Síntese total de Sufentanil
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Resumo
O sufentanil, um potente analgésico anilidopiperidina, foi sintetizado a partir de uma tio-feniletilamina simples através de uma sequência de seis passos. As partes principais desta síntese envolveram uma construção eficiente de tiofeniletilpiperidona por aminometano dessililação-ciclização seguida de oxidação de Swern e uma clivagem direta regiosselectiva do epóxido em espiral N-nucleofílico com anilina promovida por ácidos de Lewis.
Introdução
O sufentanil(1), um analgésico bem conhecido, caracterizado por uma elevada potência, um início de ação rápido e uma curta duração de ação, pertence a uma série de 4-propionanilidopiperidinas que representa uma classe de analgésicos semelhantes à morfina4. Recentemente, foram efectuados estudos sintéticos exaustivos sobre a 4-anilidopiperidina e os seus análogos estruturais1 , embora tenham sido comunicados poucos estudos sintéticos sobre o sufentanil. Mais recentemente, foi efectuada no nosso laboratório uma série de trabalhos sobre a síntese do sufentanil e dos seus análogos estruturais, em conjunto com o desenvolvimento de novos agentes analgésicos. Também comunicámos uma via sintética ideal para as N-arilpiperidinas como parte dos nossos resultados bem sucedidos8 e descrevemos aqui uma síntese total do sufentanil em pormenor.
Experiências
Salvo indicação em contrário, todos os materiais de base foram obtidos de fornecedores comerciais e foram utilizados sem qualquer purificação adicional. O tetra-hidrofurano foi destilado a partir de benzofenona cetil de sódio. A N,N-dimetilformamida e o sulfóxido de dimetilo foram destilados sob pressão reduzida a partir de hidreto de cálcio e armazenados em peneiras moleculares 4A sob árgon. O diclorometano, a trietilamina, o benzeno, o tolueno e a piridina foram destilados recentemente a partir de hidreto de cálcio. O nitrometano foi destilado e armazenado sobre hidreto de cálcio sob árgon. Todos os solventes utilizados para o isolamento de rotina dos produtos e para a cromatografia eram de grau reagente e destilados. Os frascos de reação foram secos na estufa a 120°C. As reacções sensíveis ao ar e à humidade foram realizadas sob atmosfera de árgon. A cromatografia em coluna flash foi efectuada utilizando sílica gel 60 (230-400 mesh, Merck) com os solventes indicados. A cromatografia em camada fina foi efectuada com placas de sílica-gel de 0,25 mm (Merck). Os pontos de fusão foram medidos num aparelho de ponto de fusão Buchi e não foram corrigidos.
4-Hidroxi-1-(2-tiofenetil)-piperidina (7)
Uma mistura heterogénea de aliltrimetilsilano (2,0 mL, 12,6 mmol), água (2,8 ml), trifluoroacetato de tiofeniletilamónio (2,02 g, 8,4 mmol) e formaldeído aquoso a 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) em água foi agitada a 58°C durante 24 horas. Foi adicionada água e, em seguida, a mistura reacional foi alcalinizada com NaOH 1N e extraída com CH2Cl2. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 anidro e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH/CHCl3, 1:10) para obter a piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) como um sólido branco.
1-(2-Tiofenil)-4-piperidona (8)
Colocou-se o cloreto de oxalilo (0,44 ml, 5,17 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (12 ml) num balão sob azoto. O balão foi arrefecido a -78°C e adicionou-se gota a gota DMSO (0,73 mL) em CH2Cl2 (2,15 mL) durante cerca de 5 min. A agitação foi continuada a -78°C durante mais 10 minutos, seguida da adição do álcool 7 (575 mg, 2,72 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) durante cerca de 5 minutos. Após 15 minutos adicionais com agitação, adicionou-se trietilamina (2,88 ml, 20,7 mmol) durante cerca de 5 minutos com agitação e, em seguida, deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (12 ml) e a camada aquosa foi reextraída com CH2Cl2 (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4 anidro. A solução filtrada foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar a cetona 8 (556 mg, 98%) como um sólido branco.
