As substâncias psicadélicas utilizadas para fins recreativos, medicinais ou rituais têm sido omnipresentes ao longo da história humana. As raízes gregas da palavra "psicadélico" são psyche (mente ou alma) e delos (revelar). Infelizmente, durante a era do Vietname, os psicadélicos caíram no domínio dos movimentos "hippie" e da contracultura e perderam apoio político nos Estados Unidos.
Esta oposição ideológica pode ter levado a restrições de financiamento delineadas no Controlled Substances Act (CSA) de 1970, que se tornou um grande obstáculo regulamentar à investigação de compostos psicadélicos.
Desde então, o campo da neurobiologia e farmacologia psicadélicas tem lutado para se libertar destes elementos culturais reprimidos e criminalizados. Até à década de 1990, os seus líderes desencorajavam frequentemente os jovens cientistas e médicos de prosseguir a investigação sobre compostos psicadélicos. No entanto, nas últimas três décadas, uma comunidade crescente de cientistas e médicos rigorosos voltou a acelerar a investigação psicadélica, como se pode ver abaixo.
Esta oposição ideológica pode ter levado a restrições de financiamento delineadas no Controlled Substances Act (CSA) de 1970, que se tornou um grande obstáculo regulamentar à investigação de compostos psicadélicos.
Desde então, o campo da neurobiologia e farmacologia psicadélicas tem lutado para se libertar destes elementos culturais reprimidos e criminalizados. Até à década de 1990, os seus líderes desencorajavam frequentemente os jovens cientistas e médicos de prosseguir a investigação sobre compostos psicadélicos. No entanto, nas últimas três décadas, uma comunidade crescente de cientistas e médicos rigorosos voltou a acelerar a investigação psicadélica, como se pode ver abaixo.
Quando a Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) foi formada em 1986, a investigação sobre o potencial terapêutico dos psicadélicos tinha sido retomada. Os investigadores fizeram progressos significativos tanto na identificação dos alvos dos compostos psicadélicos como na localização de neurónios no cérebro que expressam receptores de superfície celular associados a muitos alucinogénios clássicos.
Nas décadas de 1990 e 2000, o advento das tecnologias fMRI e PET permitiu uma compreensão crítica dos efeitos das experiências psicadélicas agudas na atividade cerebral. Na última década, os investigadores estudaram os receptores de drogas associados aos psicadélicos utilizando técnicas como a cristalografia de raios X e a crio-EM, expondo-os a modernos estudos in silico de drogas e à previsão de ligandos. A cronologia abaixo mostra vários desenvolvimentos importantes na investigação e regulamentação das substâncias psicadélicas desde a década de 1950.
Em 2018, alguns estados começaram a descriminalizar as substâncias psicadélicas depois de a FDA ter nomeado a psilocibina e o MDMA como tratamentos inovadores, e a Lei do Direito de Experimentar permitiu que os médicos prescrevessem substâncias psicadélicas a doentes terminais. Atualmente, muitas empresas públicas e privadas estão a tentar convencer a FDA a aprovar vários medicamentos psicadélicos ou derivados psicadélicos. O gráfico seguinte mostra as indicações mais frequentemente visadas.
Uma vez que só existe um ensaio clínico na Fase 3, os produtos farmacêuticos psicadélicos encontram-se nas fases iniciais dos ensaios clínicos. O gráfico seguinte mostra o número de ensaios de compostos psicadélicos em cada fase a partir do segundo trimestre de 2022. A nossa estimativa conservadora é que as suas vendas combinadas poderão atingir 5,5 mil milhões de dólares por ano até 2030.
Nas décadas de 1990 e 2000, o advento das tecnologias fMRI e PET permitiu uma compreensão crítica dos efeitos das experiências psicadélicas agudas na atividade cerebral. Na última década, os investigadores estudaram os receptores de drogas associados aos psicadélicos utilizando técnicas como a cristalografia de raios X e a crio-EM, expondo-os a modernos estudos in silico de drogas e à previsão de ligandos. A cronologia abaixo mostra vários desenvolvimentos importantes na investigação e regulamentação das substâncias psicadélicas desde a década de 1950.
Em 2018, alguns estados começaram a descriminalizar as substâncias psicadélicas depois de a FDA ter nomeado a psilocibina e o MDMA como tratamentos inovadores, e a Lei do Direito de Experimentar permitiu que os médicos prescrevessem substâncias psicadélicas a doentes terminais. Atualmente, muitas empresas públicas e privadas estão a tentar convencer a FDA a aprovar vários medicamentos psicadélicos ou derivados psicadélicos. O gráfico seguinte mostra as indicações mais frequentemente visadas.
