AM-2201 [1-(5-fluoropentyl)-[1H-indol-3-il]-(naftalen-1-il)-metanona este un canabinoid sintetic, care a fost creat inițial în 2000 ca instrument farmacologic pentru studiul sistemului endocannabinoid. Este un agonist complet puternic al receptorilor canabinoizi (CB1R), care provoacă efecte psihoactive, similare cu cele ale fitocanabinoidului Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), dar afinitatea sa de legare este de 40 de ori mai mare decât cea a THC. În mod similar, afinitatea de legare a АМ-2201 la receptorii canabinoizi de tip 2 (CB2R), responsabili pentru efectele periferice mediate de canabinoizi, este de 14 ori mai mare decât cea a THC. Fumatul este cel mai frecvent mod de administrare, iar dozele tipice de AM-2201 variază de la 250 ug la 2 mg. De regulă, AM-2201 face parte din următoarele substanțe: "Spice", "K2", "iarbă legală", "canabis sintetic", "tămâie vegetală". De asemenea, în Germania, s-a constatat că este un aditiv pentru mai mult de 90 de mărci diferite de "amestecuri pe bază de plante", printre care se numără: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" și "XoXo". Drug Abuse Warning Network (DAWN) raportează aproximativ 15 mii de vizite la camera de urgență asociate cu abuzul de canabinoizi sintetici. Metaboliții AM-2201 au fost identificați în aproximativ 60 % din probele de sânge. În timpul încălzirii (de exemplu, în timpul fumatului), AM-2201 poate fi transformat în JWH-018 într-o mică măsură. JWH-018 a fost unul dintre primele canabinoide sintetice, inclus în diferite legislații naționale privind controlul drogurilor. Cu toate acestea, AM-2201 nu este considerat un precursor direct al niciunei substanțe controlate la nivel internațional. AM-2201 este un naftoilindole, alchilat la nivelul azotului indole și având un atom de fluor în poziția 5 a lanțului lateral pentil. Din perspectiva chimiei de bază, acesta poate fi considerat relativ inert, deoarece este înlocuit cu motivul naftoilindole într-o poziție recreațională C-3. Datorită aromaticității sistemului indol, azotul nu conduce la o creștere a "bazicității". Spre deosebire de analogii săi ne-fluorați, se poate transforma în JWH-018 și JWH-022 la temperaturi mai ridicate într-o măsură minoră. Profilul analitic al acestei substanțe este descris în multe lucrări diferite, iar metodele utilizate includ LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, RMN, FTIR ATR și detecție UV-VIS. Acesta poate fi detectat în ser, sânge integral, păr, lichid oral, în probe de urină, principalul obiectiv analitic fiind principalii săi metaboliți.
Substanța în sine are aspectul unui solid cristalin alb (în formă pură), solubil în etanol (5 mg/ml). Are formula moleculară C24H22FNO, greutatea moleculară 359,43 g/mol, punctul de topire 93,7 °C. Punctul de fierbere al substanței este nedeterminat. Sinteza АМ-2201 a fost descrisă pentru prima dată în 2001 de Alexandros Makriyannis și Hongfeng Deng. Se începe cu o soluție de 1-H indol în eter etilic de acid acetic, se adaugă o soluție de bromură de metil magneziu în eter etilic de acid acetic. Se adaugă apoi clorură de naftalină-1-carbonil (preparată din acid naftalină-1-carboxilic și clorură de tionil) și, în final, se adaugă și o soluție apoasă de clorură de amoniu. Apoi, filtratul rezultat din 1H-indol-3- yl(naftalen-1-il)metanonă se spală și se recristalizează. Acest produs se adaugă la suspensia de hidrură de sodiu în dimetilformamidă (DMF), apoi se adaugă 5-bromopentylacetat pentru N-alchilare. După scindarea acetatului cu soluție de metanol de hidroxid de potasiu, se efectuează fluorizarea lanțului lateral pentil cu trifluorură de dietilaminosulfur (DAST) și diclormetan.
Farmacocinetica și farmacodinamica АМ-2201.
