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L-(-)-delta-1(6)-THC
Método I
Este método permite obter um rendimento de cerca de 50% para o THC e de cerca de 90% para o análogo 1',1'- dimetilpentílico. Olivetol 4,74 g (ou quantidade equimolar de análogo), 4,03 g (+) cis ou trans p-metadien (2,8)-ol-1 (o composto racémico pode ser utilizado, mas o rendimento será metade), 0,8 g de ácido p-toluenossulfónico em 250 ml de benzeno; refluxo duas horas (ou utilizar 0,004 Moles de ácido trifluoracético e refluxo cinco horas). Arrefecer, adicionar éter, lavar com NaHCO3 e secar, evaporar no vácuo para obter cerca de 9 g de mistura (pode cromatografar em 350 g de gel de sílica; o benzeno elui o THC; o benzeno:éter 98:2 elui um produto inativo; depois o benzeno:éter 1:1 elui o olivetol que não reagiu; evaporar no vácuo para recuperar o olivetol).
Método 2
Dissolver o olivetol ou o análogo e o p-mentadienol ou o p-metatrieno (1,5,8) em 8 ml de SO2 líquido numa bomba e manter em fusão durante 70 horas à temperatura ambiente. Proceder como acima para obter um rendimento de cerca de 20%. L (-)-delta-1(6)- THC. Converter (-) alfa-pineno em (-) verbenol. Adicionar 1M(-) verbenol (o verbenol racémico dará metade do rendimento), 1M olivetol ou análogo com cloreto de metileno como solvente. Adicionar eterato de BF3 e deixar repousar à temperatura ambiente durante meia hora para obter um rendimento de cerca de 35%, após evaporação sob vácuo ou purificação como acima indicado para recuperar o olivetol que não reagiu. O solvente e o catalisador utilizados no método 1 também são susceptíveis de funcionar. Pode ser utilizado verbenol cis ou trans. O documento JCS adiciona 1 g de BF3-eterato a uma solução de 1 g de olivetol e 1,1 g de verbenol em 200 ml de cloreto de metileno e deixa repousar duas horas à temperatura ambiente. O JACS 94.6164 (1972) recomenda duas horas a -10 ºC, depois meia hora à temperatura ambiente e a utilização de verbenol cis em vez de trans (este último decompõe-se gradualmente à temperatura ambiente). A reação é igualmente efectuada sob azoto, utilizando duas vezes mais verbenol do que olivetol, 0,85 ml de éter de BF3 e 85 ml de cloreto de metileno/g de verbenol (ambos recentemente destilados sobre hidreto de cálcio) para obter cerca de 50% de rendimento. 50% de rendimento. Ver também JACS 94,6159(1972) para a utilização de citral e Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) para a utilização de p-TSA. Na síntese do THC com verbenol, o isómero cis é preferível ao trans, uma vez que este último se decompõe à temperatura ambiente. O pineno ou a cawona dão THC's activos.
Método 3
L(-)-delta-1 e delta-1(6) THC. 1M de óxido de (+)-trans-2-careno (2-epoxicareno), 1M de olivetol ou análogo, 0,05 M de ácido p-toluenossulfónico em 10L de benzeno; refluxo durante duas horas e evaporação no vácuo (ou pode separar o olivetol não reagido como acima) para obter cerca de 30% de THC. O olivetol também pode ser separado como descrito abaixo. Para a síntese do 2-epoxicareno (óxido de delta-4-careno) a partir do delta-4-careno (preparação dada mais adiante), ver a preparação do p-metadienool (método 2). O óxido de 3-careno permite obter um rendimento de 20% de delta-1(6) THC.
Métodos para o THC racémico
Delta-3 THC
1M de pulegona, 1M de olivetol ou análogo, 0,3 M de POCl3, refluxo durante quatro horas em 1 L de benzeno e evaporação no vácuo ou verter em excesso de NaHCO3 saturado e extrair com NaOH diluído para recuperar o olivetol que não reagiu. Secar e evaporar no vácuo a camada de benzeno para obter o THC.
Delta-1(6) THC a partir do canabidiol
Refluxo de 1 g de canabidiol, 60 mg de ácido p-toluenossulfónico (ou ácido trifluoroacético 0,003 M) em 50 ml de benzeno durante 1 1/2 horas. Evaporar no vácuo para obter cerca de 0,7 g de THC. Em alternativa, adicionar 1,8 g de canabidiol a 100 ml de HCl 0,005N e refluxar durante quatro horas. Proceder como acima para obter cerca de 0,5 g de THC.
Análogos azotados do Delta-3 THC
5,4 g de olivetol ou um análogo 0,03M, 5,8 g de cloridrato de 4-carbetoxi-N-benzil-3- piperidona ou um análogo 0,03M dão uma síntese antiga e desajeitada, e Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), parte 3, caps. IX-XII (1962) fornece informações sobre compostos relacionados) em 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. O ácido sulfúrico concentrado deve ser adicionado gota a gota, com arrefecimento. Adicionar 3 ml de POCl3 e agitar à temperatura ambiente durante 24 horas. Neutralizar com NaHCO3 para precipitar 2,3 g (I). Filtrar; lavar o precipitado com NaHCO3 e recristalizar a partir de acetonitrilo. Dissolver 4,3 g (I) em 30 ml de anisol e adicionar 0,1 M de metil MgI em 50 ml de anisol. Agitar durante 12 horas e evaporar no vácuo ou acidificar com ácido sulfúrico, neutralizar com NaHCO3 e filtrar; lavar para obter 2,4 g de N-benzil análogo do THC. Recuperar o olivetol que não reagiu como habitualmente.
Os análogos do 5-aza apresentados na ref. JOC parecem ser activos, mas utilizam como precursor o intermediário pirona de certas vias de síntese do THC.
Delta-1(6) THC
Esta via de síntese permite proceder a partir do éter dimetílico do alquilresorcinol sem utilizar um composto do tipo verbenol ou ciclo-hexanona.
