Para se livrar da dor, o homem moderno dispõe de uma vasta escolha de medicamentos. Certamente que nunca lhe ocorreu a ideia de utilizar morfina para aliviar uma dor de cabeça. Mas há categorias de doentes para quem os analgésicos opiáceos, apesar de causarem uma série de efeitos secundários, não são apenas os medicamentos de eleição, mas uma necessidade vital. O que os cientistas fizeram por estes doentes ao inverterem a base histórica dos opiáceos a nível molecular é discutido neste artigo.
Belo ou terrível?
A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) define a dor como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais nos tecidos ou descrita em termos desses danos. Independentemente da gravidade da dor, esta exige sempre uma reação, quanto mais cedo melhor. Mas a dor é crónica, intolerável, como nos doentes com cancro, não responde à administração de analgésicos não narcóticos "normais" ou de medicamentos do "armário dos remédios esquecidos". Estes doentes são obrigados a tomar medicamentos com um efeito analgésico mais forte, na maioria das vezes opióides.
Os medicamentos que reduzem ou param a dor são designados analgésicos.
A classificação moderna dos analgésicos divide-os em quatro grupos principais.
A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) define a dor como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais nos tecidos ou descrita em termos desses danos. Independentemente da gravidade da dor, esta exige sempre uma reação, quanto mais cedo melhor. Mas a dor é crónica, intolerável, como nos doentes com cancro, não responde à administração de analgésicos não narcóticos "normais" ou de medicamentos do "armário dos remédios esquecidos". Estes doentes são obrigados a tomar medicamentos com um efeito analgésico mais forte, na maioria das vezes opióides.
Os medicamentos que reduzem ou param a dor são designados analgésicos.
A classificação moderna dos analgésicos divide-os em quatro grupos principais.
- Analgésicos narcóticos (opióides).
- Analgésicosnão narcóticos (não opióides).
- Analgésicosde tipo misto de ação.
- Fármacos de outros grupos farmacológicos com efeito analgésico.
Toda a gente já ouviu falar de opiáceos, mas a maior parte das pessoas associa-os provavelmente ao uso indevido destas substâncias. Mas não estamos interessados nos efeitos recreativos do alcaloide Papaver somniferum, mas sim nas suas utilizações médicas.
Talvez toda a gente conheça a "estrela do mundo" entre o grupo dos analgésicos narcóticos. Apresento-vos a morfina. O seu pai pode, sem hesitação, ser considerado o farmacêutico Friedrich Wilhelm Serturner, na altura um jovem de vinte e poucos anos. No laboratório do seu pai, que gostava, como era moda na época, da arte da alquimia, o jovem Sertürner adquiriu todas as competências para a sua posterior descoberta. Após a morte do pai, começa a fazer experiências com várias substâncias no boticário da corte em Paderborn. Como o ópio estava coberto por uma auréola de mistério, é claro que Sertürner também não o ignorou.
O pó isolado foi corajosamente experimentado em todos os cães que passavam pelo boticário. Os cães não se importaram e, depois de um tratamento com uma pitada de pó mágico, adormeceram num sono profundo, sem sentirem os beliscões de Sertürner. O jovem cientista apercebeu-se imediatamente de que uma substância com tais propriedades poderia ser de grande importância para a humanidade. Depois de efetuar uma série de experiências consigo próprio, Serturner deu-lhe o nome do deus grego do sono morfina. Este facto ocorreu em 1804. Conhece a história que se seguiu. Desde séculos de utilização e de arrebatamento até à legislação que restringe o consumo de opiáceos e ao aparecimento de mercados negros.
Talvez toda a gente conheça a "estrela do mundo" entre o grupo dos analgésicos narcóticos. Apresento-vos a morfina. O seu pai pode, sem hesitação, ser considerado o farmacêutico Friedrich Wilhelm Serturner, na altura um jovem de vinte e poucos anos. No laboratório do seu pai, que gostava, como era moda na época, da arte da alquimia, o jovem Sertürner adquiriu todas as competências para a sua posterior descoberta. Após a morte do pai, começa a fazer experiências com várias substâncias no boticário da corte em Paderborn. Como o ópio estava coberto por uma auréola de mistério, é claro que Sertürner também não o ignorou.
O pó isolado foi corajosamente experimentado em todos os cães que passavam pelo boticário. Os cães não se importaram e, depois de um tratamento com uma pitada de pó mágico, adormeceram num sono profundo, sem sentirem os beliscões de Sertürner. O jovem cientista apercebeu-se imediatamente de que uma substância com tais propriedades poderia ser de grande importância para a humanidade. Depois de efetuar uma série de experiências consigo próprio, Serturner deu-lhe o nome do deus grego do sono morfina. Este facto ocorreu em 1804. Conhece a história que se seguiu. Desde séculos de utilização e de arrebatamento até à legislação que restringe o consumo de opiáceos e ao aparecimento de mercados negros.