АМ-2201 este metabolizat de diverse enzime din familia CYP450. În studiile efectuate pe microsomi hepatici umani (HLM) și pe proteine umane recombinante, s-a identificat faptul că CYP2C9 și CYP1A2 sunt principalele enzime implicate în oxidarea АМ-2201, în timp ce CYP2C19, 2D6, 2E1 și 3A4 au un rol nesemnificativ în această etapă a metabolismului. În plus față de reacțiile metabolice, AM-2201 suferă defluorinare enzimatică, care se presupune a fi în prezența citocromului Р450 2Е1. De asemenea, se arată că CYP1A2, 2C9 și 2C19 mediază defluorinarea oxidativă. În studiile in vitro și in vivo, a fost evidențiată diferența dintre JWH-018 și А-2201. Astfel, JWH-018 N-(4OH-pentyl) se formează exclusiv după absorbția JWH-018, motiv pentru care poate fi utilizat ca marker de diagnostic pentru diferențierea între absorbția JWH-018 și AM-2201. Principalii metaboliți includ: AM-2201 N-(4-OH-pentil), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 acid pentanoic, JWH-073 N-(4- OH-butil) și JWH-073 acid butanoic. Conjugarea cu acid glucuronic este realizată de diverse UDP-glucuronosiltranseferaze, în principal hepatice (UGT1A1, UGT1A9 și UGT2B7) și enzime, inclusiv: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 acid pentanoic, JWH-073 N-(4-OH-butyl) precum și JWH-073 acid butanoic.
În ceea ce privește constantele farmacologice, după administrarea a 5 mg de АМ-2201, concentrația maximă în ser cu un indicator de 0,56 n/ml este detectată după 1 oră și 35 de minute și continuă să fie detectabilă în ser în următoarele cinci zile (cu limita de detecție de 0,8 pg/ml). Acest fapt indică un timp de înjumătățire de câteva zile. În studiile lui Carlier privind metabolismul AM-2201 la șobolani au fost determinate profiluri de concentrație în timp în plasmă, care au depins semnificativ de doză și timp, în timp ce concentrația a crescut liniar odată cu creșterea dozei. Astfel, după administrarea AM-2201 la o doză de 0,3 mg/kg, concentrația a fost semnificativ mai mare, decât după administrarea de 0,1 mg/kg, în timp ce a fost detectabilă în plasmă chiar și după 4 ore, cu un indicator de 3,22 μg/L. Timpul maxim până la concentrația maximă a fost de 1,3 ore și nu a depins de doza administrată. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire de eliminare a depins de doza administrată. Timpul până la concentrația maximă a metabolitului WH-018 N-(5-hidroxipentil) a fost de 2 ore, iar metabolitul a putut fi detectat chiar și după 24 de ore. În 2013, Hutter a raportat primul studiu farmacocinetic al AM-2201 pe oameni, care s-a bazat pe administrarea unică a substanței la o doză de 0,07 mg/kg. În studiul lor, concentrația AM-2201 în plasmă a scăzut la 0,6 până la <0,02 μg/L (LOQ) în 1,5-125 ore după administrare. Doar 4 metaboliți au fost identificați în ser: JWH-018 acid N-pentanoic, JWH-018 N-(5-hidroxipentil), AM-2201 6'-hidroxindole și AM-2201 N-(4-hidroxipentil). Este important de remarcat faptul că concentrațiile serice ale acidului JWH-018 N-pentanoic le-au depășit pe cele ale АМ-2201 în toate probele. Concentrațiile maxime de JWH-018 N-(5-hidroxipentil) și acid JWH-018 N-pentanoic au fost înregistrate după 1,5 și respectiv 4,1 ore de la administrarea substanței. Acidul N-pentanoic JWH-018 a fost detectabil până la 57 de ore de la administrare. Indicatorii diferiți la șobolani și oameni, probabil, sunt rezultatul diferențelor interspecifice și al diferențelor în modurile de administrare. Deci, după administrarea orală a AM-2201 metabolismul gastrointestinal a fost mai semnificativ decât sc-ruta, care este o cale de ocolire a acestei căi metabolice. Concentrația AM-2201 în sânge în cazurile umane nu a depășit 5 μg/L.