Síntese do aldeído olivetol
A uma solução agitada de fenilítio (1,6 g de bromobenzeno e 0,16 g de Li) em 50 ml de éter, adicionar 0,01 M de éter dimetílico de olivetol (ou análogo - ver noutro local aqui para a preparação) em 5 ml de éter e refluxar durante 4 horas. Adicionar 5 ml de N-metilformanilida, refluxar durante 1 hora e lavar com 2x50 ml de ácido sulfúrico diluído, 50 ml de água, 25 ml de NaCl saturado e secar, evaporar no vácuo o éter (pode dissolver-se em benzeno e filtrar através de 100g de alumina) para obter 60% de rendimento do aldeído dimetilolivetol (I) (recristalizar a partir de éter-pentano). É possível recuperar o material de partida que não reagiu refluxando o destilado de vácuo durante 3 horas com excesso de HCl a 10%, removendo a camada orgânica e extraindo a camada aquosa com éter: lavar e secar, evaporar no vácuo as camadas de éter combinadas. Num balão de fundo redondo de 200 ml com 3 bicos, com um agitador, um condensador de refluxo, um funil de decantação e um tubo de entrada de azoto, introduzir uma corrente rápida de azoto e, na corrente que sai do bico central, cortar 1,5 g de lítio em cerca de 70 pedaços e deixar cair no balão que contém cerca de 25 ml de éter seco. Colocar os acessórios em posição, abrandar a corrente de azoto e adicionar 1/2 da solução de 9,2 g de cloreto de n-butilo em 25 ml de éter seco. Iniciar a agitação e adicionar o resto do cloreto de n-butilo a um ritmo que permita um refluxo suave. Continuar a agitar e refluxar durante 2 horas e adicionar 15 ml de éter dimetílico de olivetol em 25 ml de éter seco. Refluxar durante 2 horas e adicionar, gota a gota, uma solução de 15 ml de N-metilformanilida em 25 ml de éter seco, agitando a um ritmo suficiente para produzir refluxo. Continuar a agitar durante 1 hora, tratar com ácido sulfúrico a 3% e verter em seguida para um excesso deste ácido. Retirar a camada superior e extrair duas vezes a camada aquosa com éter. Lavar as camadas etéreas combinadas com NaHCO3 aquoso diluído e água e secar, evaporar no vácuo o éter (pode destilar 148-52/0.3) para obter 78% (I). JACS 65.361(1943). Uma mistura de 6,5 g de (I) (ou análogo), 20 ml de piridina, 1 ml de piperidina e 9 g de ácido malónico é aquecida num banho de vapor durante 1 hora. Adicionar mais 1 g de ácido malónico e aquecer mais 1/2 hora. Refluxar durante 1/2 hora e verter em HCl 10% gelado em excesso, agitando ocasionalmente durante 2 horas. Filtrar e secar para obter 6 g de ácido 2,6-dimetoxi-4-n-amicinâmico (II) (recristalizar a partir de etanol). Aquecer 10 g de (II), 40 ml de isopreno a 80% e 40 ml de xileno ou tolueno seco numa autoclave a 185 °C durante 15 horas. Arrefecer, diluir com 160 ml de éter de petróleo e agitar com 100 ml de Na2CO3 aq. saturado. Deixar repousar e separar a camada intermédia. Lavar a camada intermédia com uma mistura de éter de petróleo e Na2CO3 aq. diluído, separar novamente a camada intermédia e tratar com 75 ml de HCl a 10% e 75 ml de éter. Agitar, separar a camada aquosa e lavar o éter 3 vezes com água. Secar e evaporar o éter no vácuo e dissolver o resíduo em éter de petróleo. O sólido que se desprende após cerca de 10 minutos é inalterado (II). Filtrar e deixar repousar no frigorífico durante a noite, secar e evaporar no vácuo para precipitar cerca de 7 g do 1-metil-5 (2,6- dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciclohexeno-4-COOH (III) (recristalizar a partir de éter de petróleo). Adiciona-se 1 g de (III) em 5 ml de éter seco a 10 ml de 3M MeMgI (de 0,21 g de Mg e 1,2 g de iodeto de metilo) em éter, aquece-se a 130 °C para evaporar o solvente e mantém-se o óleo a uma temperatura de banho de 165 °C durante 1/2 hora. Arrefecer num banho de gelo seco e acetona e adicionar cuidadosamente uma mistura de cloreto de amónio e água gelada para decompor o excesso de reagente de Grignard. Acidificar com HCl diluído e extrair com éter. Lavar com NaCl, K2CO3 diluído, NaCl e secar, evaporar no vácuo para obter o derivado dimetil (IV). Refluxar (IV) em 25 ml de benzeno com 100 mg de ácido p-toluenossulfónico durante 1 hora com um filtro Dean-Stark e secar, evaporar no vácuo (ou lavar primeiro com NaHCO3, NaCl) para obter o THC ou o análogo. A hidrólise de benzopironas (para a síntese, ver noutro local aqui) produzirá compostos do tipo (III) que funcionarão nesta síntese. A hidrólise procede da seguinte forma (JCS 926(1927)): Adicionar 10 g de benzopirona a 20 g de NaOH a 30%, arrefecer e agitar durante 1 hora com 19 ml de metilsulfato. Extrair o óleo com éter e secar, evaporar no vácuo para obter o éster. Acidificar a solução aquosa e filtrar, lavar, dissolver o ppt. em carbonato de sódio e acidificar, filtrar para obter o ácido livre. Tanto o ácido como o éster funcionam nesta síntese.
Análogos do Delta-3 THC
11,6 g de 5-(1,2-dimeti))-heptil resorcinol ou quantidade equimolar de olivetol ou outro análogo, 9,2 g de 2-carbetoxi-5-metil ciclohexanona (4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona), 5 g de POCl3, 70 ml de benzeno seco (proteger da humidade com tubo de CaCl2). Ferver durante 5 minutos (evolução do HCl) e deixar repousar à temperatura ambiente durante 20 horas. Verter em NaHCO3 a 10%, separar a camada de benzeno e lavar com 3x50 ml de NaHCO3 a 10%. Secar e evaporar no vácuo o benzeno e recristalizar a partir de 50 ml de acetato de etilo para obter 6,6 g da pirona (I). 4,5 g (I), 150 ml de benzeno; adicionar gota a gota a uma solução preparada a partir de 7,8 g de Mg, 18 ml de iodeto de metilo e 90 ml de éter. Refluxar durante 20 horas e adicionar 45 ml de NH4Cl saturado. Separar a camada orgânica e extrair a fase aquosa com benzeno. Combinar a camada orgânica e o benzeno e secar, evaporar no vácuo para obter o análogo do THC.
