Agoniștii heterodimerului receptorului μ-opioid sunt o prioritate pentru RC

[Brain]

Secțiunea "Produse chimice pentru cercetare" conține deja opiacee care sunt potențial ușor de sintetizat și au efecte foarte interesante asemănătoare morfinei, cu efecte secundare și nedorite minime. Minimizarea efectelor secundare se datorează mai multor factori, pe care îi voi descrie mai detaliat. Receptorii μ-opioizi sunt exprimați pe multe celule din diferite părți ale corpului: neuroni centrali și periferici, celule neuroendocrine, imune și ectodermice. Din acest motiv, terapia pe termen lung cu opiacee are multe efecte secundare, care includ: toleranță, hiperalgezie, depresie respiratorie, greață, constipație și efecte de întărire. Efectele secundare de mai sus conduc la dependență, disbioză intestinală și modificări ale funcției celulelor gliale.

Se știe de mult timp că mulți receptori cuplați cu proteine G (GPCR) pot forma heterodimeri cu alți GPCR (inclusiv receptorii μ-opioizi). Heterodimerii sunt de mare interes deoarece oferă noi posibilități funcționale: există o posibilitate alternativă de a modula receptorii opioizi cu ajutorul mecanismelor alosterice. De asemenea, "semnalizarea" receptorilor opioizi și endo/exocitoza acestora pot fi mult modificate prin heterodimerizare. Este ușor de ghicit că acest lucru creează o nouă "fereastră terapeutică", care oferă posibilitatea de a minimiza efectele secundare. Acești heterodimeri sunt de obicei exprimați în diferite părți ale creierului, ceea ce creează din nou o nouă fereastră terapeutică.

1. Eterodimerul μ-delta. Au fost găsiți multipli [1] agoniști și antagoniști pentru acest heterodimer. Activarea receptorului opioid delta suprimă alosteric receptorul μ-opioid. În consecință, antagonismul receptorului opioid delta în acest dimer - crește [2] capacitatea de legare a receptorului μ-opioid la proteina G. Confuz? Internalizarea acestui dimer se modifică, de asemenea. Unii agoniști mu (DAMGO, deltorfina II, SNC80 și metadona) induc internalizarea ambilor receptori, în timp ce unii agoniști (DADPE) nu o fac [3].

Reglementatorul cheie în internalizarea acestui heterodimer este RTP4 [3] (chaperon golgi). Agoniștii delta conduc, de asemenea, la internalizarea acestui heterodimer. Dar antagoniștii delta (de exemplu naltriben mesilat) blochează endocitoza acestui heterodimer. Acest fenomen se numește "antagonism părtinitor" - atunci când antagoniștii delta-opioizi blochează endocitoza heteroreceptorului și, în acest fel, cresc semnalizarea prin receptorii μ-opioizi. Pentru a reduce legarea beta-arrestinelor și a crește legarea proteinei G la acest heterodimer, antagoniștii delta și μ-agonistii trebuie administrați simultan. În acest caz, obținem [4] analgezia maximă posibilă de la acest heteroreceptor. De asemenea, s-a demonstrat că, odată cu utilizarea prelungită a opiaceelor, numărul acestor heteroreceptori crește considerabil. Poate că acest fapt joacă un anumit rol în toleranța la opiacee, iar o posibilă modalitate de rezolvare este introducerea [5] unei proteine speciale care distruge formarea acestui heterodimer și, de asemenea, potențează analgezia de la μ-agoniști.

2. Cercetătorii au descoperit [6] că GPR139 orfan coexprimă cu receptorul μ-opioid și are un efect inhibitor asupra acestuia, atât suprimând semnalizarea, cât și crescând internalizarea sa. Atunci când GPR139 este puternic exprimat, expresia receptorului μ-opioid este puternic redusă. Șoarecii cu GPR139 șters au prezentat hipersensibilitate la efectele analgezice și de întărire ale morfinei. Agonistul GPR139 JNJ-63533054 a suprimat analgezia μ-agonistă. Interesant, această substanță experimentală a atenuat foarte mult sindromul de sevraj de opiacee. Antagoniștii GPR139, dimpotrivă, cresc analgezia provocată de μ-agoniști și scad endocitoza acestora.

3. Heterodimerul vasopresinei 1b-μ-opioid. AVP (arginină vasopresină) reglează sensibilitatea la morfină și producerea toleranței la morfină. Șoarecii cu receptorul V1b șters au avut o sensibilitate crescută la durere și o sensibilitate crescută la morfină și au produs toleranță mult mai lent. Antagonistul selectiv V1b SSR149415 a redus producția de toleranță la morfină și a crescut analgezia la morfină. Aparent, activarea receptorului V1b joacă un rol major în legarea beta arrestinului la acest heterodimer.

Astfel, agoniștii heterodimerilor receptorilor μ-opioizi sunt cele mai promițătoare ținte în proiectele de găsire și studiere a unor noi substanțe psihoactive asemănătoare morfinei (pentru secțiunea Research Chemicals) care vor avea efecte recreative echivalente și efecte secundare minime, precum și sinteză ușoară și disponibilitate a precursorilor.

Literatura utilizată

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
3. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
4. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
6. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078