O "seguro" fentanil

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Os analgésicos actuais podem tratar praticamente qualquer tipo de dor, desde a banal dor de dentes até às sensações excruciantes que acompanham o cancro. Atualmente, a questão não é tanto saber como se livrar da dor, mas sim quanto é que o doente e o médico estão dispostos a pagar por ela. Quanto mais potente é o fármaco, mais perigosos são os efeitos secundários.

Voucontar-vos como os farmacologistas planeiam acabar com a crise dos opiáceos "domesticando" os analgésicos perigosos e se é possível livrarmo-nos da dor sem usar fármacos.

Porque é que precisamos de novos analgésicos?
Para a maioria das pessoas, a familiaridade direta com os analgésicos limita-se aos medicamentos de venda livre, como os comprimidos para as dores de cabeça. Nem toda a gente escolhe cuidadosamente esses medicamentos: por vezes, pedimos analgésicos emprestados a conhecidos ou pedimos na farmácia "qualquer coisa para a cabeça", e os remédios funcionam na mesma. Então, porquê investir grandes somas no desenvolvimento de mais e mais analgésicos?

Uma das razões pelas quais o mundo inteiro está a falar da necessidade de novos analgésicos é a crise americana dos opiáceos. Começou a ganhar força na década de 1990 e atingiu agora a escala de "uma emergência que o país nunca enfrentou antes" (como Donald Trump descreveu a situação em 2017).
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Dezenas de milhares de americanos morrem todos os anos de overdose: de acordo com estimativas do Centro Nacional de Estatísticas de Saúde, em 2016 as drogas causaram a morte de quase 64.000 cidadãos americanos, em 2017 foram vítimas de pelo menos 70.000 residentes, e em 2021 este número subiu acentuadamente para 106.000 cidadãos americanos. Neste momento, as últimas estatísticas relativas a alguns meses de 2023 já colocam as mortes por overdose em cerca de 60.000 (com mais 6 meses pela frente) e o número está em rápida tendência ascendente).

Cientistas da Universidade de Pittsburgh descobriram recentemente que o número de mortes por overdose nos Estados Unidos está
acrescer exponencialmente: o número de mortes duplica a cada nove anos. Tal como os cientistas esperavam, as substâncias mais perigosas eram vários opiáceos.

Os opiáceos sintéticos, com exceção da metadona, encabeçaram a lista das drogas assassinas. A heroína ficou em segundo lugar em termos de mortes. Oterceiro lugar foi ocupado pelos opiáceos de prescrição médica, ou seja, os analgésicos utilizados na medicina.

Estes medicamentos têm muitos efeitos secundários, o mais perigoso dos quais são os problemas respiratórios, que são frequentemente a causa de morte.

Muitos peritos consideram que, nos Estados Unidos, estes medicamentos são frequentemente prescritos em casos em que seria possível prescindir de um medicamento. No entanto, os médicos que tomam estas decisões não podem ser acusados de falta de profissionalismo - por vezes, simplesmente não têm outra escolha.

Muitos planos de seguro comuns permitem que certos tipos de dor sejam tratados apenas com comprimidos, mesmo que outros métodos sejam mais eficazes para o doente em causa, como a fisioterapia. Se o doente não puder pagar os procedimentos ou esperar muito tempo pela aprovação do seguro, o médico tem de escolher o mal menor: uma receita de analgésicos.
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Outra razão é a publicidade de medicamentos "sérios" na televisão: os EUA continuam a ser um dos poucos países do mundo onde isso é permitido. Seja como for, a crise dos opiáceos é uma realidade e são necessárias novas soluções para o problema "para ontem".

Noutros países do mundo, os problemas com os analgésicos são opostos. Tanto a obtenção como a prescrição da medicação correcta são muito difíceis: o procedimento exige muita burocracia e os médicos receiam muitas vezes ser responsabilizados criminalmente por pequenos erros no manuseamento de analgésicos opiáceos - por exemplo, por perderem acidentalmente uma ampola do medicamento.