Análogos do Delta-3 THC a partir do resorcinol
22 g de resorcinol, 36 g de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclo-hexanona, 20 g de ácido polifosfórico; aquecer a 105 °C e, quando a reação exotérmica que ocorre diminuir, aquecer a 140 °C durante meia hora. Verter em água gelada; filtrar; lavar com água e recristalizar em etanol para obter 34 g de pirona (I). 6,4 g (I), 8 ml de caproil-Cl ou análogo (para a preparação ver a referência acima, página 84); aquecer em banho de óleo (pode usar óleo mineral) a 120 °C até que a reação exotérmica diminua (evolução do HCl). Arrefecer e verter em etanol. Filtrar para obter 8 g de precipitado (II). 3,2 g de (II), 4,4 g de AlCl3 seco; aquecer em banho de óleo a 170 ºC durante uma hora. Arrefecer e adicionar HCl; filtrar e dissolver o precipitado em 7 ml de NaOH 2N. Filtrar e acidificar com HCl para precipitar 1,4 g (III) (recristalizar em etanol). Testar a sua atividade. Utilizar benzoil-Cl ou anidrido benzoico para esterificar o grupo OH (pode não ser necessário), metil MgBr ou metil MgI para metilar o grupo ceto e ácido sulfúrico para desidratar e hidrogenar, tal como descrito noutro local, para obter o análogo do THC. Uma vez que o análogo do THC resultante tem a cadeia lateral na posição 6', pode não ser ativo. Este artigo também apresenta uma síntese de análogos do THC com a cadeia lateral na posição 4', mas, mais uma vez, a sua atividade no homem é desconhecida. O verbenol, etc., deve funcionar nesta síntese, evitando assim a necessidade da etapa de metilação.
Delta-1(6) THC
1 M de olivetol ou análogo, 1 M de citral em eterato de BF3 a 10% em benzeno, durante cerca de 8 horas a 5-10 °C. Extrair o olivetol que não reagiu com NaOH diluído e evaporar no vácuo o éter para obter cerca de 20% do THC trans e 20% do THC cis que pode ser convertido no isómero trans ativo reagindo com BBr3 em cloreto de metileno a -20 °C durante 1 1/2 horas. Em alternativa, a reação pode ser realizada em 1 % de eterato de BF3 em cloreto de metileno para obter 20% de Delta-1 THC.
Análogos do Delta-3 THC
7,6 g de 5-n-heptil resorcinol ou análogo em quantidade equimolar, 6,6 g (0,037M) de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona ou análogo, 5,8 g de POCl3 em 60 ml de benzeno. Refluxar durante 5 horas, arrefecer e verter em NaHCO3 para obter cerca de 6 g de análogo do THC e mais 1 g por concentração do licor-mãe, ou proceder como descrito noutro local para recuperar o resorcinol que não reagiu. A 3-carbetoxi-1-metil-2 ou 4-ciclohexanona, 2-carbetoxi-ciclohexanona, etc. provavelmente também darão análogos activos do THC.
Análogos do Delta-3 THC
1,75 g de ácido 2-Br-4-metil-benzoico, 1,5 g de olivetol ou análogo, 10 ml de Na OH 1N e aquecer até à ebulição; adicionar 0,5 ml de CuSO4. Filtrar; lavar com etanol e recristalizar a partir de etanol para obter (I). 10 g de (I) em 150 ml de benzeno; adicionar ao metil-MgI preparado a partir de 47,5 g de iodeto de metilo, 8 g de Mg, 120 ml de éter. Refluxar durante 15 horas, arrefecer e deitar em gelo. Adicionar NH4Cl saturado e separar o éter. Lavar duas vezes com água, secar e evaporar no vácuo o éter para obter o THC.
Precursores para a síntese de THC
(-)Verbenol
O alfa-pineno racémico produzirá verbenol racémico, que dará metade do rendimento do (-)verbenol.
27 g de (-)alfa-pineno em 500 ml de benzeno seco; aquecer e manter a temperatura a 60-65ºC durante todo o processo. Adicionar, agitando durante 20 minutos, 84 g de tetra-acetato de chumbo seco (seco sobre P2O5). Agitar durante meia hora; arrefecer, filtrar e adicionar o filtrado à água. Filtrar e evaporar no vácuo a camada de benzeno (pode destilar 96-7/9) para obter 21,2 g de cis-2-acetoxi-pin-3-eno(I). 5 g (I) em 25 ml de ácido acético glacial; manter a 20 °C durante meia hora, adicionar água e extrair com éter. Lavar o extrato com Na2CO3 aquoso e evaporar o éter no vácuo (pode destilar 97-8/9) para obter 4,3 g de acetato de transverbenilo (II). Hidrolisar (II) com NaOH para obter o (-) cis e trans verbenol.
Os compostos I-III podem dar análogos activos do THC se forem utilizados em vez do olivetol na síntese.
45 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanona(I) ou análogo (para a preparação ver os métodos seguintes) em 400 ml de éter e 0,3 M de metil-MgI em 150 ml de éter reagem para dar 49 g de 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol(II). Aquecer 49 g (II) com 1 ml de ácido sulfúrico a 20% a 105-125øC/30mm durante 1 1/2 horas para obter 34 g do composto 2-hepteno (III). 33 g (III) em 100 ml de etanol, 6 g de Raney- Ni, 1500 PSI de hidrogénio, 150øC para obter 26 g do 2-heptano (IV). 26 g de (IV), 118 ml de iodeto de hidrogénio a 57%; adicionar 156 ml de anidrido acético e aquecer a 155o C durante duas horas para obter 22 g de resorcinol.