Uma vez que só existe um ensaio clínico na Fase 3, os produtos farmacêuticos psicadélicos encontram-se nas fases iniciais dos ensaios clínicos. O gráfico seguinte mostra o número de ensaios de compostos psicadélicos em cada fase a partir do segundo trimestre de 2022. A nossa estimativa conservadora é que as suas vendas combinadas poderão atingir 5,5 mil milhões de dólares por ano até 2030.
Neste artigo, analisamos a neuroquímica psicadélica e exploramos o trabalho clínico atual com psicadélicos. Em seguida, avaliamos os riscos e oportunidades de investimento associados a este subsector farmacêutico. O nosso objetivo é descrever o tipo de inovações que acreditamos que irão desempenhar um papel fundamental na libertação do potencial destes compostos para melhorar a saúde humana.
Química neuropsicadélica
O neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT), mais conhecido como serotonina, tem uma vasta gama de funções moleculares em invertebrados, vertebrados, plantas, fungos e mesmo em organismos unicelulares. Nos seres humanos, mais de catorze receptores de serotonina diferentes são expressos em vários tecidos. A sinalização a jusante associada a estes receptores está relacionada com a dependência, a agressão, o apetite, a ansiedade, a pressão sanguínea, o ritmo cardíaco, a sexualidade, a termorregulação, a memória, a perceção, a motilidade gastrointestinal, o sono e muito mais.
Um destes receptores, o 5-HT2, tem três subtipos - 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c - e desempenha uma série de papéis funcionais, como se mostra a seguir. Os cientistas consideram que o 5-HT2a é o recetor de serotonina mais importante para induzir experiências psicadélicas "clássicas".
Química neuropsicadélica
O neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT), mais conhecido como serotonina, tem uma vasta gama de funções moleculares em invertebrados, vertebrados, plantas, fungos e mesmo em organismos unicelulares. Nos seres humanos, mais de catorze receptores de serotonina diferentes são expressos em vários tecidos. A sinalização a jusante associada a estes receptores está relacionada com a dependência, a agressão, o apetite, a ansiedade, a pressão sanguínea, o ritmo cardíaco, a sexualidade, a termorregulação, a memória, a perceção, a motilidade gastrointestinal, o sono e muito mais.
Um destes receptores, o 5-HT2, tem três subtipos - 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c - e desempenha uma série de papéis funcionais, como se mostra a seguir. Os cientistas consideram que o 5-HT2a é o recetor de serotonina mais importante para induzir experiências psicadélicas "clássicas".
Embora outras vias, como a via do recetor kappa-opióide (KOR) e a via do recetor N-metil-D-aspartato (NMDA), estejam envolvidas em experiências psicadélicas distintas ou semelhantes às psicadélicas, neste artigo definiremos "experiência psicadélica clássica". Os psicadélicos são um subconjunto de compostos que são agonistas (ou seja, compostos que se ligam a um recetor e activam a sua sinalização a jusante) do recetor 5-HT2a.
Quando ingeridos, os psicadélicos interagem com o 5-NT2a e outros receptores, resultando em alterações extensas e poderosas na função cerebral. Alguns dos efeitos físicos incluem tremores, dilatação das pupilas e alterações da tensão arterial, do ritmo cardíaco e da função motora. As principais indicações para a utilização de agonistas 5-HT2a são a depressão resistente ao tratamento (TRD), a perturbação depressiva major (MDD), a perturbação de stress pós-traumático (PTSD) e a enxaqueca.
Como já foi referido, os agonistas KOR e NMDA produzem sensações alucinogénias ou psicadélicas distintas. Por exemplo, a sinalização KOR desempenha um papel importante na perceção, dor, função motora e dependência. As empresas que investigam os agonistas KOR, tais como a salvinorina A e a ibogaína, visam normalmente a dependência, o alcoolismo e a perturbação do uso de opiáceos (OUD).
Os quadros abaixo realçam a amplitude do sector, resumindo a gama de substâncias psicadélicas que estão atualmente em ensaios clínicos ou pré-clínicos. Este artigo centra-se na psilocibina, uma vez que esta se encontra numa fase relativamente madura do desenvolvimento clínico.
As previsões são intrinsecamente limitadas e não devem ser consideradas fiáveis. Não se recomenda a compra, venda ou manutenção de qualquer título específico. Nota. Esta tabela fornece uma comparação de eficácia normalizada da força de ligação dos receptores de serotonina e kappa-opióides para uma série de substâncias psicotrópicas e inclui uma lista de indicações visadas por empresas que investigam terapêuticas psicadélicas ou derivadas de psicadélicos em ensaios clínicos.
Experiência psicadélica aguda
Devido aos problemas associados à medição objetiva de experiências psicadélicas agudas, os cientistas têm-se concentrado na compreensão da neuroquímica dos compostos psicadélicos, na esperança de encontrar uma explicação clara para estes efeitos. Embora a utilidade dos compostos psicadélicos como fármacos psiquiátricos possa ou não estar inextricavelmente ligada à natureza destas experiências, acreditamos que não devem ser negligenciadas numa tentativa honesta de avaliar o potencial terapêutico dos psicadélicos.