Um pau afiado nas duas pontas: os efeitos positivos e negativos dos opiáceos
A maneira mais fácil de compreender o mecanismo de ação dos opiáceos é saber que um opiáceo é um substrato que excita determinados receptores. A farmacologia moderna distingue cinco tipos de receptores opióides, os mais estudados dos quais são os receptores μ, δ e κ. Todos os opióides interagem em graus variáveis com os diferentes tipos de receptores opióides, mas existem os agonistas e antagonistas mais típicos para cada tipo de recetor opióide.
Os efeitos produzidos por estes receptores são numerosos, todos eles muito interessantes e afectam uma pessoa, se não a nível do organismo, certamente a nível de vários órgãos (começando pelo SNC e terminando no sistema urinário). A atividade pronunciada do ópio se manifesta mais através do efeito sobre os receptores μ.
Os receptores μsão divididos em subtipos. Existem três no total, e diferentes efeitos são realizados ao afetar um subtipo específico. A exposição do ligando ao recetor μ1 produzirá um efeito analgésico. Ao mesmo tempo, a tolerância física às drogas do ópio desenvolve-se através deste subtipo de recetor.
A maneira mais fácil de compreender o mecanismo de ação dos opiáceos é saber que um opiáceo é um substrato que excita determinados receptores. A farmacologia moderna distingue cinco tipos de receptores opióides, os mais estudados dos quais são os receptores μ, δ e κ. Todos os opióides interagem em graus variáveis com os diferentes tipos de receptores opióides, mas existem os agonistas e antagonistas mais típicos para cada tipo de recetor opióide.
Os efeitos produzidos por estes receptores são numerosos, todos eles muito interessantes e afectam uma pessoa, se não a nível do organismo, certamente a nível de vários órgãos (começando pelo SNC e terminando no sistema urinário). A atividade pronunciada do ópio se manifesta mais através do efeito sobre os receptores μ.
Os receptores μsão divididos em subtipos. Existem três no total, e diferentes efeitos são realizados ao afetar um subtipo específico. A exposição do ligando ao recetor μ1 produzirá um efeito analgésico. Ao mesmo tempo, a tolerância física às drogas do ópio desenvolve-se através deste subtipo de recetor.
Quando o ligando interage com o subtipo de recetor μ2, ocorrem os seguintes efeitos secundários: depressão respiratória até à apneia, diminuição do peristaltismo no trato gastrointestinal, dependência física e mental. Além disso, podem ocorrer efeitos como a supressão do centro cardiovascular na medula oblonga, oligo- ou anúria, náuseas, vómitos, obstipação e muitos outros efeitos muito indesejáveis. A função do recetor μ3 ainda é desconhecida.
O principal efeito que nos interessa - analgésico - é realizado através da inibição da atividade das estruturas do sistema nervoso central. Estas estruturas encontram-se em diferentes níveis e desempenham uma função de controlo (limitante) em relação aos estímulos dolorosos. Podemser divididas em 3 níveis.
O principal efeito que nos interessa - analgésico - é realizado através da inibição da atividade das estruturas do sistema nervoso central. Estas estruturas encontram-se em diferentes níveis e desempenham uma função de controlo (limitante) em relação aos estímulos dolorosos. Podemser divididas em 3 níveis.
- Estruturas subcorticais - substância cinzenta periconductal, formação reticular, núcleos suturais.
- Hipotálamo.
- Córtex dos grandes hemisférios.
O efeito analgésico é também realizado através de uma diminuição da excitabilidade dos centros emocionais e vegetativos do hipotálamo, do sistema límbico e do córtex dos grandes hemisférios, o que leva a uma diminuição da avaliação emocional e mental negativa da dor.
Opióides endógenos
Quanto ao efeito analgésico, os opióides são excelentes e têm superado muitos! É sempre interessante descobrir os segredos daqueles que são óptimos em alguma coisa. O segredo dos opióides, por outro lado, foi descoberto no final do século passado. Primeiro, foram descobertos os receptores no cérebro que respondiam aos efeitos dos opiáceos. Depois, um dos avanços mais notáveis da neurociência: a descoberta do mecanismo de ação neural dos opiáceos. Estes estudos conduziram à descoberta de uma classe de substâncias químicas derivadas do cérebro denominadas encefalinas e, mais tarde, à descoberta das endorfinas. Todas estas substâncias são substâncias endógenas semelhantes à morfina (opióides endógenos).
