Síntese de Clonazolam(É necessária uma preparação laboratorial)
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EDITADO DEVIDO A INFORMAÇÕES FALSAS NO POST ORIGINAL:
Aqui está uma patente para a produção de compostos semelhantes. Embora não seja exatamente uma descrição da síntese do clonazelam, serve para ilustrar a complexidade da reação: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Para começar, são necessários os precursores 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzofenona e borohidreto de sódio e, a partir daí, é uma síntese muito longa e complexa. Não é propriamente uma coisa clandestina.
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Aqui está uma patente para a produção de compostos semelhantes. Embora não seja exatamente uma descrição da síntese do clonazelam, serve para ilustrar a complexidade da reação: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Para começar, são necessários os precursores 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzofenona e borohidreto de sódio e, a partir daí, é uma síntese muito longa e complexa. Não é propriamente uma coisa clandestina.
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- A uma solução de 124,8 g de 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzofenona em 1,1 l de etanol é adicionada uma solução de 18,5 g de borohidreto de sódio em 125 ml de água a 20-25 ° durante 20 minutos. A mistura reacional é agitada durante mais 16 horas. Em seguida, são adicionados 250 ml de metanol e a mistura é aquecida até à ebulição sob refluxo durante 15 minutos. Após evaporação do solvente orgânico, o resíduo é diluído com água, sendo em seguida acidificado com ácido clorídrico e extraído com acetato de etilo. As soluções de acetato de etilo são lavadas, secas, concentradas a 100 ml no vácuo e depois misturadas com 300 ml de éter de petróleo. Obtém-se 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzidrol cristalino com um ponto de fusão de 97-99 °.
- b) 100 g de 2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzidrol, 45,6 g de ácido 3-mercaptopropiónico e 200 ml de ácido clorídrico 6N são agitados a 100 ° durante 1,5 horas. Depois de a mistura reacional ter arrefecido, os cristais precipitados são filtrados e lavados com ácido clorídrico 6N. Obtém-se cloridrato do ácido 3 - [(2-amino-5-clorofenil) (2-fluorofenil) metiltio] propiónico com um ponto de fusão de 139-141 °.
- c) 140 g de cloridrato de ácido 3-[2-amino-5-clorofenil) (2-fluorofenil) metiltio] propiónico são suspensos em 1,4 l de cloreto de metileno. A suspensão é arrefecida a 0°. A esta temperatura, foram adicionados 104 ml de trietilamina e uma solução de 37,1 ml de clorofórmio de etilo em 150 ml de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota durante 45 minutos. Em seguida, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional é filtrada. O filtrado é lavado várias vezes com ácido sulfúrico diluído e depois com água, seco e evaporado. O resíduo é dissolvido em tolueno quente e a fração insolúvel é filtrada. O filtrado é fortemente concentrado e adiciona-se éter de petróleo. A 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetra-hidro-2H-5,1-benzotiazocina-2-ona cristaliza a partir do ponto de fusão 222 °.
- d) Dissolvem-se 65 g de 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocina-2-ona em 1,95 l de clorofórmio. Adicionar gota a gota, com arrefecimento, uma solução de 83,2 g de ácido m-cloroperbenzóico em 520 ml de clorofórmio, durante 40 minutos. A temperatura é mantida entre 20 e 22°. A mistura é agitada durante mais 90 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, a solução reacional é filtrada através de 800 g de óxido de alumínio (nível de atividade I). A substância eluída com 2 l de clorofórmio é recristalizada a partir de metanol / tolueno. Obtém-se o dióxido de 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,1-benzotiazocina-5,5 com um ponto de fusão de cerca de 265 ° (decomposição). .
- e) 67,0 g de dióxido de 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,1-benzotiazocina-5,5 são misturados numa mistura de 670 ml de tetracloreto de carbono, 670 ml de t-butanol e 31,5 ml de água em suspensão. A suspensão é pré-aquecida a 35°. Em seguida, quatro porções de 51,5 g de t-butóxido de potássio são rapidamente adicionadas durante o arrefecimento (a temperatura da reação é de 45-50 °). A mistura é agitada durante mais 35 minutos, durante os quais a temperatura desce para cerca de 35 °. A mistura reacional é vertida em gelo e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é evaporada e o resíduo é agitado com éter. O produto cristalino é filtrado. Obtém-se 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-di-hidro-2H-1-benzazepin-2-ona com um ponto de fusão de 214-215 °.
- f) Dissolvem-se 20,2 g de 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-di-hidro-2H-1-benzazepin-2-ona em 110 ml de triamida hexametilfosfórica e misturam-se com 13,8 g de 2,4-bis - (4-metoxifenil) -1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfureto. A mistura é aquecida a 100 ° durante 1 hora, arrefecida novamente à temperatura ambiente e a mistura reacional é vertida em 2,2 l de água. A mistura é extraída três vezes com acetato de etilo e os extractos orgânicos são lavados com água, solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. As soluções de acetato de etilo são evaporadas e o resíduo é cromatografado em 400 g de gel de sílica. A eluição com tolueno e tolueno/clorofórmio (19: 1) e a recristalização da substância obtida a partir de éter di-isopropílico dão 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-di-hidro-2H-1-benzazepina-2-tiona com ponto de fusão 179-181 °.
- g) 3,9 g de 7-cloro-5- (2-fluorofenil) -1,3-di-hidro-2H-1-benzazepina-2-tiona e 4,5 g de hidrazida de ácido acético são colocados em 60 ml de n-butanol durante 16 horas em refluxo até à ebulição. A solução é então evaporada no vácuo e o resíduo é dividido entre clorofórmio e água. A solução de clorofórmio é evaporada. O resíduo é cromatografado em 250 g de gel de sílica. Para remover as impurezas, eluir com uma mistura de tolueno/acetato de etilo, com acetato de etilo e com acetato de etilo/etanol (99: 1 e 95: 5). A 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepina bruta é eluída com acetato de etilo/etanol (9: 1 e 8: 2). Após recristalização a partir de isopropanol, o produto tem um ponto de fusão de 224-226 °."
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