O corpo contra a dor: receptores opióides
Como é que os analgésicos opióides funcionam? Para começar, recordemos que o nosso corpo tem os seus próprios mecanismos bem estabelecidos para lidar com a dor - são o chamado sistema antinociceptivo.

Para se proteger de um possível choque de dor, o corpo segrega vários compostos, incluindo péptidos opióides endógenos: as famosas endorfinas e as menos conhecidas encefalinas. Estas substâncias ligam-se aos receptores opióides e desencadeiam os processos de inibição pré e pós-sináptica, "acalmando" as fibras nervosas que transmitem os sinais de dor.

Os mesmos receptores são também manipulados pelos opióides vegetais ou sintéticos.
Aspropriedades analgésicas dos derivados da papoila do ópio eram conhecidas muito antes da descoberta das endorfinas e das encefalinas: de facto, foi por isso que os receptores envolvidos na regulação da dor receberam o seu nome.
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Atualmente, distinguem-se pelo menos quatro tipos de receptores opióides: receptores μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) e receptores de nociceptina. Os três primeiros tipos estão incluídos na supressão da dor. Vários opiáceos podem ligar-se a todos os tipos, mas são os receptores μ-opiáceos que são mais frequentemente o foco da atenção dos farmacologistas: são estes receptores que, por exemplo, são "atingidos" pela morfina.

Infelizmente, os receptores deste sistema não aliviam apenas o corpo de sensações desagradáveis - estão envolvidos nos processos que causam euforia e dependência física da substância.

Os medicamentos à base de opióides são muito eficazes e podem domar as piores dores, mas têm um preço elevado, dado o risco de dependência, asfixia e outros efeitos secundários.

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Como "domar" a droga: Opiáceos sem dependência
A maioria dos cientistas concorda que os opiáceos podem ser extremamente perigosos, mas não há forma de passar sem eles, pelo menos nos próximos anos. Para alguns doentes, a dor é tão insuportável que os outros remédios simplesmente não funcionam.

É por isso que os investigadores que trabalham em novos analgésicos tentam, na maioria das vezes, "domar" os opiáceos de diferentes formas. O seu objetivo é remover os componentes das substâncias que podem causar dependência e outros efeitos secundários, deixando apenas os componentes analgésicos.

Esses medicamentos, tal como os analgésicos narcóticos modernos, têm como alvo os receptores opióides das nossas células, mais frequentemente os que pertencem ao grupo μ. Este inclui três subtipos de receptores: um deles alivia a dor, o segundo deprime a respiração, afecta as contracções das paredes do trato gastrointestinal e causa euforia e, a longo prazo, dependência; a função do terceiro ainda não é clara.
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Os receptores μ-opióides, tal como os outros, desempenham a sua função através da interação com as proteínas G. Estas proteínas estão envolvidas na transmissão de sinais que afectam a velocidade e a atividade de vários processos na célula, actuando como intermediário entre os receptores da membrana celular e as proteínas que provocam a resposta celular final.

Em 2016, a revista Nature publicou a descrição de um novo opióide de baixo peso molecular que quase não provoca efeitos secundários graves. Os criadores do medicamento tiraram partido de uma das características do funcionamento da proteína G: a sua atividade é regulada por proteínas pertencentes a uma pequena família de arrestinas, em particular as β-arrestinas.

Estudos anteriores mostraram que são elas que determinam se os efeitos secundários dos receptores μ se manifestarão, incluindo a depressão respiratória, a causa mais comum de morte por overdose.

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Assim, os cientistas procuravam uma substância que pudesse ativar a via de sinalização da proteína G sem "acordar" as vigilantes β-arrestinas. Teria sido mais fácil encontrar a Cinderela num sapatinho de cristal: mais de três milhões de moléculas foram testadas para o papel de um novo analgésico - precisávamos daquela que pudesse interagir mais eficazmente com a estrutura tridimensional do recetor. A molécula PZM21 ganhou; activou ao máximo a via da proteína G e minimamente a via associada às β-arrestinas.