As endorfinas têm um percurso de formação bastante longo: tudo começa com a proopiomelanocortina (POMC), que é produzida nos lobos anterior e intermédio da hipófise e em alguns outros tecidos (intestino, placenta). Após as transformações mágicas da POMC em hormona adrenocorticotrópica (ACTH) e β-lipotropina, um conjunto diferente de péptidos, incluindo endorfinas, é formado em diferentes células a partir destes precursores.
Imaginem só! Cada um de nós tem o seu próprio e excelente sistema de defesa contra qualquer dor, qualquer experiência, qualquer fenómeno negativo. Afinal, os opióides endógenos, tal como os opióides exógenos, ligam-se aos receptores opióides e produzem o efeito de alívio da dor. Mas não é assim que funciona.
Após a descoberta das endorfinas, foram de facto feitas tentativas para obter os seus análogos sintéticos, uma vez que era agora claro que os opióides não eram assim tão maus, mas, como é normalmente o caso com os produtos farmacêuticos, uma faca de dois gumes.
Estes compostos deveriam ser analgésicos potentes, sem os efeitos adversos associados à utilização de estupefacientes: afinal de contas, são o produto do próprio corpo humano. Infelizmente, a busca não foi bem sucedida. O efeito analgésico das substâncias obtidas era mais fraco do que o da morfina. E se os cientistas tentaram tornar o efeito de alívio da dor comparável ao dos opiáceos exógenos, obtiveram como resultado efeitos secundários graves.
Quanto ao efeito analgésico, os opióides são excelentes e têm superado muitos! É sempre interessante descobrir os segredos daqueles que são óptimos em alguma coisa. O segredo dos opióides, por outro lado, foi descoberto no final do século passado. Primeiro, foram descobertos os receptores no cérebro que respondiam aos efeitos dos opiáceos. Depois, um dos avanços mais notáveis da neurociência: a descoberta do mecanismo de ação neural dos opiáceos. Estes estudos conduziram à descoberta de uma classe de substâncias químicas derivadas do cérebro denominadas encefalinas e, mais tarde, à descoberta das endorfinas. Todas estas substâncias são substâncias endógenas semelhantes à morfina (opióides endógenos).
As endorfinas têm um percurso de formação bastante longo: tudo começa com a proopiomelanocortina (POMC), que é produzida nos lobos anterior e intermédio da hipófise e em alguns outros tecidos (intestino, placenta). Após as transformações mágicas da POMC em hormona adrenocorticotrópica (ACTH) e β-lipotropina, um conjunto diferente de péptidos, incluindo endorfinas, é formado em diferentes células a partir destes precursores.
Imaginem só! Cada um de nós tem o seu próprio e excelente sistema de defesa contra qualquer dor, qualquer experiência, qualquer fenómeno negativo. Afinal, os opióides endógenos, tal como os opióides exógenos, ligam-se aos receptores opióides e produzem o efeito de alívio da dor. Mas não é assim que funciona.
Após a descoberta das endorfinas, foram de facto feitas tentativas para obter os seus análogos sintéticos, uma vez que era agora claro que os opióides não eram assim tão maus, mas, como é normalmente o caso com os produtos farmacêuticos, uma faca de dois gumes.
Estes compostos deveriam ser analgésicos potentes, sem os efeitos adversos associados à utilização de estupefacientes: afinal de contas, são o produto do próprio corpo humano. Infelizmente, a busca não foi bem sucedida. O efeito analgésico das substâncias obtidas era mais fraco do que o da morfina. E se os cientistas tentaram tornar o efeito de alívio da dor comparável ao dos opiáceos exógenos, obtiveram como resultado efeitos secundários graves.
Porque é que isto estava a acontecer? Lembremo-nos de que o nosso corpo tem um sistema de homeostasia. Toda a gente se lembra do que é isto na escola. Podem até fazer coro: a capacidade do corpo de manter a constância do ambiente interno. Assim, num estado fisiológico normal, existe um equilíbrio entre a síntese, a libertação, a ligação ao recetor e a recaptação do neurotransmissor, o que resulta numa sensação de conforto interior. É importante que o próprio organismo não produza quantidades excessivas de opióides endógenos, pois isso pode levar a vários dos efeitos secundários já mencionados (dependência, depressão respiratória até à apneia, náuseas, obstipação, etc.).
Desta forma, realiza-se no corpo humano um tipo de homeostasia - o chamado estado de "suficiência opióide". Se uma substância capaz de se ligar ao recetor opióide entrar no corpo a partir do exterior, este estado é perturbado.
De que depende o resultado?
A maior concentração de receptores μ encontra-se no núcleo caudado. Em concentrações elevadas, estes receptores estão presentes no córtex, no tálamo e no hipotálamo. Encontram-se também em quantidades moderadas na massa cinzenta perineal, no corpo do estômago, no duodeno, no íleo e em quantidades menores noutros locais.