Na sua palestra TED, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " - Anil Seth, Professor de Neurobiologia Cognitiva e Computacional na Universidade de Sussex, observou que a perceção depende não só "dos sinais que entram no seu cérebro vindos do mundo exterior" mas também: "...se não mais, de previsões perceptivas que vão na direção oposta".
E se estas "previsões perceptivas" se tornarem muito mais fortes ou mais fracas do que o habitual? Cada estímulo pareceria confuso ou difícil de distinguir? Tudo pareceria igual?
O "Deep Dream VR, uma máquina de alucinação movida a inteligência artificial"da Google criou uma experiência virtual que tenta imitar os efeitos de previsões de classificação de objectos demasiado rigorosas na perceção, o que, embora não seja uma simulação perfeita da experiência psicadélica, fornece o que acreditamos ser um modelo convincente para compreender os efeitos alucinogénios no processamento visual humano, como se mostra aqui.
Devido aos problemas associados à medição objetiva de experiências psicadélicas agudas, os cientistas têm-se concentrado na compreensão da neuroquímica dos compostos psicadélicos, na esperança de encontrar uma explicação clara para estes efeitos. Embora a utilidade dos compostos psicadélicos como fármacos psiquiátricos possa ou não estar inextricavelmente ligada à natureza destas experiências, acreditamos que não devem ser negligenciadas numa tentativa honesta de avaliar o potencial terapêutico dos psicadélicos.
Na sua palestra TED, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " - Anil Seth, Professor de Neurobiologia Cognitiva e Computacional na Universidade de Sussex, observou que a perceção depende não só "dos sinais que entram no seu cérebro vindos do mundo exterior" mas também: "...se não mais, de previsões perceptivas que vão na direção oposta".
E se estas "previsões perceptivas" se tornarem muito mais fortes ou mais fracas do que o habitual? Cada estímulo pareceria confuso ou difícil de distinguir? Tudo pareceria igual?
O "Deep Dream VR, uma máquina de alucinação movida a inteligência artificial"da Google criou uma experiência virtual que tenta imitar os efeitos de previsões de classificação de objectos demasiado rigorosas na perceção, o que, embora não seja uma simulação perfeita da experiência psicadélica, fornece o que acreditamos ser um modelo convincente para compreender os efeitos alucinogénios no processamento visual humano, como se mostra aqui.
Para apreciar o movimento bidirecional da perceção e a forma como a mente pode preencher as lacunas de informação para apresentar à mente um modelo funcional da realidade, considere imagens como "Spinning Snakes" de Akiyoshi Kitaoka, mostradas abaixo. Esta imagem estática induz o que é conhecido como a "ilusão de desvio periférico", criando um sinal que engana a parte do cérebro responsável pela perceção do movimento.
Embora alguns cientistas, como Robin Carhart-Harris e Roland Griffiths, tenham desvendado a natureza da experiência psicadélica, a ligação entre as distorções perceptivas e as experiências místicas continua por esclarecer. Apesar disso, alguns estudos provam que a utilização de alucinogénios clássicos, como a psilocibina, pode conduzir a efeitos psicoterapêuticos duradouros.
Dicas científicas neuropsicadélicas
Alguns estudos associaram os psicadélicos a um aumento das ligações funcionais entre redes cerebrais. Este resultado é consistente com o aumento da densidade sináptica em porcos após a administração de psilocibina. Também apoia a conclusão da revista Proceedings of the National Academy de que a psilocibina aumenta a formação de esporões dendríticos em neurónios corticais de ratos, melhorando a plasticidade sináptica.
As primeiras evidências sugerem que os chamados efeitos "psicoplastogénicos" dos psicadélicos podem estar relacionados com a própria experiência psicadélica. Sem experiência psicadélica, por exemplo, o Tabernatalog, um análogo do psicadélico não clássico ibogaína, produziu efeitos psicoplastogénicos em ratos. A administração de psilocibina está correlacionada com uma diminuição do fluxo sanguíneo no corpo amigdalóide, que controla o medo e a ansiedade. Os psicadélicos parecem reduzir as ondas alfa ou os ritmos eléctricos em certas zonas do cérebro. Os ritmos alfa estão associados ao processamento percetivo no "giro cingulado posterior", cuja redução parece resultar na perda do ego durante experiências psicadélicas agudas.