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenetil)piperidina (10)
e 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Adicionou-se anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) e tetrafluoroborato de trietiloxónio (0,44 ml de solução 1M em CH2Cl2, 0,44 mmol) ao oxirano 9 (196 mg, 0,88 mmol) em CH2Cl2 (8 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 6 h. Depois de arrefecer com água, a solução foi basificada com NaOH 1 N e extraída com CH2Cl2 (20 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%) e hidroxipiperidina 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamida (Sufentanil) (1)
Uma mistura de piperidilamina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) e anidrido propiónico (1,2 mL, 0,009 mol) foi refluxada com agitação durante 19 horas. Arrefecida a 0°C, a mistura foi basificada com NH4OH e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi cromatografado para obter sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Resultados e discussão
A nossa abordagem sintética apresentada no Esquema 1 envolveu uma construção eficiente do esqueleto da piperidona através da dessililação-ciclização aminometânica sequencial e da oxidação da hidroxipiperidina resultante. A N-arilalquilpiperidona 3 foi também diretamente convertida na espiroepoxipiperidina 2 como um segundo potencial intermediário que reagiu com a anilina para produzir 4-anilinopiperidina juntamente com 4-anilinometilpiperidina como seu regioisómero.
A ciclização intramolecular do tipo Mannich, como passo fundamental da nossa síntese, foi conduzida, conforme descrito no Esquema 2, por uma reação do sal de ácido trifluoroacético da tiofeniletilamina 5 inicial com 1,1 equivalente de aliltrimetilsilano e 2,3 equivalentes de formaldeído aquoso a 37%3,5. A 4-hidroxitiofenetilpiperidina 7 resultante foi oxidada em piperidona 8 pela introdução de uma fração epóxida. Note-se que apenas a oxidação de Swern foi eficaz para a oxidação da hidroxipiperidina7.
A conversão numa etapa da tiofeniletilpiperidona 8 no espiroexpóxido 9, como segundo potencial intermediário, foi conseguida por tratamento com ylide de dimetilsulfónio, como se mostra no Esquema 2. Foi examinada a variedade de condições de reação para a abertura regiosselectiva do anel do epóxido no carbono mais substituído pela anilina.
O tetrafluoroborato de trietiloxónio (Et3O+BF4-) como ácido de Lewis em cloreto de metileno a -78°C revelou-se a melhor escolha para a regiosselectividade mais elevada (1,8:1) a favor de 11. A utilização de outros ácidos de Lewis permitiu obter o regioisómero 10 como produto predominante ou apenas como subproduto por reação do tipo retro-Mannich. Embora a regiosselectividade e os rendimentos ainda não sejam satisfatórios, a introdução direta do nucleófilo anilina no espiroepóxido no carbono mais substituído permite a conversão em duas fases da arilalquilpiperidona no intermediário sufentanilo altamente avançado. A metilação do piperidilmetanol(11) foi obtida por uma reação inicial com diazometano6. Finalmente, a síntese foi completada pela acilação conhecida da anilinopiperidina 12 com anidrido propiónico2 para obter o produto desejado, idêntico em todos os aspectos ao sufentanilo autêntico.
Em conclusão, a síntese total do sufentanilo foi realizada através de uma sequência de reação de apenas seis passos. As principais características desta síntese incluem a construção eficiente do esqueleto de tiofenilpiperidina a partir da tiofeniletilamina e a abertura regiosselectiva do anel de espiroepóxido no carbono mais substituído pelo N-nucleófilo. Esta metodologia é aplicável à síntese eficiente de outros analgésicos de anilinopiperidina e dos seus análogos estruturais.
Referências
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Resumo
O sufentanil, um potente analgésico anilidopiperidina, foi sintetizado a partir de uma tio-feniletilamina simples através de uma sequência de seis passos. As partes principais desta síntese envolveram uma construção eficiente de tiofeniletilpiperidona por aminometano dessililação-ciclização seguida de oxidação de Swern e uma clivagem direta regiosselectiva do epóxido em espiral N-nucleofílico com anilina promovida por ácidos de Lewis.