Olivetol
Reduzir o ácido 3,5-dimetoxibenzóico com hidreto de alumínio e lítio a álcool 3,5-dimetoxibenzílico (I). A 10,5 g (I) em 100 ml de cloreto de metileno a 0o C adicionar 15 g de PBr3; aquecer à temperatura ambiente e agitar durante uma hora. Adicionar um pouco de água gelada e depois mais cloreto de metileno. Separar e depois secar, evaporar no vácuo o cloreto de metileno. Adicionar éter de petróleo para precipitar cerca de 11,5 g de brometo de benzilo (II). A 9,25 g de brometo de benzilo (II), 15 g de CuI, 800 ml de éter a 0 °C, adicionar butil (ou outro alquil)-Li (16% em hexano) e agitar durante 4 horas a 0 °C. Adicionar NH4Cl saturado e extrair com éter. Secar e evaporar no vácuo o éter (pode destilar 100/0,001) para obter cerca de 4,5 g de éter dimetílico de olivetol (III) ou análogo. Destilar água de uma mistura de 90 ml de piridina e 100 ml de HCl concentrado até à temperatura de 21 0øC. Arrefecer a 140 °C e adicionar 4,4 g de éter dimetílico de olivetol (III); refluxar durante duas horas sob N2. Arrefecer e verter em água. Extrair com éter e lavar com NaHCO3. Obter pH 7 e secar, evaporar no vácuo para obter 3,8 g de olivetol que pode ser cromatografado em 200 g de gel de sílica (eluir com CHCl3) ou destilado (130/0,001) para purificação.
Olivetol
Dissolver 100 g de ácido malónico em 360 g de piridina seca e aquecer a 48-52 °C durante 40 horas com 100 g de n-hexaldeído (n-capronaldeído) ou homólogo. Arrefecer num banho de gelo e, com uma boa agitação, adicionar gota a gota 150 ml de ácido sulfúrico concentrado gelado (manter a temperatura abaixo de 5 °C). Após a adição, adicionar água para dissolver o precipitado e extrair com éter duas vezes. Secar, evaporar no vácuo o éter e destilar (70/0,7 ou 102/5) para obter cerca de 98 g de ácido 2-octenóico (I). 95 g de ácido 2-octenóico (I) em 300 ml de éter; arrefecer até -5 °C e adicionar lentamente uma solução de um excesso de diazometano em éter seco sobre KOH e deixar reagir durante cerca de uma hora. Deixar repousar durante 12 horas, evaporar sob vácuo e destilar (91/17) para obter cerca de 94 g de 2-octenoato de metilo límpido (II). A 16,3 g de Na em 210 ml de etanol adicionar 93 g de acetoacetato de etilo (etil-3-oxo-butanoato), aquecer até à ebulição e adicionar gota a gota 92 g de (II) durante 20 minutos. Filtrar, lavar com etanol e dissolver o precipitado em 800 ml de água. Arrefecer a 0 °C e adicionar lentamente 80 ml de HCl concentrado gelado ao precipitado. Filtrar, lavar com água e ligroína para obter cerca de 108 g de 6-carbetoxi-4,5-di-hidro-olivetol (III) (recristalizar a partir de éter de petróleo). A 104 g de (III) em 260 ml de ácido acético glacial à temperatura ambiente com boa agitação, adicionar gota a gota durante uma hora 69 ml de bromo. Aquecer 4 a 5 horas a 60o C, arrefecer e adicionar 300 ml de água e deixar repousar 12 horas. Separa-se o óleo, que precipita com agitação e fricção. Filtrar, lavar com água até ficar incolor (recristalizar a partir de ligroína, recristalizar a partir de ácido acético glacial e precipitar com água) para obter cerca de 86 g de 6-carbetoxi-2,4-dibromo-olivetol (IV). 0,035 g de catalisador de Paládio-Carbono em frasco de hidrogenação de 25 ml. Saturar com H2 (pressão - 2,8 Kg/cm2) e adicionar 0,33 g de (IV) em 5 ml de ácido acético glacial, que absorve 39,5 cm3 de H2 à pressão atmosférica durante 1 1/2 horas a 60-70øC. Filtrar e acidificar a 0 °C com HCl 6N gelado. Extrair com éter e secar, evaporar no vácuo. Recristalizar o óleo a partir de ligroína e depois a partir de ácido acético glacial por adição de água para obter cerca de 0,2 g de 6-carbetoxiolivetol (V). (IV) pode também ser hidrogenado à temperatura ambiente e à pressão atmosférica sobre 1/2 g de catalisador de paládio-carbono, dissolvendo 70 g em 500 ml de NaOH 1 N. Aquecer 35 g de (V) com 45 g de NaOH em 170 ml de água durante duas horas ou até que não se produza mais CO2. Arrefecer, acidificar com HCl 6N e ferver durante 3 minutos. Extrair o óleo com éter e secar, evaporar o éter no vácuo (pode destilar na coluna Vigreux 123/0.01, banho de óleo 160o C) e deixar o óleo no frigorífico até ficar cristalino para obter cerca de 21 g de olivetol.
Olivetol
Preparar o ácido 3,5-dimetoxibenzóico como descrito noutro local e, a uma solução de 18,2 g em 250 ml de tetra-hidrofurano seco sob N2, adicionar 1 g de LiH 85%, agitar durante 14 horas e depois refluxar durante meia hora. Adicionar uma solução de cerca de 1,3 M de butilítio em éter, agitando e arrefecendo com gelo até a mistura reacional dar um teste de Gilman positivo. Em seguida, adicionar 500 ml de água gelada, extrair com éter e secar, evaporar no vácuo a fase orgânica para obter um óleo amarelo que é dissolvido numa quantidade igual de etanol absoluto; deixar no frigorífico 12 horas para precipitar. Filtrar e evaporar no vácuo o etanol até meio volume para obter um novo precipitado num total de 18 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) em 200 ml de metanol; 0,66 g de Pd(OH)2 a 20% sobre carbono e hidrogenar à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante duas a três horas (ou utilizar outro método redutor como descrito aqui). 4,88 g (II), 40 ml de HI (densidade 1,7, descolorido com fósforo vermelho) e agitar durante três horas a 115-125øC sob N. Secar, evaporar no vácuo ou verter em 100 ml de água gelada e extrair com cloreto de metileno; lavar o cloreto de metileno com água e secar, evaporar no vácuo (pode destilar 160-170/3-4) para obter 3,5 g de olivetol.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Método I
Este método permite obter um rendimento de cerca de 50% para o THC e de cerca de 90% para o análogo 1',1'- dimetilpentílico. Olivetol 4,74 g (ou quantidade equimolar de análogo), 4,03 g (+) cis ou trans p-metadien (2,8)-ol-1 (o composto racémico pode ser utilizado, mas o rendimento será metade), 0,8 g de ácido p-toluenossulfónico em 250 ml de benzeno; refluxo duas horas (ou utilizar 0,004 Moles de ácido trifluoracético e refluxo cinco horas). Arrefecer, adicionar éter, lavar com NaHCO3 e secar, evaporar no vácuo para obter cerca de 9 g de mistura (pode cromatografar em 350 g de gel de sílica; o benzeno elui o THC; o benzeno:éter 98:2 elui um produto inativo; depois o benzeno:éter 1:1 elui o olivetol que não reagiu; evaporar no vácuo para recuperar o olivetol).