Datele privind farmacodinamica substanței in vivo nu au fost încă dezvăluite. Cu toate acestea, se știe că are o mare afinitate de legare la receptorii canabinoizi de primul tip, exprimată ca IC50 (ocuparea a 50% din receptori) - 1,0 nM și la receptorii canabinoizi de al doilea tip - 2,6 nM, comparativ cu afinitatea delta-9 tetrahidrocannabinol (THC) - 40,7 nM pentru receptorii CB1- și 36,4 nM pentru receptorii CB2. În plus, în studiile in vitro cu analiza legării [35S] guanosin-5'-O-(3-tio)-trifosfat ([35S]GTPγS), concentrația efectivă de 50% (EC50) este determinată a fi de 0,24 nM, cu proprietăți agoniste complete ale substanței în ceea ce privește receptorii. Pe baza acestor date și observații clinice, se poate presupune, că AM-2201 prezintă efecte tipice ale agoniștilor CB1. Aceste efecte pot include sedare, disfuncții cognitive, tahicardie, hipotensiune posturală, gură uscată, ataxie, imunosupresie și efecte psihotrope. O diferență pronunțată față de THC este formarea de metaboliți potențial activi farmacologic de către AM-2201. În timp ce în cazul THC, doar unul dintre principalii metaboliți este cunoscut ca având proprietăți psihoactive și păstrează afinitatea de legare cu receptorii canabinoizi (11-OH-THC: Ki la receptorul CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Câțiva metaboliți ai AM-2201 păstrează o afinitate ridicată de legare la receptorul CB1, cu un rating relativ de legare AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentil) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butil). Metabolitul glucoronidat JWH-018 N-(5-OH-pentilic) își păstrează afinitatea pentru receptorul CB1 și activitatea ca antagonist neutru (Ki: 922 nM). Nu există date privind capacitatea acestui metabolit de a antagoniza efectele farmacologice ale JWH-018 in vivo sau dacă se formează concentrații suficiente în locul de acțiune.
Efecte clinice, doze și toxicitate ale АМ-2201.
Utilizarea substanței de către persoanele cu boli mintale este puternic interzisă. În ceea ce privește dependența potențială, dependența psihică de substanță apare exclusiv în cazul utilizării repetate pe termen lung. Există date privind posibilitatea apariției sindromului de sevraj, care se caracterizează prin dispoziție distorsionată, tremor la nivelul extremităților, anxietate crescută, stare subdepresivă, creșterea spontană a frecvenței cardiace și atacuri de panică, iar simptomele de mai sus se nivelează în 2-3 luni de abstinență fără terapie farmacologică.Substanța în sine are aspectul unui solid cristalin alb (în formă pură), solubil în etanol (5 mg/ml). Are formula moleculară C24H22FNO, greutatea moleculară 359,43 g/mol, punctul de topire 93,7 °C. Punctul de fierbere al substanței este nedeterminat. Sinteza АМ-2201 a fost descrisă pentru prima dată în 2001 de Alexandros Makriyannis și Hongfeng Deng. Se începe cu o soluție de 1-H indol în eter etilic de acid acetic, se adaugă o soluție de bromură de metil magneziu în eter etilic de acid acetic. Se adaugă apoi clorură de naftalină-1-carbonil (preparată din acid naftalină-1-carboxilic și clorură de tionil) și, în final, se adaugă și o soluție apoasă de clorură de amoniu. Apoi, filtratul rezultat din 1H-indol-3- yl(naftalen-1-il)metanonă se spală și se recristalizează. Acest produs se adaugă la suspensia de hidrură de sodiu în dimetilformamidă (DMF), apoi se adaugă 5-bromopentylacetat pentru N-alchilare. După scindarea acetatului cu soluție de metanol de hidroxid de potasiu, se efectuează fluorizarea lanțului lateral pentil cu trifluorură de dietilaminosulfur (DAST) și diclormetan.
Farmacocinetica și farmacodinamica АМ-2201.