Investigações relacionadas sugerem que a psilocibina desactiva a "rede de modo padrão" (DMN), uma rede cerebral responsável pelo armazenamento de informações autobiográficas e pela compreensão das relações interpessoais e das visões do passado e do futuro. Para além disso, o grau de "reinicialização" da DMN parece prever a resposta ao tratamento. Estes dados sugerem que os efeitos psicoterapêuticos da psilocibina dependem de doses suficientemente elevadas para induzir um "reset" da DMN. Embora não sejam suficientemente fortes para rejeitar esta hipótese, estes dados sugerem que a "microdosagem" da psilocibina não é eficaz no tratamento da depressão.
Dicas científicas neuropsicadélicas
Alguns estudos associaram os psicadélicos a um aumento das ligações funcionais entre redes cerebrais. Este resultado é consistente com o aumento da densidade sináptica em porcos após a administração de psilocibina. Também apoia a conclusão da revista Proceedings of the National Academy de que a psilocibina aumenta a formação de esporões dendríticos em neurónios corticais de ratos, melhorando a plasticidade sináptica.
As primeiras evidências sugerem que os chamados efeitos "psicoplastogénicos" dos psicadélicos podem estar relacionados com a própria experiência psicadélica. Sem experiência psicadélica, por exemplo, o Tabernatalog, um análogo do psicadélico não clássico ibogaína, produziu efeitos psicoplastogénicos em ratos. A administração de psilocibina está correlacionada com uma diminuição do fluxo sanguíneo no corpo amigdalóide, que controla o medo e a ansiedade. Os psicadélicos parecem reduzir as ondas alfa ou os ritmos eléctricos em certas zonas do cérebro. Os ritmos alfa estão associados ao processamento percetivo no "giro cingulado posterior", cuja redução parece resultar na perda do ego durante experiências psicadélicas agudas.
Investigações relacionadas sugerem que a psilocibina desactiva a "rede de modo padrão" (DMN), uma rede cerebral responsável pelo armazenamento de informações autobiográficas e pela compreensão das relações interpessoais e das visões do passado e do futuro. Para além disso, o grau de "reinicialização" da DMN parece prever a resposta ao tratamento. Estes dados sugerem que os efeitos psicoterapêuticos da psilocibina dependem de doses suficientemente elevadas para induzir um "reset" da DMN. Embora não sejam suficientemente fortes para rejeitar esta hipótese, estes dados sugerem que a "microdosagem" da psilocibina não é eficaz no tratamento da depressão.
No entanto, como Robin Carhart-Harris salienta, a narrativa da DMN simplifica demasiado o complexo mecanismo subjacente. Ele e outros cientistas descobriram uma ligação entre a experiência psicadélica e o grau de conetividade entre as redes cerebrais "unimodais" e "transmodais". As redes unimodais processam informação de uma única modalidade sensorial, como a visual ou a auditiva, enquanto as redes transmodais mostram um aumento de atividade não relacionado com qualquer fonte de input sensorial. As regiões transmodais parecem servir de mediadores que ligam e integram tanto a informação sensorial como a cognitiva.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Outros estudos sugerem que os psicadélicos podem aumentar o crosstalk unimodal e transmodal ou a "compressão" da hierarquia cortical. Esta compressão pode ser observada em doentes com esquizofrenia, sugerindo uma base neurológica para a confusão entre cognição concreta e abstrata em estados cerebrais esquizofrénicos e psicadélicos. Não é de surpreender que um dos medicamentos mais comuns para o tratamento da esquizofrenia, a Thorazine, seja um antagonista ou bloqueador da 5-HT2a.
A diminuição da capacidade do cérebro para distinguir entre o concreto e o abstrato realça a importância do ambiente na experiência psicadélica. Embora os estudos utilizem frequentemente guias, música e outros estímulos calmantes, determinar a importância de cada fator nos resultados clínicos é um desafio metodológico.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Outros estudos sugerem que os psicadélicos podem aumentar o crosstalk unimodal e transmodal ou a "compressão" da hierarquia cortical. Esta compressão pode ser observada em doentes com esquizofrenia, sugerindo uma base neurológica para a confusão entre cognição concreta e abstrata em estados cerebrais esquizofrénicos e psicadélicos. Não é de surpreender que um dos medicamentos mais comuns para o tratamento da esquizofrenia, a Thorazine, seja um antagonista ou bloqueador da 5-HT2a.
A diminuição da capacidade do cérebro para distinguir entre o concreto e o abstrato realça a importância do ambiente na experiência psicadélica. Embora os estudos utilizem frequentemente guias, música e outros estímulos calmantes, determinar a importância de cada fator nos resultados clínicos é um desafio metodológico.
Riscos de aprovação e perspectivas dos psicadélicos
Nos Estados Unidos, a carga económica combinada estimada associada à perturbação depressiva major (MDD), à perturbação por uso de opiáceos (OUD) e à perturbação de stress pós-traumático (PTSD) em 2022 é de ~$1,4 triliões por ano. Os custos directos dos cuidados de saúde ascendem a ~$270 mil milhões de dólares. Os peritos estimam que, em 2022, as vendas anuais de produtos farmacêuticos nos EUA relacionadas com estas indicações totalizarão 44 mil milhões de dólares, ou seja, cerca de 3,1% do peso económico total.