Introdução
O sufentanil(1), um analgésico bem conhecido, caracterizado por uma elevada potência, um início de ação rápido e uma curta duração de ação, pertence a uma série de 4-propionanilidopiperidinas que representa uma classe de analgésicos semelhantes à morfina4. Recentemente, foram efectuados estudos sintéticos exaustivos sobre a 4-anilidopiperidina e os seus análogos estruturais1 , embora tenham sido comunicados poucos estudos sintéticos sobre o sufentanil. Mais recentemente, foi efectuada no nosso laboratório uma série de trabalhos sobre a síntese do sufentanil e dos seus análogos estruturais, em conjunto com o desenvolvimento de novos agentes analgésicos. Também comunicámos uma via sintética ideal para as N-arilpiperidinas como parte dos nossos resultados bem sucedidos8 e descrevemos aqui uma síntese total do sufentanil em pormenor.
Experiências
Salvo indicação em contrário, todos os materiais de base foram obtidos de fornecedores comerciais e foram utilizados sem qualquer purificação adicional. O tetra-hidrofurano foi destilado a partir de benzofenona cetil de sódio. A N,N-dimetilformamida e o sulfóxido de dimetilo foram destilados sob pressão reduzida a partir de hidreto de cálcio e armazenados em peneiras moleculares 4A sob árgon. O diclorometano, a trietilamina, o benzeno, o tolueno e a piridina foram destilados recentemente a partir de hidreto de cálcio. O nitrometano foi destilado e armazenado sobre hidreto de cálcio sob árgon. Todos os solventes utilizados para o isolamento de rotina dos produtos e para a cromatografia eram de grau reagente e destilados. Os frascos de reação foram secos na estufa a 120°C. As reacções sensíveis ao ar e à humidade foram realizadas sob atmosfera de árgon. A cromatografia em coluna flash foi efectuada utilizando sílica gel 60 (230-400 mesh, Merck) com os solventes indicados. A cromatografia em camada fina foi efectuada com placas de sílica-gel de 0,25 mm (Merck). Os pontos de fusão foram medidos num aparelho de ponto de fusão Buchi e não foram corrigidos.
4-Hidroxi-1-(2-tiofenetil)-piperidina (7)
Uma mistura heterogénea de aliltrimetilsilano (2,0 mL, 12,6 mmol), água (2,8 ml), trifluoroacetato de tiofeniletilamónio (2,02 g, 8,4 mmol) e formaldeído aquoso a 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) em água foi agitada a 58°C durante 24 horas. Foi adicionada água e, em seguida, a mistura reacional foi alcalinizada com NaOH 1N e extraída com CH2Cl2. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 anidro e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH/CHCl3, 1:10) para obter a piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) como um sólido branco.
1-(2-Tiofenil)-4-piperidona (8)
Colocou-se o cloreto de oxalilo (0,44 ml, 5,17 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (12 ml) num balão sob azoto. O balão foi arrefecido a -78°C e adicionou-se gota a gota DMSO (0,73 mL) em CH2Cl2 (2,15 mL) durante cerca de 5 min. A agitação foi continuada a -78°C durante mais 10 minutos, seguida da adição do álcool 7 (575 mg, 2,72 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) durante cerca de 5 minutos. Após 15 minutos adicionais com agitação, adicionou-se trietilamina (2,88 ml, 20,7 mmol) durante cerca de 5 minutos com agitação e, em seguida, deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (12 ml) e a camada aquosa foi reextraída com CH2Cl2 (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4 anidro. A solução filtrada foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar a cetona 8 (556 mg, 98%) como um sólido branco.
