4-MMC din 4-metilbenzaldehidă prin intermediul reactivului Grignard

[G.Patton]

Introducere.

4-MMC(3) a fost sintetizat după cum se prezintă în imaginile de mai jos. Reacția 4-metilbenzaldehidei cu bromură de etil magneziu, urmată de oxidare cu clorocromat de piridiniu (PCC) pe gel de siliciu și bromurare cu acid bromhidric/peroxid de hidrogen a permis obținerea bromocetonei lacrimogene(2), care au fost utilizate fără purificare suplimentară. Aceasta a reacționat cu metilamină etanolică în acetonitril pentru a produce 4-MMC, care au fost purificate prin cromatografie flash. Bazele libere au fost transformate în sarea lor clorhidrică cu clorură de hidrogen eterică pentru a obține (3). Această metodă poate fi utilizată, de asemenea, pentru a sintetiza 2- și 3-MMC(n-metilmetcatinonă). Această sinteză poate fi ușor extinsă deoarece nu necesită sticlărie elaborată și manipulări dificile. Din păcate, conform datelor din literatura de specialitate, această metodă are un randament scăzut. Bazându-măpe experiența mea în sinteză, cred că randamentul reacției poate fi crescut prin extinderea încărcăturii lotului.

Echipament și sticlărie.

Balon de 200 ml cu fund în formă de pară sau rotund;
Pâlnie de separare de 100 ml;
Pahar de laborator de 100 ml (x2) și 50 ml;
Balon cu azot;
Agitator magnetic (volumul depinde de lot);
Aspirator;
Baie de gheață (0 °C);
Balon Buchner și pâlnie;
Hârtie de filtru;
Cilindru de măsurare pentru 100 ml și 20 ml;
Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
Pâlnie convențională mică (d 5-10 cm);
Pipetă gradată 10 ml x2 sau dozator pentru 5-10 ml;
Balanță de laborator (0.1 g-100 g este adecvată);

Reactivi.

4,2 g 4-metilbenzaldehidă;
34 g clorocromat de piridiniu (PCC) pe silicagel 33%;
60 ml THF;
8 g bromură de etil magneziu (reactiv Grignard);
200 g MgSO4 anhidru;
50 ml acid clorhidric apos 2M (7,3%) (HCl);
350 ml diclormetan (DCM);
10.8 ml acid hidrobromic apos (48 % în greutate, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml peroxid de hidrogen (30 % în greutate, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml metilamină etanolică (8M, 10 mmol);
3,5 ml acetonitril;
62 ml eter dietilic;
15 ml clorură de hidrogen eterică în (2M).

Procedură.

2-Bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-onă (2).

O soluție de 4-metilbenzaldehidă (1) (35 mmol, 4,20 g) în THF (20 ml) a fost adăugată lent la un amestec de bromură de etil magneziu (3M în eter dietilic, 20 ml, 60 mmol, 8 g) și THF (20 ml) sub azot la temperatura camerei. Amestecul a fost lăsat să se agite peste noapte la temperatura camerei. Excesul de reactiv Grignard a fost descompus prin adăugarea prudentă de apă, iar amestecul a fost evaporat până la uscare sub vid. Reziduul a fost împărțit între acid clorhidric 2M (7,3%) apos (HCl) și diclormetan (DCM). Uscarea (MgSO4) și eliminarea solventului au permis obținerea unui ulei incolor, care a fost dizolvat în diclormetan (100 ml).

Acesta a fost adăugat la clorocromat de piridiniu pe gel de siliciu (34 g, 33% PCC). Amestecul a fost lăsat să se agite peste noapte la temperatura camerei, iar solventul a fost îndepărtat pentru a obține un ulei aproape incolor la care s-a adăugat acid hidrobromic apos concentrat (48 % în greutate, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g).

Amestecul a fost răcit într-o baie de gheață (0 °C) și, cu agitare viguroasă, s-a adăugat peroxid de hidrogen (30 % în greutate, 7,25 ml, 64 mmol) timp de 20 min. Amestecul a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei, s-a lăsat sub agitare peste noapte și s-a prelucrat prin extracție în diclormetan, uscare (MgSO4) și evaporare pentru a obține un ulei galben: 2-bromo-1-(4-metilfenil) propan-1-onă(2), randament de 84% din 4-metilbenzaldehidă(1). Acestea au fost utilizate fără purificare suplimentară.

4-MMC(3).
Un amestec de metilamină etanolică (8M, 1,34 ml, 10 mmol) și acetonitril (1,5 ml) a fost adăugat la o soluție de 2-Bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-onă(2) (5 mmol, 1,14 g) în acetonitril (2 ml). După agitare timp de 30 min la temperatura camerei, amestecul a fost adăugat la eter dietilic (50 ml) și filtrat.

Solventul a fost îndepărtat sub vid, reziduul a fost purificat prin cromatografie flash (metanol:diclormetan, 1:9), iar produsul a fost transformat în sare de clorhidrat cu clorură de hidrogen eterică în (2M) pentru a obține produsul sub formă de pulbere albă: clorhidrat de 2-(metilamino)-1-(4-metilfenil) propan-1-onă(3) (289 mg, 27%), m. pt. 249-252 °C