Para o tratamento da TDM, a farmacoterapia tradicional com inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRI) ou antidepressivos tricíclicos (TCA) pode levar meses a calibrar a dose, com uma eficácia que varia significativamente de doente para doente. Esta abordagem é rentável para a depressão moderada a grave. À medida que a depressão se torna mais grave, os tratamentos tradicionais, como os SSRI, tornam-se muito menos rentáveis. Para realçar este problema, os Centros de Medicare e Medicaid Services dos EUA estimam que apenas 20% dos doentes tratados para a DMP respondem parcialmente sem remissão e 50% não respondem de todo. Um estudo revelou que 55% dos doentes com TDM interromperam o tratamento ao fim de cinco meses. Uma vez que as entidades pagadoras de cuidados de saúde estão mais dispostasa pagar (e os doentes estão mais dispostos a aderir) medicamentos com maior eficácia, os especialistas esperam que a terapia psicadélica ganhe um valor significativo.
Na nossa opinião, um dos factores mais importantes que limitam a venda de substâncias psicadélicas é o facto de estas exigirem supervisão médica. Para estimar os preços e custos da psilocibina ao abrigo da regulamentação atual, considere-se a economia da esketamina. A esketamina (também designada S-cetamina) é o S-enantiómero da cetamina. A cetamina tem sido usada ou abusada como anestésico e tranquilizante desde a década de 1960.
A cetamina produz efeitos eufóricos, dissociativos e amnesiogénicos que a tornaram uma droga de rua popular. A cetamina é a tentativa da Johnson & Johnson de reutilizar a cetamina para tratar a TDM e a DRT. Embora a cetamina não seja um psicadélico, é normalmente prescrita em centros de tratamento especializados e requer duas horas de observação após a administração. Devido à sua persistência de aproximadamente duas semanas, um ano de tratamento com cetamina pode consistir em vinte ou mais sessões de administração.
Nos Estados Unidos, a carga económica combinada estimada associada à perturbação depressiva major (MDD), à perturbação por uso de opiáceos (OUD) e à perturbação de stress pós-traumático (PTSD) em 2022 é de ~$1,4 triliões por ano. Os custos directos dos cuidados de saúde ascendem a ~$270 mil milhões de dólares. Os peritos estimam que, em 2022, as vendas anuais de produtos farmacêuticos nos EUA relacionadas com estas indicações totalizarão 44 mil milhões de dólares, ou seja, cerca de 3,1% do peso económico total.
Para o tratamento da TDM, a farmacoterapia tradicional com inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRI) ou antidepressivos tricíclicos (TCA) pode levar meses a calibrar a dose, com uma eficácia que varia significativamente de doente para doente. Esta abordagem é rentável para a depressão moderada a grave. À medida que a depressão se torna mais grave, os tratamentos tradicionais, como os SSRI, tornam-se muito menos rentáveis. Para realçar este problema, os Centros de Medicare e Medicaid Services dos EUA estimam que apenas 20% dos doentes tratados para a DMP respondem parcialmente sem remissão e 50% não respondem de todo. Um estudo revelou que 55% dos doentes com TDM interromperam o tratamento ao fim de cinco meses. Uma vez que as entidades pagadoras de cuidados de saúde estão mais dispostasa pagar (e os doentes estão mais dispostos a aderir) medicamentos com maior eficácia, os especialistas esperam que a terapia psicadélica ganhe um valor significativo.
Na nossa opinião, um dos factores mais importantes que limitam a venda de substâncias psicadélicas é o facto de estas exigirem supervisão médica. Para estimar os preços e custos da psilocibina ao abrigo da regulamentação atual, considere-se a economia da esketamina. A esketamina (também designada S-cetamina) é o S-enantiómero da cetamina. A cetamina tem sido usada ou abusada como anestésico e tranquilizante desde a década de 1960.
A cetamina produz efeitos eufóricos, dissociativos e amnesiogénicos que a tornaram uma droga de rua popular. A cetamina é a tentativa da Johnson & Johnson de reutilizar a cetamina para tratar a TDM e a DRT. Embora a cetamina não seja um psicadélico, é normalmente prescrita em centros de tratamento especializados e requer duas horas de observação após a administração. Devido à sua persistência de aproximadamente duas semanas, um ano de tratamento com cetamina pode consistir em vinte ou mais sessões de administração.