Estes receptores (GPCR) estão localizados na membrana celular e interagem através da proteína G com a enzima da membrana. A proteína G é um mediador universal na transmissão, do recetor para as enzimas da membrana celular, de sinais que catalisam a formação de mediadores secundários do sinal hormonal. Quando um opióide atinge o recetor, a proteína G é activada, alterando a sua conformação, e interage ativamente com a enzima da membrana. Oresultado é uma alteração da velocidade e da atividade dos processos celulares.
Desta forma, realiza-se no corpo humano um tipo de homeostasia - o chamado estado de "suficiência opióide". Se uma substância capaz de se ligar ao recetor opióide entrar no corpo a partir do exterior, este estado é perturbado.
De que depende o resultado?
A maior concentração de receptores μ encontra-se no núcleo caudado. Em concentrações elevadas, estes receptores estão presentes no córtex, no tálamo e no hipotálamo. Encontram-se também em quantidades moderadas na massa cinzenta perineal, no corpo do estômago, no duodeno, no íleo e em quantidades menores noutros locais.
Estes receptores (GPCR) estão localizados na membrana celular e interagem através da proteína G com a enzima da membrana. A proteína G é um mediador universal na transmissão, do recetor para as enzimas da membrana celular, de sinais que catalisam a formação de mediadores secundários do sinal hormonal. Quando um opióide atinge o recetor, a proteína G é activada, alterando a sua conformação, e interage ativamente com a enzima da membrana. Oresultado é uma alteração da velocidade e da atividade dos processos celulares.
A interação de um opióide com o recetor μ conduz a alterações conformacionais não só na proteína G, mas também transforma o próprio recetor num substrato para a proteína quinase. O recetor ativado pelo ligando é fosforilado por resíduos de serina ou treonina. As β-arrestinas ligam-se ao recetor ativado e fosforilado. É deste que precisamos!
São as β-arrestinas que "decidem" se o efeito secundário da toma de uma substância opiácea vai aparecer. A prova disso foi dada por estudos efectuados em ratos.
Verificou-se que, se a morfina fosse administrada a ratinhos privados de receptores μ, estes não teriam nem um efeito analgésico nem efeitos secundários, nomeadamente a inibição do centro respiratório. Os cientistas não se ficaram por aqui e investigaram o que aconteceria em ratinhos sem β-arrestina 1 e 2. Verificaram que, quando a esses ratos era injectada morfina, o efeito analgésico ocorria, mais forte e mais prolongado do que nos ratos com β-arrestinas 1 e 2.
Mas, notavelmente, não havia depressão respiratória, obstipação ou outras manifestações negativas. A conclusão foi óbvia. É necessário continuar a trabalhar na direção da investigação das β-arrestinas.
Quatro proteínas pertencem à família das proteínas arrestinas. As arrestinas 1 e 4 são expressas nos bastonetes e cones da retina, respetivamente. As arrestinas 2 e 3 (também conhecidas como β-arrestinas 1 e 2) estão presentes em todos os tecidos.
Controlam a atividade dos receptores acoplados à proteína G a três níveis.
São as β-arrestinas que "decidem" se o efeito secundário da toma de uma substância opiácea vai aparecer. A prova disso foi dada por estudos efectuados em ratos.
Verificou-se que, se a morfina fosse administrada a ratinhos privados de receptores μ, estes não teriam nem um efeito analgésico nem efeitos secundários, nomeadamente a inibição do centro respiratório. Os cientistas não se ficaram por aqui e investigaram o que aconteceria em ratinhos sem β-arrestina 1 e 2. Verificaram que, quando a esses ratos era injectada morfina, o efeito analgésico ocorria, mais forte e mais prolongado do que nos ratos com β-arrestinas 1 e 2.
Mas, notavelmente, não havia depressão respiratória, obstipação ou outras manifestações negativas. A conclusão foi óbvia. É necessário continuar a trabalhar na direção da investigação das β-arrestinas.
Quatro proteínas pertencem à família das proteínas arrestinas. As arrestinas 1 e 4 são expressas nos bastonetes e cones da retina, respetivamente. As arrestinas 2 e 3 (também conhecidas como β-arrestinas 1 e 2) estão presentes em todos os tecidos.
Controlam a atividade dos receptores acoplados à proteína G a três níveis.
- Silenciamento - separação de um recetor da sua proteína G.
- Internalização - remoção do recetor da membrana citoplasmática, sua reintegração à membrana e/ou degradação.
- Condução de sinal - ativação ou inibição de vias de sinalização intracelular independentes das proteínas G.
As capacidades de controlo da β-arrestina permitem a endocitose dependente da clatrina, ou seja, a entrada de fragmentos da membrana citoplasmática, juntamente com todo o seu conteúdo, na célula como vesículas cobertas por uma rede de clatrina polimerizada no exterior.
