Síntese do 4,4'-DMAR

WillD

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2-Amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (4-metilnorefedrina).

Bromo (5,16 mL, 100 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-metilpropiofenona (14,82 g, 100 mmol) em diclorometano (100 mL). A mistura foi então agitada durante 1 h à temperatura ambiente e seca (sulfato de magnésio anidro). Após a remoção do solvente, a α-bromo-4-metilpropiofenona (21,49 g, 94,6 mmol, 95%) permaneceu como cristais amarelos (pic.1).
ZAgfUVuaTE

A alfa-bromo-cetona (20,98 g, 92,4 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo (100 mL) e adicionou-se diformilamida de sódio (11,01 g, 116 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi recolhida, seca (sulfato de magnésio anidro) e o solvente foi removido para dar o derivado N, N-diformilamida (14,26 g, 65,0 mmol, 56%) como um óleo amarelo (pic.2).
U4nSzvt9qF

Este foi dissolvido em ácido clorídrico etanólico a 5% (200 mL) e agitado durante a noite à temperatura ambiente (fig.3).
MgN5CtSH0p

A solução foi evaporada até à secura, foi adicionada acetona e o precipitado foi recolhido por filtração. O intermediário de amina primária foi então utilizado diretamente sem necessidade de purificação adicional. Este foi dissolvido em metanol (500 mL), arrefecido num banho de gelo e foi adicionado borohidreto de sódio (26,86 g, 0,71 mol) durante um período de 1,5 horas. A remoção do solvente, a partição entre diclorometano/água, a secagem (sulfato de magnésio anidro) e a evaporação do diclorometano produziram 2-amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (6,42 g, 38,9 mmol, 39% de 4-metilpropiofenona) como um sólido incolor: p.m. 103-105 °C (pic.4).
QAX8zOUlh3


(±)-cis-4-Metil-5-(4-metilfenil)-4,5-di-hidrooxazol-2-amina ((±)-cis- 4,4′-DMAR).

Uma solução de brometo de cianogénio (0,963 g, 9,1 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada a uma mistura de 2-amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (1,36 g, 8,2 mmol) e acetato de sódio anidro (2,04 g, 24,9 mmol) em metanol (20 mL) com arrefecimento num banho de gelo. A mistura foi agitada durante 3,5 h, os voláteis foram removidos e adicionou-se carbonato de sódio saturado ao resíduo. A mistura foi agitada até se formar um precipitado branco. Este foi filtrado para obter um sólido incolor (1,52 g) (pic.5).
RY1ENdqlgO
 
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