Os primeiros dados clínicos sugerem que a psilocibina é mais eficaz e eficiente no tratamento da depressão moderada a grave, devido ao facto de ser administrada uma ou duas vezes por ano e ter uma taxa de recaída mais baixa. O quadro seguinte ilustra a clara vantagem da psilocibina em termos de longevidade. A taxa de recorrência da depressão num ano associada à utilização de psilocibina é cerca de 2,5 vezes inferior à da esketamina.
Em ensaios clínicos, as taxas de resposta à psilocibina foram 5 a 10 pontos percentuais superiores à resposta à escetamina. Com base no "custo por dia sem depressão" (DFD), se o custo de admissão, incluindo supervisão médica, pessoal de apoio e testes, permanecer relativamente fixo, acreditamos que as seguradoras devem estar dispostas a pagar 16.900 dólares por dose de psilocibina para obter o mesmo resultado que a escetamina, como mostra o gráfico de dispersão abaixo.
Os investigadores avaliaram a resposta a várias terapias antidepressivas dividindo o número de pacientes com melhorias no grupo de tratamento pelo número de pacientes com melhorias no grupo de controlo. Com base nesta análise custo-benefício, a psilocibina teve um desempenho melhor do que os antidepressivos tradicionais e a escetamina.
Uma moratória sobre a investigação de drogas psicadélicas entre 1970 e 1990 atrasou os esforços para melhorar as características farmacológicas dos agonistas 5-HT2a , como a psilocibina e a N,N-dimetiltriptamina (DMT). No entanto, muitos produtos farmacêuticos, incluindo os medicamentos para as enxaquecas Zolmitriptano e Bromocriptina, partilham uma base química comum com os psicadélicos clássicos.
As restrições da CSA não impediram os farmacologistas de encontrar moléculas da mesma família das substâncias psicadélicas. Pelo contrário, parecem ter dificultado os esforços para compreender o potencial terapêutico das moléculas que actuam como agonistas do recetor 5-HT2a. O número de fármacos antagonistas (bloqueadores) aprovados pela FDA excede o número de fármacos agonistas (activadores) do recetor 5-HT2, como se mostra abaixo.
Em ensaios clínicos, as taxas de resposta à psilocibina foram 5 a 10 pontos percentuais superiores à resposta à escetamina. Com base no "custo por dia sem depressão" (DFD), se o custo de admissão, incluindo supervisão médica, pessoal de apoio e testes, permanecer relativamente fixo, acreditamos que as seguradoras devem estar dispostas a pagar 16.900 dólares por dose de psilocibina para obter o mesmo resultado que a escetamina, como mostra o gráfico de dispersão abaixo.
Os investigadores avaliaram a resposta a várias terapias antidepressivas dividindo o número de pacientes com melhorias no grupo de tratamento pelo número de pacientes com melhorias no grupo de controlo. Com base nesta análise custo-benefício, a psilocibina teve um desempenho melhor do que os antidepressivos tradicionais e a escetamina.
Uma moratória sobre a investigação de drogas psicadélicas entre 1970 e 1990 atrasou os esforços para melhorar as características farmacológicas dos agonistas 5-HT2a , como a psilocibina e a N,N-dimetiltriptamina (DMT). No entanto, muitos produtos farmacêuticos, incluindo os medicamentos para as enxaquecas Zolmitriptano e Bromocriptina, partilham uma base química comum com os psicadélicos clássicos.
As restrições da CSA não impediram os farmacologistas de encontrar moléculas da mesma família das substâncias psicadélicas. Pelo contrário, parecem ter dificultado os esforços para compreender o potencial terapêutico das moléculas que actuam como agonistas do recetor 5-HT2a. O número de fármacos antagonistas (bloqueadores) aprovados pela FDA excede o número de fármacos agonistas (activadores) do recetor 5-HT2, como se mostra abaixo.
Curiosamente, o preconceito contra os agonistas 5-HT2a pode não se dever apenas a regulamentos desactualizados ou a estigmas culturais. Embora os estudos tenham demonstrado que a maioria dos psicadélicos clássicos raramente resultam em eventos adversos neurotóxicos, cardíacos ou psiquiátricos, os medicamentos que actuam como agonistas 5-HT2a - e que foram aprovados pela FDA - por vezes resultam.
Três agonistas 5-HT2a parciais - efavirenz (medicamento antirretroviral para o VIH), mefloquina (medicamento antimalárico) e metisergida (profilaxia da enxaqueca, aprovação retirada) - foram associados a disfunção das válvulas cardíacas. Embora isto não signifique que o agonismo 5-HT2a em si cause arritmias cardíacas, sugere que pode haver uma sobreposição entre os compostos que actuam como agonistas 5-HT2a e os compostos que modulam os potenciais de ação cardíaca.
Considere-se a ibogaína, uma droga psicadélica derivada da casca da raiz da árvore Tabernate iboga. Desde a década de 1990, os cientistas têm estudado a ibogaína como um medicamento potencial para tratar a dependência.