A clatrina é uma proteína com a capacidade de formar estruturas com uma grelha ordenada, também designadas por clatratos. A vesícula formada com o recetor no interior é sujeita a endocitose, e o curso posterior dos acontecimentos pode desenrolar-se de diferentes formas.
O início do estudo pormenorizado dos opiáceos remonta à descoberta de Serturner em 1804. Muito foi esclarecido desde então, mas o mecanismo molecular específico dos efeitos secundários continua a ser debatido.
Uma coisa é reconhecida por todos os cientistas, sem exceção: a ocorrência ou não de um efeito negativo sob a forma de depressão respiratória, redução do peristaltismo no trato gastrointestinal, dependência física e mental e outros efeitos depende da β-arrestina.
Existem três hipóteses principais para a ocorrência desta dependência. Estas surgiram gradualmente, mas não se podem substituir e excluir umas às outras. Por isso, tentaremos compreender as três hipóteses. Gostaríamos de salientar que as hipóteses não têm como objetivo excluir-se mutuamente. É possível que todos os mecanismos tenham o seu lugar, pois no organismo humano encontram-se processos complexos em todo o lado.
Hipóteses que funcionam
A primeira hipótese (a mais jovem na origem) é a mais razoável e compreensível. Afirma que as β-arrestinas 1 e 2 estimulam sinais moleculares intracelulares independentemente das proteínas G e de outras cascatas relacionadas com as proteínas G. As β-arrestinas podem ativar a cascata mitogénio-proteína quinase.
A base desta cascata são as MAP-quinases, proteínas quinases específicas da serina/treonina que regulam a atividade celular (expressão genética, mitose, diferenciação, sobrevivência celular, apoptose, etc.) em resposta a estímulos extracelulares.
Depois de o ligando opióide se ligar ao recetor μ, este complexo liga-se à β-arrestina. Ao mesmo tempo, o complexo recetor começa a afundar-se no interior da célula com a formação de um endossoma. O complexo resultante (GPCRs + ligando-opióide + β-arrestina) é capaz de se ligar ainda mais à MAP-quinase.
A clatrina é uma proteína com a capacidade de formar estruturas com uma grelha ordenada, também designadas por clatratos. A vesícula formada com o recetor no interior é sujeita a endocitose, e o curso posterior dos acontecimentos pode desenrolar-se de diferentes formas.
O início do estudo pormenorizado dos opiáceos remonta à descoberta de Serturner em 1804. Muito foi esclarecido desde então, mas o mecanismo molecular específico dos efeitos secundários continua a ser debatido.
Uma coisa é reconhecida por todos os cientistas, sem exceção: a ocorrência ou não de um efeito negativo sob a forma de depressão respiratória, redução do peristaltismo no trato gastrointestinal, dependência física e mental e outros efeitos depende da β-arrestina.
Existem três hipóteses principais para a ocorrência desta dependência. Estas surgiram gradualmente, mas não se podem substituir e excluir umas às outras. Por isso, tentaremos compreender as três hipóteses. Gostaríamos de salientar que as hipóteses não têm como objetivo excluir-se mutuamente. É possível que todos os mecanismos tenham o seu lugar, pois no organismo humano encontram-se processos complexos em todo o lado.
Hipóteses que funcionam
A primeira hipótese (a mais jovem na origem) é a mais razoável e compreensível. Afirma que as β-arrestinas 1 e 2 estimulam sinais moleculares intracelulares independentemente das proteínas G e de outras cascatas relacionadas com as proteínas G. As β-arrestinas podem ativar a cascata mitogénio-proteína quinase.
A base desta cascata são as MAP-quinases, proteínas quinases específicas da serina/treonina que regulam a atividade celular (expressão genética, mitose, diferenciação, sobrevivência celular, apoptose, etc.) em resposta a estímulos extracelulares.
Depois de o ligando opióide se ligar ao recetor μ, este complexo liga-se à β-arrestina. Ao mesmo tempo, o complexo recetor começa a afundar-se no interior da célula com a formação de um endossoma. O complexo resultante (GPCRs + ligando-opióide + β-arrestina) é capaz de se ligar ainda mais à MAP-quinase.
Existem várias vias de sinalização associadas a este sistema, mas uma funciona aqui. Este sistema é a via ERK (extracellular signal-regulated kinase), que envolve uma cadeia de activações e interacções das proteínas ERK1/2 com outras cinases, resultando na passagem do sinal para o núcleo da célula. Aqui ocorrem os processos de transcrição e posterior expressão das moléculas correspondentes, devido aos quais a célula pode responder a estímulos externos de uma forma ou de outra. A função de tal mecanismo não é totalmente compreendida.