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenetil)piperidina (10)
e 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Adicionou-se anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) e tetrafluoroborato de trietiloxónio (0,44 ml de solução 1M em CH2Cl2, 0,44 mmol) ao oxirano 9 (196 mg, 0,88 mmol) em CH2Cl2 (8 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 6 h. Depois de arrefecer com água, a solução foi basificada com NaOH 1 N e extraída com CH2Cl2 (20 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%) e hidroxipiperidina 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamida (Sufentanil) (1)
Uma mistura de piperidilamina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) e anidrido propiónico (1,2 mL, 0,009 mol) foi refluxada com agitação durante 19 horas. Arrefecida a 0°C, a mistura foi basificada com NH4OH e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi cromatografado para obter sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Resultados e discussão
A nossa abordagem sintética apresentada no Esquema 1 envolveu uma construção eficiente do esqueleto da piperidona através da dessililação-ciclização aminometânica sequencial e da oxidação da hidroxipiperidina resultante. A N-arilalquilpiperidona 3 foi também diretamente convertida na espiroepoxipiperidina 2 como um segundo potencial intermediário que reagiu com a anilina para produzir 4-anilinopiperidina juntamente com 4-anilinometilpiperidina como seu regioisómero.
A ciclização intramolecular do tipo Mannich, como passo fundamental da nossa síntese, foi conduzida, conforme descrito no Esquema 2, por uma reação do sal de ácido trifluoroacético da tiofeniletilamina 5 inicial com 1,1 equivalente de aliltrimetilsilano e 2,3 equivalentes de formaldeído aquoso a 37%3,5. A 4-hidroxitiofenetilpiperidina 7 resultante foi oxidada em piperidona 8 pela introdução de uma fração epóxida. Note-se que apenas a oxidação de Swern foi eficaz para a oxidação da hidroxipiperidina7.
A conversão numa etapa da tiofeniletilpiperidona 8 no espiroexpóxido 9, como segundo potencial intermediário, foi conseguida por tratamento com ylide de dimetilsulfónio, como se mostra no Esquema 2. Foi examinada a variedade de condições de reação para a abertura regiosselectiva do anel do epóxido no carbono mais substituído pela anilina.
O tetrafluoroborato de trietiloxónio (Et3O+BF4-) como ácido de Lewis em cloreto de metileno a -78°C revelou-se a melhor escolha para a regiosselectividade mais elevada (1,8:1) a favor de 11. A utilização de outros ácidos de Lewis permitiu obter o regioisómero 10 como produto predominante ou apenas como subproduto por reação do tipo retro-Mannich. Embora a regiosselectividade e os rendimentos ainda não sejam satisfatórios, a introdução direta do nucleófilo anilina no espiroepóxido no carbono mais substituído permite a conversão em duas fases da arilalquilpiperidona no intermediário sufentanilo altamente avançado. A metilação do piperidilmetanol(11) foi obtida por uma reação inicial com diazometano6. Finalmente, a síntese foi completada pela acilação conhecida da anilinopiperidina 12 com anidrido propiónico2 para obter o produto desejado, idêntico em todos os aspectos ao sufentanilo autêntico.
Em conclusão, a síntese total do sufentanilo foi realizada através de uma sequência de reação de apenas seis passos. As principais características desta síntese incluem a construção eficiente do esqueleto de tiofenilpiperidina a partir da tiofeniletilamina e a abertura regiosselectiva do anel de espiroepóxido no carbono mais substituído pelo N-nucleófilo. Esta metodologia é aplicável à síntese eficiente de outros analgésicos de anilinopiperidina e dos seus análogos estruturais.
Referências
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- Borum, O. e Wiley, R., Conversão de α-Aminoácido em Acilamida Cetonas e Oxazóis. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. e Fobare, W. F, Variantes intramoleculares de aminometano dessililação: Reacções de iões imínio gerados in situ com alilsilanos. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. e Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. e Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclization process. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. e Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. e Swern, D., Oxidação de álcoois por dimetilsulfóxido "ativado". Um estudo preparativo estérico e mecanístico. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. e Ryu, J.-S., Síntese concisa e versátil de N-arilalquilpiperidina como potenciais intermediários para analgésicos de 4-anilidopiperidina. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
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