Método 2
Dissolver o olivetol ou o análogo e o p-mentadienol ou o p-metatrieno (1,5,8) em 8 ml de SO2 líquido numa bomba e manter em fusão durante 70 horas à temperatura ambiente. Proceder como acima para obter um rendimento de cerca de 20%. L (-)-delta-1(6)- THC. Converter (-) alfa-pineno em (-) verbenol. Adicionar 1M(-) verbenol (o verbenol racémico dará metade do rendimento), 1M olivetol ou análogo com cloreto de metileno como solvente. Adicionar eterato de BF3 e deixar repousar à temperatura ambiente durante meia hora para obter um rendimento de cerca de 35%, após evaporação sob vácuo ou purificação como acima indicado para recuperar o olivetol que não reagiu. O solvente e o catalisador utilizados no método 1 também são susceptíveis de funcionar. Pode ser utilizado verbenol cis ou trans. O documento JCS adiciona 1 g de BF3-eterato a uma solução de 1 g de olivetol e 1,1 g de verbenol em 200 ml de cloreto de metileno e deixa repousar duas horas à temperatura ambiente. O JACS 94.6164 (1972) recomenda duas horas a -10 ºC, depois meia hora à temperatura ambiente e a utilização de verbenol cis em vez de trans (este último decompõe-se gradualmente à temperatura ambiente). A reação é igualmente efectuada sob azoto, utilizando duas vezes mais verbenol do que olivetol, 0,85 ml de éter de BF3 e 85 ml de cloreto de metileno/g de verbenol (ambos recentemente destilados sobre hidreto de cálcio) para obter cerca de 50% de rendimento. 50% de rendimento. Ver também JACS 94,6159(1972) para a utilização de citral e Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) para a utilização de p-TSA. Na síntese do THC com verbenol, o isómero cis é preferível ao trans, uma vez que este último se decompõe à temperatura ambiente. O pineno ou a cawona dão THC's activos.
Método 3
L(-)-delta-1 e delta-1(6) THC. 1M de óxido de (+)-trans-2-careno (2-epoxicareno), 1M de olivetol ou análogo, 0,05 M de ácido p-toluenossulfónico em 10L de benzeno; refluxo durante duas horas e evaporação no vácuo (ou pode separar o olivetol não reagido como acima) para obter cerca de 30% de THC. O olivetol também pode ser separado como descrito abaixo. Para a síntese do 2-epoxicareno (óxido de delta-4-careno) a partir do delta-4-careno (preparação dada mais adiante), ver a preparação do p-metadienool (método 2). O óxido de 3-careno permite obter um rendimento de 20% de delta-1(6) THC.
Métodos para o THC racémico
Delta-3 THC
1M de pulegona, 1M de olivetol ou análogo, 0,3 M de POCl3, refluxo durante quatro horas em 1 L de benzeno e evaporação no vácuo ou verter em excesso de NaHCO3 saturado e extrair com NaOH diluído para recuperar o olivetol que não reagiu. Secar e evaporar no vácuo a camada de benzeno para obter o THC.
Delta-1(6) THC a partir do canabidiol
Refluxo de 1 g de canabidiol, 60 mg de ácido p-toluenossulfónico (ou ácido trifluoroacético 0,003 M) em 50 ml de benzeno durante 1 1/2 horas. Evaporar no vácuo para obter cerca de 0,7 g de THC. Em alternativa, adicionar 1,8 g de canabidiol a 100 ml de HCl 0,005N e refluxar durante quatro horas. Proceder como acima para obter cerca de 0,5 g de THC.
Análogos azotados do Delta-3 THC
5,4 g de olivetol ou um análogo 0,03M, 5,8 g de cloridrato de 4-carbetoxi-N-benzil-3- piperidona ou um análogo 0,03M dão uma síntese antiga e desajeitada, e Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), parte 3, caps. IX-XII (1962) fornece informações sobre compostos relacionados) em 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. O ácido sulfúrico concentrado deve ser adicionado gota a gota, com arrefecimento. Adicionar 3 ml de POCl3 e agitar à temperatura ambiente durante 24 horas. Neutralizar com NaHCO3 para precipitar 2,3 g (I). Filtrar; lavar o precipitado com NaHCO3 e recristalizar a partir de acetonitrilo. Dissolver 4,3 g (I) em 30 ml de anisol e adicionar 0,1 M de metil MgI em 50 ml de anisol. Agitar durante 12 horas e evaporar no vácuo ou acidificar com ácido sulfúrico, neutralizar com NaHCO3 e filtrar; lavar para obter 2,4 g de N-benzil análogo do THC. Recuperar o olivetol que não reagiu como habitualmente.
Os análogos do 5-aza apresentados na ref. JOC parecem ser activos, mas utilizam como precursor o intermediário pirona de certas vias de síntese do THC.
Delta-1(6) THC
Esta via de síntese permite proceder a partir do éter dimetílico do alquilresorcinol sem utilizar um composto do tipo verbenol ou ciclo-hexanona.