A segunda hipótese está relacionada com o facto de a β-arrestina atuar de forma diferente em diferentes subtipos de receptores μ (μ1 e μ2). A exposição do ligando ao recetor μ1 resultará num efeito analgésico, enquanto a interação do ligando com o recetor μ2 resultará no desenvolvimento de efeitos secundários. Parece lógico para os cientistas que, respetivamente, os receptores μ1 estão localizados no sistema nervoso (por exemplo, na substância cinzenta pericondutora, formação reticular) e os receptores μ2 estão localizados nas áreas em que produzem efeitos colaterais.
Por exemplo, a depressão do centro respiratório está associada à localização dos receptores μ2 no centro respiratório. Esta hipótese é atualmente considerada insuficientemente fiável e requer investigação. Mas ainda os autores de artigos, mesmo em 2016, a mencionam (embora esta hipótese exista há mais de 30 anos sem uma base de prova de 100%), por isso ainda acreditamos na sua implementação na prática.
A terceira hipótese afirma que a β-arrestina actua através de outros receptores, ou seja, não através de GPCRs. Por exemplo, nos receptores de serotonina 5-HT4, afectando a sua atividade nos neurónios do PBC (complexo pré-Bötzinger). Este complexo é entendido como um aglomerado de neurónios na região ventrolateral da medula oblonga. Em conjunto, são responsáveis pela geração do ritmo da respiração. Por conseguinte, a influência sobre este complexo produz o efeito de supressão da respiração.
A segunda hipótese está relacionada com o facto de a β-arrestina atuar de forma diferente em diferentes subtipos de receptores μ (μ1 e μ2). A exposição do ligando ao recetor μ1 resultará num efeito analgésico, enquanto a interação do ligando com o recetor μ2 resultará no desenvolvimento de efeitos secundários. Parece lógico para os cientistas que, respetivamente, os receptores μ1 estão localizados no sistema nervoso (por exemplo, na substância cinzenta pericondutora, formação reticular) e os receptores μ2 estão localizados nas áreas em que produzem efeitos colaterais.
Por exemplo, a depressão do centro respiratório está associada à localização dos receptores μ2 no centro respiratório. Esta hipótese é atualmente considerada insuficientemente fiável e requer investigação. Mas ainda os autores de artigos, mesmo em 2016, a mencionam (embora esta hipótese exista há mais de 30 anos sem uma base de prova de 100%), por isso ainda acreditamos na sua implementação na prática.
A terceira hipótese afirma que a β-arrestina actua através de outros receptores, ou seja, não através de GPCRs. Por exemplo, nos receptores de serotonina 5-HT4, afectando a sua atividade nos neurónios do PBC (complexo pré-Bötzinger). Este complexo é entendido como um aglomerado de neurónios na região ventrolateral da medula oblonga. Em conjunto, são responsáveis pela geração do ritmo da respiração. Por conseguinte, a influência sobre este complexo produz o efeito de supressão da respiração.
Houve estudos em que os cientistas mostraram que mais de metade de todos os receptores 5-HT4 no complexo PBC estão associados a receptores μ de opiáceos no mesmo complexo. Estes receptores, por um mecanismo ainda não explicado pelos cientistas, podem atuar como antagonistas. Quando o recetor μ é ativado, a atividade dos receptores 5-HT4 é inibida de forma antagónica. O resultado da cascata de eventos subsequentes é o efeito de supressão respiratória. Para testar esta hipótese, foram efectuados estudos com agonistas dos receptores 5-HT4. O seu efeito sobre estes receptores conduziu a uma diminuição da depressão respiratória induzida pelos opióides. Mas, curiosamente, não houve perda do efeito analgésico.
Esta hipótese explica apenas o mecanismo de um efeito secundário. Ao mesmo tempo, ela, assim como as hipóteses anteriores, é apenas uma hipótese, que ainda não possui evidências 100% confiáveis. Convém esclarecer que os cientistas não desistem e não estão satisfeitos com o estado de coisas que surgiu.
Por exemplo, os conceitos actuais afirmam que as acções da ERK1/2 (discutidas anteriormente na primeira hipótese) levam à inibição da tolerância aos opióides nos neurónios da substância cinzenta pericondutora.
Estudos como estes indicam que o mecanismo de ação dos opióides não é unilateral. Cada cascata de sinais, vias moleculares e possibilidades de interação molecular é importante e contém informações que, em conjunto, nos darão uma compreensão completa do problema. Conhecendo a essência do problema, podemos resolvê-lo.
Existe uma solução?
Os analgésicos opióides actuam de tal forma que o doente forçado a tomá-los desenvolve rapidamente efeitos secundários. Este facto levanta questões sobre a adequação e a legalidade do uso de opiáceos, o que reduz drasticamente a sua disponibilidade para os doentes.