АМ-2201 este metabolizat de diverse enzime din familia CYP450. În studiile efectuate pe microsomi hepatici umani (HLM) și pe proteine umane recombinante, s-a identificat faptul că CYP2C9 și CYP1A2 sunt principalele enzime implicate în oxidarea АМ-2201, în timp ce CYP2C19, 2D6, 2E1 și 3A4 au un rol nesemnificativ în această etapă a metabolismului. În plus față de reacțiile metabolice, AM-2201 suferă defluorinare enzimatică, care se presupune a fi în prezența citocromului Р450 2Е1. De asemenea, se arată că CYP1A2, 2C9 și 2C19 mediază defluorinarea oxidativă. În studiile in vitro și in vivo, a fost evidențiată diferența dintre JWH-018 și А-2201. Astfel, JWH-018 N-(4OH-pentyl) se formează exclusiv după absorbția JWH-018, motiv pentru care poate fi utilizat ca marker de diagnostic pentru diferențierea între absorbția JWH-018 și AM-2201. Principalii metaboliți includ: AM-2201 N-(4-OH-pentil), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 acid pentanoic, JWH-073 N-(4- OH-butil) și JWH-073 acid butanoic. Conjugarea cu acid glucuronic este realizată de diverse UDP-glucuronosiltranseferaze, în principal hepatice (UGT1A1, UGT1A9 și UGT2B7) și enzime, inclusiv: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 acid pentanoic, JWH-073 N-(4-OH-butyl) precum și JWH-073 acid butanoic.
În ceea ce privește constantele farmacologice, după administrarea a 5 mg de АМ-2201, concentrația maximă în ser cu un indicator de 0,56 n/ml este detectată după 1 oră și 35 de minute și continuă să fie detectabilă în ser în următoarele cinci zile (cu limita de detecție de 0,8 pg/ml). Acest fapt indică un timp de înjumătățire de câteva zile. În studiile lui Carlier privind metabolismul AM-2201 la șobolani au fost determinate profiluri de concentrație în timp în plasmă, care au depins semnificativ de doză și timp, în timp ce concentrația a crescut liniar odată cu creșterea dozei. Astfel, după administrarea AM-2201 la o doză de 0,3 mg/kg, concentrația a fost semnificativ mai mare, decât după administrarea de 0,1 mg/kg, în timp ce a fost detectabilă în plasmă chiar și după 4 ore, cu un indicator de 3,22 μg/L. Timpul maxim până la concentrația maximă a fost de 1,3 ore și nu a depins de doza administrată. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire de eliminare a depins de doza administrată. Timpul până la concentrația maximă a metabolitului WH-018 N-(5-hidroxipentil) a fost de 2 ore, iar metabolitul a putut fi detectat chiar și după 24 de ore. În 2013, Hutter a raportat primul studiu farmacocinetic al AM-2201 pe oameni, care s-a bazat pe administrarea unică a substanței la o doză de 0,07 mg/kg. În studiul lor, concentrația AM-2201 în plasmă a scăzut la 0,6 până la <0,02 μg/L (LOQ) în 1,5-125 ore după administrare. Doar 4 metaboliți au fost identificați în ser: JWH-018 acid N-pentanoic, JWH-018 N-(5-hidroxipentil), AM-2201 6'-hidroxindole și AM-2201 N-(4-hidroxipentil). Este important de remarcat faptul că concentrațiile serice ale acidului JWH-018 N-pentanoic le-au depășit pe cele ale АМ-2201 în toate probele. Concentrațiile maxime de JWH-018 N-(5-hidroxipentil) și acid JWH-018 N-pentanoic au fost înregistrate după 1,5 și respectiv 4,1 ore de la administrarea substanței. Acidul N-pentanoic JWH-018 a fost detectabil până la 57 de ore de la administrare. Indicatorii diferiți la șobolani și oameni, probabil, sunt rezultatul diferențelor interspecifice și al diferențelor în modurile de administrare. Deci, după administrarea orală a AM-2201 metabolismul gastrointestinal a fost mai semnificativ decât sc-ruta, care este o cale de ocolire a acestei căi metabolice. Concentrația AM-2201 în sânge în cazurile umane nu a depășit 5 μg/L.