Síntese do aldeído olivetol
A uma solução agitada de fenilítio (1,6 g de bromobenzeno e 0,16 g de Li) em 50 ml de éter, adicionar 0,01 M de éter dimetílico de olivetol (ou análogo - ver noutro local aqui para a preparação) em 5 ml de éter e refluxar durante 4 horas. Adicionar 5 ml de N-metilformanilida, refluxar durante 1 hora e lavar com 2x50 ml de ácido sulfúrico diluído, 50 ml de água, 25 ml de NaCl saturado e secar, evaporar no vácuo o éter (pode dissolver-se em benzeno e filtrar através de 100g de alumina) para obter 60% de rendimento do aldeído dimetilolivetol (I) (recristalizar a partir de éter-pentano). É possível recuperar o material de partida que não reagiu refluxando o destilado de vácuo durante 3 horas com excesso de HCl a 10%, removendo a camada orgânica e extraindo a camada aquosa com éter: lavar e secar, evaporar no vácuo as camadas de éter combinadas. Num balão de fundo redondo de 200 ml com 3 bicos, com um agitador, um condensador de refluxo, um funil de decantação e um tubo de entrada de azoto, introduzir uma corrente rápida de azoto e, na corrente que sai do bico central, cortar 1,5 g de lítio em cerca de 70 pedaços e deixar cair no balão que contém cerca de 25 ml de éter seco. Colocar os acessórios em posição, abrandar a corrente de azoto e adicionar 1/2 da solução de 9,2 g de cloreto de n-butilo em 25 ml de éter seco. Iniciar a agitação e adicionar o resto do cloreto de n-butilo a um ritmo que permita um refluxo suave. Continuar a agitar e refluxar durante 2 horas e adicionar 15 ml de éter dimetílico de olivetol em 25 ml de éter seco. Refluxar durante 2 horas e adicionar, gota a gota, uma solução de 15 ml de N-metilformanilida em 25 ml de éter seco, agitando a um ritmo suficiente para produzir refluxo. Continuar a agitar durante 1 hora, tratar com ácido sulfúrico a 3% e verter em seguida para um excesso deste ácido. Retirar a camada superior e extrair duas vezes a camada aquosa com éter. Lavar as camadas etéreas combinadas com NaHCO3 aquoso diluído e água e secar, evaporar no vácuo o éter (pode destilar 148-52/0.3) para obter 78% (I). JACS 65.361(1943). Uma mistura de 6,5 g de (I) (ou análogo), 20 ml de piridina, 1 ml de piperidina e 9 g de ácido malónico é aquecida num banho de vapor durante 1 hora. Adicionar mais 1 g de ácido malónico e aquecer mais 1/2 hora. Refluxar durante 1/2 hora e verter em HCl 10% gelado em excesso, agitando ocasionalmente durante 2 horas. Filtrar e secar para obter 6 g de ácido 2,6-dimetoxi-4-n-amicinâmico (II) (recristalizar a partir de etanol). Aquecer 10 g de (II), 40 ml de isopreno a 80% e 40 ml de xileno ou tolueno seco numa autoclave a 185 °C durante 15 horas. Arrefecer, diluir com 160 ml de éter de petróleo e agitar com 100 ml de Na2CO3 aq. saturado. Deixar repousar e separar a camada intermédia. Lavar a camada intermédia com uma mistura de éter de petróleo e Na2CO3 aq. diluído, separar novamente a camada intermédia e tratar com 75 ml de HCl a 10% e 75 ml de éter. Agitar, separar a camada aquosa e lavar o éter 3 vezes com água. Secar e evaporar o éter no vácuo e dissolver o resíduo em éter de petróleo. O sólido que se desprende após cerca de 10 minutos é inalterado (II). Filtrar e deixar repousar no frigorífico durante a noite, secar e evaporar no vácuo para precipitar cerca de 7 g do 1-metil-5 (2,6- dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciclohexeno-4-COOH (III) (recristalizar a partir de éter de petróleo). Adiciona-se 1 g de (III) em 5 ml de éter seco a 10 ml de 3M MeMgI (de 0,21 g de Mg e 1,2 g de iodeto de metilo) em éter, aquece-se a 130 °C para evaporar o solvente e mantém-se o óleo a uma temperatura de banho de 165 °C durante 1/2 hora. Arrefecer num banho de gelo seco e acetona e adicionar cuidadosamente uma mistura de cloreto de amónio e água gelada para decompor o excesso de reagente de Grignard. Acidificar com HCl diluído e extrair com éter. Lavar com NaCl, K2CO3 diluído, NaCl e secar, evaporar no vácuo para obter o derivado dimetil (IV). Refluxar (IV) em 25 ml de benzeno com 100 mg de ácido p-toluenossulfónico durante 1 hora com um filtro Dean-Stark e secar, evaporar no vácuo (ou lavar primeiro com NaHCO3, NaCl) para obter o THC ou o análogo. A hidrólise de benzopironas (para a síntese, ver noutro local aqui) produzirá compostos do tipo (III) que funcionarão nesta síntese. A hidrólise procede da seguinte forma (JCS 926(1927)): Adicionar 10 g de benzopirona a 20 g de NaOH a 30%, arrefecer e agitar durante 1 hora com 19 ml de metilsulfato. Extrair o óleo com éter e secar, evaporar no vácuo para obter o éster. Acidificar a solução aquosa e filtrar, lavar, dissolver o ppt. em carbonato de sódio e acidificar, filtrar para obter o ácido livre. Tanto o ácido como o éster funcionam nesta síntese.
Análogos do Delta-3 THC
11,6 g de 5-(1,2-dimeti))-heptil resorcinol ou quantidade equimolar de olivetol ou outro análogo, 9,2 g de 2-carbetoxi-5-metil ciclohexanona (4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona), 5 g de POCl3, 70 ml de benzeno seco (proteger da humidade com tubo de CaCl2). Ferver durante 5 minutos (evolução do HCl) e deixar repousar à temperatura ambiente durante 20 horas. Verter em NaHCO3 a 10%, separar a camada de benzeno e lavar com 3x50 ml de NaHCO3 a 10%. Secar e evaporar no vácuo o benzeno e recristalizar a partir de 50 ml de acetato de etilo para obter 6,6 g da pirona (I). 4,5 g (I), 150 ml de benzeno; adicionar gota a gota a uma solução preparada a partir de 7,8 g de Mg, 18 ml de iodeto de metilo e 90 ml de éter. Refluxar durante 20 horas e adicionar 45 ml de NH4Cl saturado. Separar a camada orgânica e extrair a fase aquosa com benzeno. Combinar a camada orgânica e o benzeno e secar, evaporar no vácuo para obter o análogo do THC.