Espera-se que a maioria, se não todos, os problemas no uso de analgésicos opiáceos sejam resolvidos em breve. Em 2016, a revista Nature publicou o artigo "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", que descreve um estudo interessante e importante. Os autores conseguiram aproximar-se da resolução de um problema há muito insolúvel e já conhecido - criar um analgésico narcótico sem os efeitos secundários inerentes a este grupo de fármacos. Através de longas pesquisas mentais e informáticas, os cientistas tentaram encontrar uma molécula adequada.
Esta hipótese explica apenas o mecanismo de um efeito secundário. Ao mesmo tempo, ela, assim como as hipóteses anteriores, é apenas uma hipótese, que ainda não possui evidências 100% confiáveis. Convém esclarecer que os cientistas não desistem e não estão satisfeitos com o estado de coisas que surgiu.
Por exemplo, os conceitos actuais afirmam que as acções da ERK1/2 (discutidas anteriormente na primeira hipótese) levam à inibição da tolerância aos opióides nos neurónios da substância cinzenta pericondutora.
Estudos como estes indicam que o mecanismo de ação dos opióides não é unilateral. Cada cascata de sinais, vias moleculares e possibilidades de interação molecular é importante e contém informações que, em conjunto, nos darão uma compreensão completa do problema. Conhecendo a essência do problema, podemos resolvê-lo.
Existe uma solução?
Os analgésicos opióides actuam de tal forma que o doente forçado a tomá-los desenvolve rapidamente efeitos secundários. Este facto levanta questões sobre a adequação e a legalidade do uso de opiáceos, o que reduz drasticamente a sua disponibilidade para os doentes.
Espera-se que a maioria, se não todos, os problemas no uso de analgésicos opiáceos sejam resolvidos em breve. Em 2016, a revista Nature publicou o artigo "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", que descreve um estudo interessante e importante. Os autores conseguiram aproximar-se da resolução de um problema há muito insolúvel e já conhecido - criar um analgésico narcótico sem os efeitos secundários inerentes a este grupo de fármacos. Através de longas pesquisas mentais e informáticas, os cientistas tentaram encontrar uma molécula adequada.
Inicialmente, foram obtidas mais de três milhões de moléculas que se ajustavam à estrutura do recetor μ. Os 2500 melhores compostos foram depois analisados manualmente para verificar a sua interação com os locais polares chave do centro ativo do recetor. Das 23 moléculas seleccionadas, sete apresentaram a maior afinidade para o recetor μ. O composto mais altamente seletivo foi denominado PZM21 (lembre-se do nome - pode ser uma futura celebridade!).
Esta substância afecta o recetor μ opióide da seguinte forma. Foi referido anteriormente que a β-arrestina se liga ao GPCR (recetor μ) ativado e fosforilado após reacções sequenciais. A sua ligação proporciona um curso adicional de eventos, cujo resultado é a ocorrência de efeitos secundários.
Mas o PZM21 funciona de tal forma que, mesmo após a fosforilação, ativação e alteração da conformação do GPCR, a β-arrestina não está ligada ao recetor. Isto deve-se a uma alteração na conformação do próprio recetor μ em favor de uma maior ativação da via dependente de G, através da qual não ocorrem efeitos secundários.
Assim, a experiência com a presença de GRK2 (G-protein-coupled recetor kinase2) sobre-expressa foi uma confirmação do que foi dito acima. Trata-se de uma família de proteínas quinases de serina/treonina que reconhecem e fosforilam os GPCR activados por agonistas. Ou seja, eles fosforilam o recetor μ depois que o ligante opióide se liga a ele. Este é o único momento que a β-arrestina está esperando, pronta para contribuir para a realização de efeitos colaterais indesejados. Mas a conformação do recetor μ-opióide muda de modo que a β-arrestina é incapaz de se ligar a ele. E na experiência foi demonstrado que mesmo em condições de superexpressão de GRK2 na concentração máxima de PZM21 o conteúdo de β-arrestina ainda é baixo.
Esta substância afecta o recetor μ opióide da seguinte forma. Foi referido anteriormente que a β-arrestina se liga ao GPCR (recetor μ) ativado e fosforilado após reacções sequenciais. A sua ligação proporciona um curso adicional de eventos, cujo resultado é a ocorrência de efeitos secundários.
Mas o PZM21 funciona de tal forma que, mesmo após a fosforilação, ativação e alteração da conformação do GPCR, a β-arrestina não está ligada ao recetor. Isto deve-se a uma alteração na conformação do próprio recetor μ em favor de uma maior ativação da via dependente de G, através da qual não ocorrem efeitos secundários.