A substância foi refinada e testada em ratos. O PZM21 não só durou mais tempo do que uma dose equivalente de morfina: não fez os roedores sufocar e não os levou a querer voltar para uma segunda dose.

Ainda não se sabe se os médicos poderão alguma vez utilizar analgésicos baseados no PZM21: o composto tem primeiro de ser submetido a uma série de estudos clínicos que mostrarão se é seguro para os seres humanos.

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Analgésicos que suprimem a dependência
Outro tipo de analgésico, que poderia potencialmente substituir os opiáceos modernos, foi recentemente testado com sucesso em macacos rhesus. O composto AT-121 funciona simultaneamente com dois receptores opióides, o recetor μ e o recetor da nociceptina (NOP).

O potencial fármaco tem um duplo efeito: não só alivia a dor, como também enfraquece os processos de dependência.

O NOP controla muitos processos: juntamente com outros receptores, regula a dor e a ansiedade, participa na função cardiovascular e renal e proporciona atividade motora.

Além disso, está ligado ao sistema de recompensa: estas estruturas do sistema nervoso ajudam a reforçar o comportamento que o corpo "considera" útil para si próprio. Há alguns anos,
os cientistas descobriram que, devido a esta caraterística, o recetor NOP pode desempenhar um papel nos mecanismos que causam a dependência química das drogas.

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O composto AT-121 foi encontrado numa biblioteca de substâncias capazes de se ligarem ao NOP, e depois refinado de forma a interagir eficazmente com este e com o recetor μ.

Testes em macacos mostraram que o AT-121 não aliviava a dor de forma pior do que a morfina, e a nova substância necessitava de dezenas de vezes menos para atingir o resultado em comparação com a morfina. Alémdisso, o novo fármaco não interferiu com a respiração dos animais.

Os macacos não desenvolveram dependência: quando lhes foi permitido tomar o fármaco em qualquer quantidade, premindo um botão, não abusaram do analgésico. Além disso, quando o AT-121 foi administrado a macacos já viciados no opiáceo semi-sintético oxicodona, o novo fármaco reduziu o grau de dependência.

O novo composto poderá revelar-se um fármaco promissor se conseguir passar uma série de ensaios clínicos. Os cientistas terão de verificar se o AT-121 não prejudica as estruturas do corpo não relacionadas com a perceção da dor.

Ao mesmo tempo, os criadores do medicamento estão à procura de outras substâncias que se possam ligar aos receptoresμ
e NOP: talvez entre elas haja um analgésico ainda mais eficaz.

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Direto ao alvo: anestesia local
Outra forma de tornar os opioides mais seguros é fazê-los atuar localmente, afectando minimamente os tecidos saudáveis do corpo. Um desses métodos foi desenvolvido em 2017 por cientistas alemães. O seu medicamento foi concebido para uma analgesia local forte em cirurgias ou lesões.

Sabe-se que os tecidos inflamados criam um ambiente mais ácido do que os tecidos saudáveis. Esta alteração no equilíbrio ácido-base - ou acidose - aumenta a ativação dos receptores opióides, fazendo com que as proteínas G transmitam sinais à célula de forma mais eficiente.

A acidose também ajuda a protonação dos opióides - ou seja, a ligação de protões "dadores" à substância: este processo permite que os fármacos se liguem melhor aos receptores.

Os investigadores alemães decidiram criar um opióide que funcionasse apenas com receptores localizados em áreas inflamadas ácidas.
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Esta abordagem ajudará a evitar muitos efeitos secundários. Por exemplo, impedirá que o medicamento afecte os receptores das células gastrointestinais e protegerá os doentes da obstipação, uma consequência comum da toma de analgésicos opióides.

O novo medicamento foi obtido através da modificação do fentanil, um popular analgésico opióide sintético. Alguns dos seus átomos de hidrogénio foram substituídos por flúor, que "atrai" protões.