Análogos do Delta-3 THC a partir do resorcinol
22 g de resorcinol, 36 g de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclo-hexanona, 20 g de ácido polifosfórico; aquecer a 105 °C e, quando a reação exotérmica que ocorre diminuir, aquecer a 140 °C durante meia hora. Verter em água gelada; filtrar; lavar com água e recristalizar em etanol para obter 34 g de pirona (I). 6,4 g (I), 8 ml de caproil-Cl ou análogo (para a preparação ver a referência acima, página 84); aquecer em banho de óleo (pode usar óleo mineral) a 120 °C até que a reação exotérmica diminua (evolução do HCl). Arrefecer e verter em etanol. Filtrar para obter 8 g de precipitado (II). 3,2 g de (II), 4,4 g de AlCl3 seco; aquecer em banho de óleo a 170 ºC durante uma hora. Arrefecer e adicionar HCl; filtrar e dissolver o precipitado em 7 ml de NaOH 2N. Filtrar e acidificar com HCl para precipitar 1,4 g (III) (recristalizar em etanol). Testar a sua atividade. Utilizar benzoil-Cl ou anidrido benzoico para esterificar o grupo OH (pode não ser necessário), metil MgBr ou metil MgI para metilar o grupo ceto e ácido sulfúrico para desidratar e hidrogenar, tal como descrito noutro local, para obter o análogo do THC. Uma vez que o análogo do THC resultante tem a cadeia lateral na posição 6', pode não ser ativo. Este artigo também apresenta uma síntese de análogos do THC com a cadeia lateral na posição 4', mas, mais uma vez, a sua atividade no homem é desconhecida. O verbenol, etc., deve funcionar nesta síntese, evitando assim a necessidade da etapa de metilação.
Delta-1(6) THC
1 M de olivetol ou análogo, 1 M de citral em eterato de BF3 a 10% em benzeno, durante cerca de 8 horas a 5-10 °C. Extrair o olivetol que não reagiu com NaOH diluído e evaporar no vácuo o éter para obter cerca de 20% do THC trans e 20% do THC cis que pode ser convertido no isómero trans ativo reagindo com BBr3 em cloreto de metileno a -20 °C durante 1 1/2 horas. Em alternativa, a reação pode ser realizada em 1 % de eterato de BF3 em cloreto de metileno para obter 20% de Delta-1 THC.
Análogos do Delta-3 THC
7,6 g de 5-n-heptil resorcinol ou análogo em quantidade equimolar, 6,6 g (0,037M) de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona ou análogo, 5,8 g de POCl3 em 60 ml de benzeno. Refluxar durante 5 horas, arrefecer e verter em NaHCO3 para obter cerca de 6 g de análogo do THC e mais 1 g por concentração do licor-mãe, ou proceder como descrito noutro local para recuperar o resorcinol que não reagiu. A 3-carbetoxi-1-metil-2 ou 4-ciclohexanona, 2-carbetoxi-ciclohexanona, etc. provavelmente também darão análogos activos do THC.
Análogos do Delta-3 THC
1,75 g de ácido 2-Br-4-metil-benzoico, 1,5 g de olivetol ou análogo, 10 ml de Na OH 1N e aquecer até à ebulição; adicionar 0,5 ml de CuSO4. Filtrar; lavar com etanol e recristalizar a partir de etanol para obter (I). 10 g de (I) em 150 ml de benzeno; adicionar ao metil-MgI preparado a partir de 47,5 g de iodeto de metilo, 8 g de Mg, 120 ml de éter. Refluxar durante 15 horas, arrefecer e deitar em gelo. Adicionar NH4Cl saturado e separar o éter. Lavar duas vezes com água, secar e evaporar no vácuo o éter para obter o THC.
Precursores para a síntese de THC
(-)Verbenol
O alfa-pineno racémico produzirá verbenol racémico, que dará metade do rendimento do (-)verbenol.
27 g de (-)alfa-pineno em 500 ml de benzeno seco; aquecer e manter a temperatura a 60-65ºC durante todo o processo. Adicionar, agitando durante 20 minutos, 84 g de tetra-acetato de chumbo seco (seco sobre P2O5). Agitar durante meia hora; arrefecer, filtrar e adicionar o filtrado à água. Filtrar e evaporar no vácuo a camada de benzeno (pode destilar 96-7/9) para obter 21,2 g de cis-2-acetoxi-pin-3-eno(I). 5 g (I) em 25 ml de ácido acético glacial; manter a 20 °C durante meia hora, adicionar água e extrair com éter. Lavar o extrato com Na2CO3 aquoso e evaporar o éter no vácuo (pode destilar 97-8/9) para obter 4,3 g de acetato de transverbenilo (II). Hidrolisar (II) com NaOH para obter o (-) cis e trans verbenol.
Os compostos I-III podem dar análogos activos do THC se forem utilizados em vez do olivetol na síntese.
45 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanona(I) ou análogo (para a preparação ver os métodos seguintes) em 400 ml de éter e 0,3 M de metil-MgI em 150 ml de éter reagem para dar 49 g de 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol(II). Aquecer 49 g (II) com 1 ml de ácido sulfúrico a 20% a 105-125øC/30mm durante 1 1/2 horas para obter 34 g do composto 2-hepteno (III). 33 g (III) em 100 ml de etanol, 6 g de Raney- Ni, 1500 PSI de hidrogénio, 150øC para obter 26 g do 2-heptano (IV). 26 g de (IV), 118 ml de iodeto de hidrogénio a 57%; adicionar 156 ml de anidrido acético e aquecer a 155o C durante duas horas para obter 22 g de resorcinol.