Assim, a experiência com a presença de GRK2 (G-protein-coupled recetor kinase2) sobre-expressa foi uma confirmação do que foi dito acima. Trata-se de uma família de proteínas quinases de serina/treonina que reconhecem e fosforilam os GPCR activados por agonistas. Ou seja, eles fosforilam o recetor μ depois que o ligante opióide se liga a ele. Este é o único momento que a β-arrestina está esperando, pronta para contribuir para a realização de efeitos colaterais indesejados. Mas a conformação do recetor μ-opióide muda de modo que a β-arrestina é incapaz de se ligar a ele. E na experiência foi demonstrado que mesmo em condições de superexpressão de GRK2 na concentração máxima de PZM21 o conteúdo de β-arrestina ainda é baixo.
Conclusão: quando o PZM21 é usado como um agonista opióide μ, a cadeia de reação é formada não pela via da β-arrestina, mas pela via relacionada à proteína G. Como resultado, isto leva a um efeito terapêutico positivo (analgesia), e os efeitos secundários sob a forma de depressão respiratória, redução do peristaltismo no trato gastrointestinal, dependência física e mental são nivelados. O efeito analgésico máximo do PZM21 in vivo durou 180 minutos, sem efeitos secundários. Uma comparação interessante entre os efeitos do PZM21 e da morfina. Por exemplo, com a mesma dose das duas substâncias, o PZM21 causou um efeito analgésico em 87% dos ratos após 15 minutos e a morfina em 92% dos ratos após 30 minutos.
Os autores do estudo sublinham, no entanto, que é possível que alguns desses efeitos positivos em comparação com outros agonistas dos receptores μ opióides tenham ocorrido acidentalmente e, por conseguinte, requerem mais testes exaustivos. Além disso, é necessário saber se esses efeitos positivos sem precedentes persistirão in vivo face a uma variedade de reacções e a todos os processos vitais do corpo humano. O metabolismo, a farmacocinética e a farmacodinâmica de um medicamento deste tipo são ainda desconhecidos para nós.
Conclusão
A dor pode ser tratada de diferentes formas: pode ser suportada e tentada ser vencida, de acordo com o tratado de Immanuel Kant Sobre o Poder do Espírito de Vencer os Sentimentos Dolorosos apenas pela Força de Vontade. Podemos filosofar sobre ela, nas palavras de Delia Guzmán: "Não devemos lutar contra a dor, mas sim considerá-la como uma luz que nos guia, como uma forma de nos avisar e de nos fazer reconsiderar as nossas acções e ajustar as nossas acções.
Podemos ver a dor como uma função de um sistema altamente organizado e como uma reação protetora, mas tudo isso fica para trás quando a sentimos nós próprios ou quando vemos como alguém a sente. A dor deve ser combatida, devem ser tomadas todas as medidas possíveis para facilitar a vida da pessoa, para melhorar a sua qualidade.
Os autores do estudo sublinham, no entanto, que é possível que alguns desses efeitos positivos em comparação com outros agonistas dos receptores μ opióides tenham ocorrido acidentalmente e, por conseguinte, requerem mais testes exaustivos. Além disso, é necessário saber se esses efeitos positivos sem precedentes persistirão in vivo face a uma variedade de reacções e a todos os processos vitais do corpo humano. O metabolismo, a farmacocinética e a farmacodinâmica de um medicamento deste tipo são ainda desconhecidos para nós.
Conclusão
A dor pode ser tratada de diferentes formas: pode ser suportada e tentada ser vencida, de acordo com o tratado de Immanuel Kant Sobre o Poder do Espírito de Vencer os Sentimentos Dolorosos apenas pela Força de Vontade. Podemos filosofar sobre ela, nas palavras de Delia Guzmán: "Não devemos lutar contra a dor, mas sim considerá-la como uma luz que nos guia, como uma forma de nos avisar e de nos fazer reconsiderar as nossas acções e ajustar as nossas acções.
Podemos ver a dor como uma função de um sistema altamente organizado e como uma reação protetora, mas tudo isso fica para trás quando a sentimos nós próprios ou quando vemos como alguém a sente. A dor deve ser combatida, devem ser tomadas todas as medidas possíveis para facilitar a vida da pessoa, para melhorar a sua qualidade.
Agora resta-nos estar atentos aos numerosos ensaios clínicos e estudos sobre esta descoberta extremamente interessante e importante, talvez esperar por novos trabalhos relacionados com o bloqueio dos efeitos da β-arrestina e talvez participar nas descobertas. Tudo para que uma pessoa com dores não viva o princípio do Conde de Monte Cristo de "esperar e esperar", mas viva uma vida plena, na medida do possível para incluir tudo o que há de positivo nesta noção.