Um composto chamado NFEPP foi testado em ratos de laboratório com várias lesões e inflamações agudas e crónicas. A droga funcionou tão eficazmente como o fentanil normal, mas teve muito menos efeitos secundários.

Os ratos que tiveram acesso ilimitado ao NFEPP não ficaram viciados em analgésicos e não sofreram de asfixia ou obstipação. Experiências adicionais mostraram que o novo fármaco é realmente ativo apenas em tecidos danificados e não afecta os tecidos saudáveis.

Todos os fármacos descritos estão agora a ser testados em animais e demorará algum tempo até serem testados em seres humanos. Os novos analgésicos têm de ser testados com base em vários parâmetros, de modo a que estes medicamentos sejam efetivamente benéficos e não causem novos problemas.
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Enganar o cérebro: métodos alternativos
Outra abordagem que os investigadores sugerem para lidar com a crise dos opiáceos é, nalguns casos, eliminar completamente a medicação.

Os doentes não têm de suportar sensações desagradáveis: os autores destes métodos tentam diminuir a sensação subjectiva de dor, fazendo com que a pessoa se distraia dela. Por mais estranho que possa parecer, estes métodos funcionam. Não podem aliviar as dores insuportáveis do "cancro", mas podem facilitar a vida, por exemplo, dos doentes cirúrgicos.


Uma forma inesperada mas agradável de recuperar de uma cirurgia é a música.


Uma meta-análise de mais de 80 estudos demonstrou que a musicoterapia antes de uma intervenção reduz a avaliação subjectiva da intensidade da dor que ocorre após o procedimento. Tanto os concertos ao vivo nas enfermarias dos hospitais como as gravações de canções favoritas funcionam desta forma.

Os doentes avaliaram a sua dor numa escala visual analógica: foi-lhes pedido que situassem as suas sensações entre "nenhuma dor" e "dor máxima insuportável" numa linha de dez centímetros. Aqueles que ouviram música antes, durante ou depois da cirurgia, em média, colocaram a sua pontuação um centímetro mais perto do ponto de ausência de dor.

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Os cientistas acreditam que isso se deve à capacidade da música de acalmar a pessoa e reduzir a ansiedade.

Outro método "divertido" de analgesia sem medicação é o uso da realidade virtual. Estudos mostram que a imersão no mundo da RV funciona tão bem como os medicamentos tradicionais, mesmo para a dor aguda. No final da década de 1990, a realidade virtual começou a ser utilizada no tratamento de queimaduras.


Jogos especialmente concebidos e visitas guiadas em RV ajudam os doentes a suportar o desconforto extremo enquanto um especialista trata de uma ferida ou administra fisioterapia.

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Um dos mais famosos jogos de RV criados para os doentes da unidade de queimados faz jus ao seu nome: Snow World. O jogador viaja através de paisagens cobertas de neve pintadas e utiliza movimentos leves da cabeça para atirar bolas de neve virtuais a pinguins, bonecos de neve e mamutes.

A técnica é utilizada há mais de 20 anos e os doentes notaram que, durante o procedimento combinado com o jogo, a dor parece menos intensa.

Outro jogo de RV ajuda as pessoas com dores crónicas.
O enredo da aplicação "Cool!" é muito semelhante ao do Snow World: enquanto caminha por um parque virtual com muitos pormenores que distraem, tem de atirar bolhas de sabão cintilantes ao alvo.

Um estudo de 2016 mostrou que o jogo foi capaz de reduzir os sintomas de dor crónica em todos os trinta participantes da experiência.

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É claro que nenhum dos novos métodos de alívio da dor será uma panaceia: um medicamento pode não passar nos ensaios clínicos e um método não medicamentoso pode ser completamente inútil para alguns doentes.

Parece desesperante?
Não, de todo.

É esta imprevisibilidade dos analgésicos experimentais que faz com que os cientistas procurem cada vez mais novos remédios - o que significa que cada vez mais pessoas que sofrem de dores têm esperança de encontrar uma cura adequada.
 
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