Olivetol
Reduzir o ácido 3,5-dimetoxibenzóico com hidreto de alumínio e lítio a álcool 3,5-dimetoxibenzílico (I). A 10,5 g (I) em 100 ml de cloreto de metileno a 0o C adicionar 15 g de PBr3; aquecer à temperatura ambiente e agitar durante uma hora. Adicionar um pouco de água gelada e depois mais cloreto de metileno. Separar e depois secar, evaporar no vácuo o cloreto de metileno. Adicionar éter de petróleo para precipitar cerca de 11,5 g de brometo de benzilo (II). A 9,25 g de brometo de benzilo (II), 15 g de CuI, 800 ml de éter a 0 °C, adicionar butil (ou outro alquil)-Li (16% em hexano) e agitar durante 4 horas a 0 °C. Adicionar NH4Cl saturado e extrair com éter. Secar e evaporar no vácuo o éter (pode destilar 100/0,001) para obter cerca de 4,5 g de éter dimetílico de olivetol (III) ou análogo. Destilar água de uma mistura de 90 ml de piridina e 100 ml de HCl concentrado até à temperatura de 21 0øC. Arrefecer a 140 °C e adicionar 4,4 g de éter dimetílico de olivetol (III); refluxar durante duas horas sob N2. Arrefecer e verter em água. Extrair com éter e lavar com NaHCO3. Obter pH 7 e secar, evaporar no vácuo para obter 3,8 g de olivetol que pode ser cromatografado em 200 g de gel de sílica (eluir com CHCl3) ou destilado (130/0,001) para purificação.
Olivetol
Dissolver 100 g de ácido malónico em 360 g de piridina seca e aquecer a 48-52 °C durante 40 horas com 100 g de n-hexaldeído (n-capronaldeído) ou homólogo. Arrefecer num banho de gelo e, com uma boa agitação, adicionar gota a gota 150 ml de ácido sulfúrico concentrado gelado (manter a temperatura abaixo de 5 °C). Após a adição, adicionar água para dissolver o precipitado e extrair com éter duas vezes. Secar, evaporar no vácuo o éter e destilar (70/0,7 ou 102/5) para obter cerca de 98 g de ácido 2-octenóico (I). 95 g de ácido 2-octenóico (I) em 300 ml de éter; arrefecer até -5 °C e adicionar lentamente uma solução de um excesso de diazometano em éter seco sobre KOH e deixar reagir durante cerca de uma hora. Deixar repousar durante 12 horas, evaporar sob vácuo e destilar (91/17) para obter cerca de 94 g de 2-octenoato de metilo límpido (II). A 16,3 g de Na em 210 ml de etanol adicionar 93 g de acetoacetato de etilo (etil-3-oxo-butanoato), aquecer até à ebulição e adicionar gota a gota 92 g de (II) durante 20 minutos. Filtrar, lavar com etanol e dissolver o precipitado em 800 ml de água. Arrefecer a 0 °C e adicionar lentamente 80 ml de HCl concentrado gelado ao precipitado. Filtrar, lavar com água e ligroína para obter cerca de 108 g de 6-carbetoxi-4,5-di-hidro-olivetol (III) (recristalizar a partir de éter de petróleo). A 104 g de (III) em 260 ml de ácido acético glacial à temperatura ambiente com boa agitação, adicionar gota a gota durante uma hora 69 ml de bromo. Aquecer 4 a 5 horas a 60o C, arrefecer e adicionar 300 ml de água e deixar repousar 12 horas. Separa-se o óleo, que precipita com agitação e fricção. Filtrar, lavar com água até ficar incolor (recristalizar a partir de ligroína, recristalizar a partir de ácido acético glacial e precipitar com água) para obter cerca de 86 g de 6-carbetoxi-2,4-dibromo-olivetol (IV). 0,035 g de catalisador de Paládio-Carbono em frasco de hidrogenação de 25 ml. Saturar com H2 (pressão - 2,8 Kg/cm2) e adicionar 0,33 g de (IV) em 5 ml de ácido acético glacial, que absorve 39,5 cm3 de H2 à pressão atmosférica durante 1 1/2 horas a 60-70øC. Filtrar e acidificar a 0 °C com HCl 6N gelado. Extrair com éter e secar, evaporar no vácuo. Recristalizar o óleo a partir de ligroína e depois a partir de ácido acético glacial por adição de água para obter cerca de 0,2 g de 6-carbetoxiolivetol (V). (IV) pode também ser hidrogenado à temperatura ambiente e à pressão atmosférica sobre 1/2 g de catalisador de paládio-carbono, dissolvendo 70 g em 500 ml de NaOH 1 N. Aquecer 35 g de (V) com 45 g de NaOH em 170 ml de água durante duas horas ou até que não se produza mais CO2. Arrefecer, acidificar com HCl 6N e ferver durante 3 minutos. Extrair o óleo com éter e secar, evaporar o éter no vácuo (pode destilar na coluna Vigreux 123/0.01, banho de óleo 160o C) e deixar o óleo no frigorífico até ficar cristalino para obter cerca de 21 g de olivetol.
Olivetol
Preparar o ácido 3,5-dimetoxibenzóico como descrito noutro local e, a uma solução de 18,2 g em 250 ml de tetra-hidrofurano seco sob N2, adicionar 1 g de LiH 85%, agitar durante 14 horas e depois refluxar durante meia hora. Adicionar uma solução de cerca de 1,3 M de butilítio em éter, agitando e arrefecendo com gelo até a mistura reacional dar um teste de Gilman positivo. Em seguida, adicionar 500 ml de água gelada, extrair com éter e secar, evaporar no vácuo a fase orgânica para obter um óleo amarelo que é dissolvido numa quantidade igual de etanol absoluto; deixar no frigorífico 12 horas para precipitar. Filtrar e evaporar no vácuo o etanol até meio volume para obter um novo precipitado num total de 18 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) em 200 ml de metanol; 0,66 g de Pd(OH)2 a 20% sobre carbono e hidrogenar à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante duas a três horas (ou utilizar outro método redutor como descrito aqui). 4,88 g (II), 40 ml de HI (densidade 1,7, descolorido com fósforo vermelho) e agitar durante três horas a 115-125øC sob N. Secar, evaporar no vácuo ou verter em 100 ml de água gelada e extrair com cloreto de metileno; lavar o cloreto de metileno com água e secar, evaporar no vácuo (pode destilar 160-170/3-4) para obter 3,5 g de olivetol.