Apesar das provas de que é mais eficaz do que muitas das opções de tratamento actuais para a perturbação do uso de opiáceos (OUD), a FDA não aprovou a ibogaína. Embora a FDA possa parecer tendenciosa contra medicamentos que induzem experiências psicadélicas, outra explicação é o facto de a ibogaína ter sido associada a 27 mortes relacionadas com o sistema cardiovascular, muitas delas em doentes sem história prévia de doença cardiovascular.
Três agonistas 5-HT2a parciais - efavirenz (medicamento antirretroviral para o VIH), mefloquina (medicamento antimalárico) e metisergida (profilaxia da enxaqueca, aprovação retirada) - foram associados a disfunção das válvulas cardíacas. Embora isto não signifique que o agonismo 5-HT2a em si cause arritmias cardíacas, sugere que pode haver uma sobreposição entre os compostos que actuam como agonistas 5-HT2a e os compostos que modulam os potenciais de ação cardíaca.
Considere-se a ibogaína, uma droga psicadélica derivada da casca da raiz da árvore Tabernate iboga. Desde a década de 1990, os cientistas têm estudado a ibogaína como um medicamento potencial para tratar a dependência.
Apesar das provas de que é mais eficaz do que muitas das opções de tratamento actuais para a perturbação do uso de opiáceos (OUD), a FDA não aprovou a ibogaína. Embora a FDA possa parecer tendenciosa contra medicamentos que induzem experiências psicadélicas, outra explicação é o facto de a ibogaína ter sido associada a 27 mortes relacionadas com o sistema cardiovascular, muitas delas em doentes sem história prévia de doença cardiovascular.
Os desafios associados à realização de ensaios clínicos de compostos psicadélicos complicam ainda mais a situação. Estes exigem procedimentos de validação rigorosos que limitam o tamanho das amostras e o poder estatístico. Além disso, a auto-seleção pode distorcer os resultados, especialmente quando os parâmetros são baseados em medições da experiência subjectiva. Por último, a ocultação dos clínicos e dos participantes no ensaio é difícil, uma vez que a diferença entre o placebo e o composto experimental é óbvia.
A situação está a mudar, embora a dinâmica política possa ainda constituir um obstáculo à aprovação de muitas destas substâncias. Atualmente, o Governo classifica as substâncias regulamentadas em cinco listas diferentes, como se mostra a seguir.
A situação está a mudar, embora a dinâmica política possa ainda constituir um obstáculo à aprovação de muitas destas substâncias. Atualmente, o Governo classifica as substâncias regulamentadas em cinco listas diferentes, como se mostra a seguir.
O nível de crime ou contraordenação da posse de drogas nestas listas pode variar de estado para estado. A aprovação da psilocibina pela FDA, o alucinogénio clássico da atual Lista I, poderia reduzi-la a uma lista inferior, reduzindo potencialmente a capacidade da DEA para processar quem a possui ou distribui. No entanto, se a FDA aprovar uma formulação farmacêutica específica de psilocibina, qualquer outra forma de dosagem que não seja essa poderá ainda cair no estatuto de "Anexo I".
As agências reguladoras permitiram recentemente que os investigadores realizassem de forma mais eficiente ensaios clínicos de substâncias controladas.
No entanto, Nora Volkow, directora do Instituto Nacional de Abuso de Drogas, observou num testemunho perante o Subcomité da Câmara dos Representantes dos EUA House of Representatives Subcommittee on Health, em dezembro de 2021, que a investigação sobre substâncias da Lista I demora mais tempo, é muito mais dispendiosa, e mesmo investigadores experientes referem que a obtenção de um novo registo da Lista I, a adição de novas substâncias a um registo existente ou a obtenção de aprovação para alterar um protocolo de estudo é morosa.
O tempo de desenvolvimento clínico está altamente correlacionado com o custo do programa, como se mostra abaixo. Historicamente, 22% dos ensaios clínicos falharam devido à falta de financiamento. Ciclos de desenvolvimento clínico mais longos estão fortemente correlacionados com o desgaste dos participantes e a dosagem inadequada, reduzindo ainda mais a probabilidade de aprovação.
Na nossa opinião, a psilocibina pode proporcionar melhorias incrementais no tratamento da perturbação depressiva major (MDD) e da depressão resistente ao tratamento (TRD), especialmente quando combinada com antidepressivos tradicionais e terapia cognitivo-comportamental (CBT).
No entanto, para evitar a toxicidade serotoninérgica e outras interacções adversas, os doentes que tomam inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) ou outros antidepressivos necessitam de duas a quatro semanas para interromper os outros medicamentos.
Conclusão
Explorámos os benefícios terapêuticos e as perspectivas de investimento associadas aos psicadélicos, em particular à psilocibina. Embora este resumo do trabalho em curso sobre os psicadélicos não seja de modo algum exaustivo, esperamos que constitua um ponto de partida útil para os investidores interessados em avaliar esta área.