Datele privind farmacodinamica substanței in vivo nu au fost încă dezvăluite. Cu toate acestea, se știe că are o mare afinitate de legare la receptorii canabinoizi de primul tip, exprimată ca IC50 (ocuparea a 50% din receptori) - 1,0 nM și la receptorii canabinoizi de al doilea tip - 2,6 nM, comparativ cu afinitatea delta-9 tetrahidrocannabinol (THC) - 40,7 nM pentru receptorii CB1- și 36,4 nM pentru receptorii CB2. În plus, în studiile in vitro cu analiza legării [35S] guanosin-5'-O-(3-tio)-trifosfat ([35S]GTPγS), concentrația efectivă de 50% (EC50) este determinată a fi de 0,24 nM, cu proprietăți agoniste complete ale substanței în ceea ce privește receptorii. Pe baza acestor date și observații clinice, se poate presupune, că AM-2201 prezintă efecte tipice ale agoniștilor CB1. Aceste efecte pot include sedare, disfuncții cognitive, tahicardie, hipotensiune posturală, gură uscată, ataxie, imunosupresie și efecte psihotrope. O diferență pronunțată față de THC este formarea de metaboliți potențial activi farmacologic de către AM-2201. În timp ce în cazul THC, doar unul dintre principalii metaboliți este cunoscut ca având proprietăți psihoactive și păstrează afinitatea de legare cu receptorii canabinoizi (11-OH-THC: Ki la receptorul CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Câțiva metaboliți ai AM-2201 păstrează o afinitate ridicată de legare la receptorul CB1, cu un rating relativ de legare AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentil) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butil). Metabolitul glucoronidat JWH-018 N-(5-OH-pentilic) își păstrează afinitatea pentru receptorul CB1 și activitatea ca antagonist neutru (Ki: 922 nM). Nu există date privind capacitatea acestui metabolit de a antagoniza efectele farmacologice ale JWH-018 in vivo sau dacă se formează concentrații suficiente în locul de acțiune.
Efecte clinice, doze și toxicitate ale АМ-2201.
Ponderea АМ-2201 în diferite "amestecuri de plante" este eterogenă și poate varia (în funcție de diferite surse) de la 1 la 300 mg/g. Indicatorul mediu variază între 30 mg/g. Având în vedere faptul că cea mai comună metodă de administrare a AM-2201 este fumatul, identificarea dozelor exacte dintr-un amestec este imposibilă. Cu toate acestea, prin analizarea datelor de cercetare, se poate realiza o gradație a dozei de substanță pură în ceea ce privește procentul de THC și CBD din substanță. Astfel, doza minimă inițială (inclusiv datele de la EMCDDA) de АМ-2201, care este asociată cu efecte clinice semnificative și perceptibile, este de 3-4 μg/kg. Dozele medii variază de la 8 la 17 μg/kg. Orice doză care depășește 20 μg/kg este ridicată și se consideră că implică cel mai mare risc de apariție a unor efecte secundare pronunțate. Având în vedere un risc potențial ridicat de a dezvolta efecte secundare, nu se recomandă utilizarea AM-2201 în doze mari din cauza pierderii controlului asupra stării fizice și psihice. Atunci când este administrat prin inhalare, debutul efectelor este în 5 minute, iar vârful efectelor este la 30-50 de minute. Efectele pot dura 60-180 de minute, iar perioada post-efecte durează până la 5 ore, în funcție de doză.
Efectele pozitive dezirabile ale substanței includ exact aceleași efecte care apar ca urmare a consumului de THC: euforie, relaxare moderată, comportament vesel, unele iluzii și așa mai departe. Cu toate acestea, având în vedere faptul că AM-2201 este un canabinoid sintetic (și datorită specificității sale farmacodinamice), acesta are efecte secundare mai pronunțate, care includ balansare (mers tremurat), tulburări de coordonare, creșterea tensiunii arteriale (sau scăderea pronunțată) și a pulsului, afazie, convulsii, comportament agresiv, mișcări lente, înroșirea conjunctivei, halucinații, somnolență, sopor sau comă, tremurul pleoapelor, sângerări ale gingiilor, midriază, dezorientare, anxietate și paranoia, depresie (în post-efecte), sindromul de depersonalizare / derealizare apare rar. De asemenea, efectele negative includ tahicardie, agitație, halucinații, hipertensiune arterială, o ușoară creștere a glicemiei, hipokaliemie, vărsături, dureri în piept, convulsii, mioclonie, anxietate severă care duce la atacuri de panică și psihoză acută.
