais brancos espectaculares resultantes pesaram 5,2 g.
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