Embora os psicadélicos tenham o potencial de melhorar os tratamentos para perturbações de saúde mental como a perturbação do humor, a perturbação do stress pós-traumático e a perturbação do humor excessivo, também acarretam riscos económicos, regulamentares e de saúde que os investidores, os criadores de medicamentos e os pacientes devem considerar cuidadosamente.
Vários factores podem limitar o preço potencial da psilocibina numa medida que não é totalmente abordada neste artigo, incluindo: concorrência de centros de retiro de psilocibina em locais como Jamasia;concorrência de compostos com um mecanismo de ação semelhante mas farmacocinética mais curta, como a N,N-dimetiltriptamina (DMT); falta de infra-estruturas de tratamento; e barreiras à adoção devido ao estigma cultural persistente.
Embora as leis de patentes sobre psicadélicos permaneçam algo ambíguas, os analistas devem ter em conta que as alternativas enantiopuras, as formas deuteradas e outras modificações químicas podem contornar as barreiras à concorrência e manter os preços dos medicamentos elevados. Os investidores devem também considerar até que ponto a dinâmica da psicoterapia psicadélica pode concentrar as oportunidades económicas na vertente medicamentosa do tratamento e não nas vendas de produtos farmacêuticos.
Nos próximos anos, os cientistas continuarão a encontrar novos compostos que provocam efeitos psicoplastogénicos benéficos, melhorando o grau de pormenor com que os neurobiólogos compreendem as múltiplas redes cerebrais e as ligações cruzadas associadas.
As próximas descobertas deverão revelar mais informações sobre a natureza da experiência psicadélica e permitir aos médicos diagnosticar mais eficazmente as perturbações do humor, ao mesmo tempo que desenvolvem agentes terapêuticos mais eficazes e mais seguros.
Nesta perspetiva, o movimento psicadélico pode vir a revelar-se mais uma revolução na neurofarmacologia do que um triunfo na luta contra o estigma cultural. Acreditamos que os psicadélicos podem dar início a uma nova era da neurobiologia, na qual as descobertas da neuroimagem funcional dos últimos vinte anos serão utilizadas para resolver alguns dos problemas de saúde pública de longa data associados à doença mental.
Explorámos os benefícios terapêuticos e as perspectivas de investimento associadas aos psicadélicos, em particular à psilocibina. Embora este resumo do trabalho em curso sobre os psicadélicos não seja de modo algum exaustivo, esperamos que constitua um ponto de partida útil para os investidores interessados em avaliar esta área.
Embora os psicadélicos tenham o potencial de melhorar os tratamentos para perturbações de saúde mental como a perturbação do humor, a perturbação do stress pós-traumático e a perturbação do humor excessivo, também acarretam riscos económicos, regulamentares e de saúde que os investidores, os criadores de medicamentos e os pacientes devem considerar cuidadosamente.
Vários factores podem limitar o preço potencial da psilocibina numa medida que não é totalmente abordada neste artigo, incluindo: concorrência de centros de retiro de psilocibina em locais como Jamasia;concorrência de compostos com um mecanismo de ação semelhante mas farmacocinética mais curta, como a N,N-dimetiltriptamina (DMT); falta de infra-estruturas de tratamento; e barreiras à adoção devido ao estigma cultural persistente.
Embora as leis de patentes sobre psicadélicos permaneçam algo ambíguas, os analistas devem ter em conta que as alternativas enantiopuras, as formas deuteradas e outras modificações químicas podem contornar as barreiras à concorrência e manter os preços dos medicamentos elevados. Os investidores devem também considerar até que ponto a dinâmica da psicoterapia psicadélica pode concentrar as oportunidades económicas na vertente medicamentosa do tratamento e não nas vendas de produtos farmacêuticos.
Nos próximos anos, os cientistas continuarão a encontrar novos compostos que provocam efeitos psicoplastogénicos benéficos, melhorando o grau de pormenor com que os neurobiólogos compreendem as múltiplas redes cerebrais e as ligações cruzadas associadas.
As próximas descobertas deverão revelar mais informações sobre a natureza da experiência psicadélica e permitir aos médicos diagnosticar mais eficazmente as perturbações do humor, ao mesmo tempo que desenvolvem agentes terapêuticos mais eficazes e mais seguros.
Nesta perspetiva, o movimento psicadélico pode vir a revelar-se mais uma revolução na neurofarmacologia do que um triunfo na luta contra o estigma cultural. Acreditamos que os psicadélicos podem dar início a uma nova era da neurobiologia, na qual as descobertas da neuroimagem funcional dos últimos vinte anos serão utilizadas para resolver alguns dos problemas de saúde pública de longa data associados à doença mental.