Toxicitatea AM-2201 a fost studiată numai pe celule neuronale primare ale creierului anterior și a arătat inducerea citotoxicității în funcție de concentrație. În timpul preincubării cu un antagonist selectiv al CB1, citotoxicitatea АМ-2201 (30 μM) a fost diminuată, ceea ce indică un rol important al receptorilor CB1 în inducerea citotoxicității acestei linii de celule, nu în alte mecanisme. În plus, citotoxicitatea АМ-2201 are loc prin apoptoză și este mediată de caspaze, ceea ce indică un efect neurotoxic puternic. Datorită naturii lipofile a acestei substanțe, nu poate fi exclus faptul că concentrații mai mari au loc în secțiunile profunde (prin efectul de acumulare) sau în celulele epiteliale ale tractului digestiv (care sunt expuse direct la fum sau la substanța pură). Neurotoxicitatea AM-2201 este dovedită de faptul că sistemul endocannabinoid este deja format în sistemul nervos central în curs de dezvoltare din momentul concepției și, de asemenea, de faptul că cannabimimeticul -55,212-2, care interferează în sistemul endocannabinoid, provoacă anencefalie și tulburări neurocomportamentale la descendenți. De asemenea, se poate presupune că, având în vedere proprietățile fizico-chimice ale substanței, aceasta poate trece la țesuturile fetale prin placentă. Cele mai frecvente simptome clinice de sevraj sunt: anxietate, dispoziție instabilă, accese de plâns, senzație de gol interior, dificultăți de respirație, hiperacuzie, dureri somatice, hiperventilație, transpirație intensă, anxietate motorie și internă, insomnie, tuse, tulburări de concentrare.
Efectele pozitive dezirabile ale substanței includ exact aceleași efecte care apar ca urmare a consumului de THC: euforie, relaxare moderată, comportament vesel, unele iluzii și așa mai departe. Cu toate acestea, având în vedere faptul că AM-2201 este un canabinoid sintetic (și datorită specificității sale farmacodinamice), acesta are efecte secundare mai pronunțate, care includ balansare (mers tremurat), tulburări de coordonare, creșterea tensiunii arteriale (sau scăderea pronunțată) și a pulsului, afazie, convulsii, comportament agresiv, mișcări lente, înroșirea conjunctivei, halucinații, somnolență, sopor sau comă, tremurul pleoapelor, sângerări ale gingiilor, midriază, dezorientare, anxietate și paranoia, depresie (în post-efecte), sindromul de depersonalizare / derealizare apare rar. De asemenea, efectele negative includ tahicardie, agitație, halucinații, hipertensiune arterială, o ușoară creștere a glicemiei, hipokaliemie, vărsături, dureri în piept, convulsii, mioclonie, anxietate severă care duce la atacuri de panică și psihoză acută.
Toxicitatea AM-2201 a fost studiată numai pe celule neuronale primare ale creierului anterior și a arătat inducerea citotoxicității în funcție de concentrație. În timpul preincubării cu un antagonist selectiv al CB1, citotoxicitatea АМ-2201 (30 μM) a fost diminuată, ceea ce indică un rol important al receptorilor CB1 în inducerea citotoxicității acestei linii de celule, nu în alte mecanisme. În plus, citotoxicitatea АМ-2201 are loc prin apoptoză și este mediată de caspaze, ceea ce indică un efect neurotoxic puternic. Datorită naturii lipofile a acestei substanțe, nu poate fi exclus faptul că concentrații mai mari au loc în secțiunile profunde (prin efectul de acumulare) sau în celulele epiteliale ale tractului digestiv (care sunt expuse direct la fum sau la substanța pură). Neurotoxicitatea AM-2201 este dovedită de faptul că sistemul endocannabinoid este deja format în sistemul nervos central în curs de dezvoltare din momentul concepției și, de asemenea, de faptul că cannabimimeticul -55,212-2, care interferează în sistemul endocannabinoid, provoacă anencefalie și tulburări neurocomportamentale la descendenți. De asemenea, se poate presupune că, având în vedere proprietățile fizico-chimice ale substanței, aceasta poate trece la țesuturile fetale prin placentă. Cele mai frecvente simptome clinice de sevraj sunt: anxietate, dispoziție instabilă, accese de plâns, senzație de gol interior, dificultăți de respirație, hiperacuzie, dureri somatice, hiperventilație, transpirație intensă, anxietate motorie și internă, insomnie, tuse, tulburări de concentrare.
Last edited by a moderator: