Amfetamină

[HEISENBERG]

Informații generale

Amfetamina (cunoscută și sub numele de alfa-metil-fenetilamină, amfetamină și speed) este o substanță stimulentă clasică din clasa fenetilaminelor. Este compusul de bază al amfetaminelor substituite, un grup divers care include metamfetamina, MDMA, catinona și bupropionul. Mecanismul de acțiune implică promovarea eliberării neurotransmițătorilor dopamină și norepinefrină.

Amfetamina, o substanță descoperită în urmă cu peste 100 de ani, este unul dintre cele mai restricționate medicamente controlate. Aceasta a fost utilizată anterior pentru o mare varietate de afecțiuni și acest lucru s-a schimbat până în acest moment în care utilizarea sa este extrem de restricționată. Amfetamina, cu formula chimică alfa-metil-fenetilamină, a fost descoperită în 1910 și sintetizată pentru prima dată în 1927. După ce s-a dovedit că reduce anestezia indusă de medicamente și produce excitație și insomnie, amestecul racemic de amfetamină a fost înregistrat de Smith, Kline și French în 1935. Structura amfetaminei prezintă un centru chiral și există sub formă de izomeri dextro- și levo-. Primul produs al Smith, Kline și French a fost aprobat de FDA în 1976.

În anii 1930, acesta a fost vândut fără prescripție medicală sub denumirea de "Benzedrine" ca decongestionant. A devenit utilizat pe scară largă pentru a trata o serie de afecțiuni, cum ar fi mahmureala alcoolică, narcolepsia, depresia și obezitatea. În timpul celui de-al Doilea Război Mondial, amfetamina a fost utilizată pentru a promova starea de veghe a soldaților. Această utilizare a dus la o supraproducție mare de amfetamină, iar surplusul rămas după încheierea războiului a ajuns pe piața neagră, provocând inițierea abuzului. Din cauza problemelor legate de dependență și abuz, amfetamina a fost în cele din urmă inclusă pe lista substanțelor controlate în cadrul "Convenției Națiunilor Unite privind substanțele psihotrope" din 1971.

Amfetamina este în prezent, în principal, un medicament eliberat pe bază de rețetă utilizat pentru a trata tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD), narcolepsia și obezitatea. În plus, este utilizată pe scară largă în mod ilicit ca agent de îmbunătățire a performanței și substanță recreativă.

Proprietăți fizice

• Formula C9H13N
• Masa molară 135,210 g/mol
• Densitate 0,936 g/cm3 la 25 °C
• Punct de topire 11,3 °C (52,3 °F)
• Punct de fierbere 200-203 °C (397 °F) la 760 mmHg

Proprietăți chimice

Baza liberă a amfetaminei este un lichid uleios volatil incolor cu miros caracteristic de "pește" și gust acru, de arsură, puțin solubil în apă, ușor solubil în solvenți organici, punct de fierbere 200-203 °C.

Amfetamina este un omolog metil al neurotransmițătorului de mamifere, fenetilamina, cu formula chimică C9H13N. Atomul de carbon adiacent aminei primare este un centru stereogenic, iar amfetamina este compusă dintr-un amestec racemic 1:1 de doi enantiomeri. Acest amestec racemic poate fi separat în izomerii săi optici: levoamfetamina și dextroamfetamina (izomerii l- și d-). Sărurile solide de amfetamină frecvent preparate includ clorhidrat, fosfat, sulfat de amfetamină. Sulfatul de dextroamfetamină este cea mai frecventă sare enantiopură. Amfetamina este, de asemenea, compusul părinte al propriei sale clase structurale, care include o serie de derivați psihoactivi.

Moduri de sinteză

Există o listă a celor mai populare modalități de sinteză a amfetaminei. Toate acestea au propriile avantaje și dezavantaje. Cea mai populară sinteză neselectivă este reducerea P2NP, care poate fi efectuată cu amalgam de aluminiu(Al). De asemenea, este posibilă reducerea prin NaBH4, LAH sau hidrogen gazos cu catalizator (PtO2 sau Pd/C) și exces de presiune. P2NP poate fi sintetizat prin condensarea simplă a nitroetanului cu benzaldehida.

Una dintre cele mai comune metode de producere clandestină a amfetaminei este reacția Leuckart, care constă în condensarea fenilacetonei (fenil-2-propanonă, P2P) cu formamidă sau formatul de amoniu în prezența acidului formic și hidroliza acidă ulterioară a N-formilamfetaminei rezultate.

A mfetamina poate fi preparată și prin aminare reductivă a fenilacetonei (P2P) în prezența unui catalizator metalic. Reacția se desfășoară cu formarea unei imine intermediare. Exemple de reacție sunt: Reducerea catalitică eterogenă a fenilacetonei cu amoniac. Catalizatorul poate fi paladiu pe carbon, oxid de platină sau nichel Raney. Restaurarea cu amalgame de aluminiu, zinc sau magneziu.

Dacă este necesar, stereoizomerii amfetaminei, dextroamfetamina și levoamfetamina, pot fi separați folosind acid tartric. În plus, a fost publicată o metodă pentru sinteza stereoselectivă a dextroamfetaminei, care constă în aminarea reductivă a fenilacetonei cu S-α-metilbenzilamină. Imina obținută se reduce cu Pd/C sau nichel Raney și se recristalizează sub formă de clorhidrat. Grupa N-benzil este apoi hidrogenolizată în prezența paladiului pe cărbune pentru a forma dextroamfetamină cu puritate optică ridicată.

Analiză și purificare

Substanțele toxice și periculoase sunt utilizate în orice mod de sinteză a amfetaminei. Există două metode de purificare a amfetaminei "spălarea produsului" și metoda mai avansată "extracția acido-bazică".

Spălarea medicamentului este o parte esențială și finală a aproape oricărei sinteze. Uneori se repetă de mai multe ori. Metoda este disponibilă oricui, nu necesită abilități, poate îmbunătăți semnificativ calitatea produsului și a prezentării. Metoda este ideală pentru cantități mici. Spălarea este indicată pentru reziduurile de P2NP, alcali, acizi și așa mai departe. Spălarea nu va elimina contaminanții (paracetamol, cafeină etc.) și sărurile de mercur.

Cea mai accesibilă, și deci mai ușoară, este spălarea amfetaminei cu alcool izopropilic (IPA). Mai dificil de utilizat este acetona anhidră. IPA nu conține apă și, prin urmare, nu dizolvă sarea amf. Cheia succesului procesului este lipsa apei. Aceasta este necesară pentru evitarea dizolvării amfei cu poluanții, deoarece aceștia vor fi aruncați.

Extracția acido-bazică (ABE), ca metodă de purificare, vă permite să obțineți un medicament de înaltă calitate. Metoda este bună datorită utilizării reactivilor, uneltelor și instrumentelor disponibile.

Amfetamina este tăiată inacceptabil de des de cofeină, amidon, nootropice cum ar fi Cinnarizine și Piracetam, a-PVP, metamfetamină și alte stimulente și substanțe de farmacie. Există mai multe metode de a vă verifica amfetamina. Cea mai populară și mai ușoară metodă este reactivii pentru testarea drogurilor. Puteți citi despre alte metode în Protocolul de evaluare a amfetaminei.

Există imagini cu diferite probe de amfetamină după testarea cu reactivi

Efecte și dozare

Efectele subiective includ stimularea, creșterea concentrării, creșterea motivației, creșterea libidoului, suprimarea apetitului și euforia. Se administrează de obicei pe cale orală, dar poate fi și insuflată, injectată sau administrată rectal. Dozele mici tind să crească concentrarea și productivitatea, în timp ce dozele mari tind să crească sociabilitatea, dorința sexuală și euforia.

Amfetamina are un potențial ridicat de abuz. Utilizarea cronică (adică doze mari, administrare repetată) este asociată cu redozare compulsivă, toleranță crescândă și dependență psihologică. În plus, abuzul a fost asociat cu o serie de probleme de sănătate, în special probleme cardiovasculare, cum ar fi hipertensiunea arterială și riscul crescut de accident vascular cerebral. Se recomandă utilizarea practicilor de reducere a riscurilor în cazul utilizării acestei substanțe.

[SPOILER=Efecte fizice]

Stimulare - Amfetamina este considerată a fi foarte energică și stimulantă. Aceasta poate încuraja activități fizice precum dansul, socializarea, alergatul sau curățenia. Stilul special de stimulare pe care îl produce amfetamina poate fi descris ca fiind forțat. Aceasta înseamnă că, la doze mai mari, devine dificil sau imposibil să stai nemișcat. Încleștarea maxilarelor, tremurăturile involuntare ale corpului și vibrațiile devin prezente, rezultând în tremurături extreme ale întregului corp, instabilitate a mâinilor și o pierdere generală a controlului motor fin. Aceasta este înlocuită cu o ușoară oboseală și epuizare generală în timpul compensării experienței.

• Senzații corporale spontane - "High-ul corporal" al amfetaminei poate fi descris ca o senzație de furnicături euforice moderate care cuprinde întregul corp. Această senzație menține o prezență constantă care crește în mod constant odată cu debutul și își atinge limita odată cu atingerea vârfului.

• Euforie fizică

• Bătăi anormale ale inimii

• Creștere a ritmului cardiac

• Creșterea tensiunii arteriale - Cu aproximativ 30 mmHg sistolică și 20 mmHg diastolică, de la utilizatorii naivi care iau 40 mg d-AMP.

• Suprimarea apetitului

• Bronhodilatație

• Deshidratare

• Uscăciunea gurii

• Urinare frecventă

• Dificultate la urinare

• Creșterea temperaturii corporale

• Transpirație crescută

• Manie - Amfetamina poate produce manie la persoanele predispuse genetic, cum ar fi cele din spectrul tulburării bipolare sau schizofreniei. Dozele mai mari și privarea de somn par să crească riscul.

• Greață - Aceasta poate fi atenuată prin consumul de alimente înainte de dozare și pe parcursul experienței.

• Dilatarea pupilei - Acest efect este experimentat numai la doze obișnuite până la doze mari și este mai proeminent în timpul reducerii.

• Sincopă reflexă

• Creșterea rezistenței

• Măcinarea dinților - Măcinarea dinților poate fi prezentă la doze mai mari. Cu toate acestea, este mai puțin intensă decât cea a MDMA.

• Disfuncție erectilă temporară

• Vasoconstricție - Consumul de amfetamină determină constricția vaselor de sânge, ceea ce duce la ajungerea insuficientă a sângelui în anumite părți ale corpului. Acest lucru poate provoca senzații de furnicături sau durere, o senzație de frig, amorțeală, paloare sau modificări ale culorii pielii, în special la nivelul degetelor de la mâini și de la picioare.

[/SPOILER]

[SPOILER=Efect vizual]

• Efectele vizuale ale amfetaminei sunt inconsistente și apar doar ușor sesizabile la doze mai mari. Ele sunt oarecum comparabile cu efectele vizuale ale deliranților și apar mai ușor în zonele întunecate.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distorsiuni]

• Deriva - Acest efect este de obicei subtil și abia vizibil și apare doar la doze mai mari sau atunci când este combinat cu canabis. De obicei, acesta constă în deriva de nivel 1-2.

• Alterarea luminozității - Amfetamina poate face ca spațiile să pară mai luminoase ca urmare a efectelor sale de dilatare a pupilelor.
• Urmărire - Acest efect este imperceptibil cu doze mici. Este mai pronunțat cu doze mai mari și mai ales atunci când cineva devine lipsit de somn, ceea ce, pe de altă parte, poate fi ușor provocat de alte efecte ale acestei substanțe. Transformări - Acest efect apare foarte rar și, de obicei, numai atunci când utilizatorul a luat doze mari, își revine sau a fost treaz pentru perioade neobișnuit de lungi. Acestea sunt de obicei foarte ușoare atunci când apar.

[/SPOILER]

[SPOILER=State halucinante]

• Transformări - Acest efect apare foarte rar și, de obicei, numai atunci când utilizatorul a luat doze mari, își revine sau a fost treaz pentru perioade neobișnuit de lungi. Acestea sunt de obicei foarte ușoare atunci când apar.

• Geometrie - Acest efect este raportat de unii utilizatori de amfetamină și substanțe înrudite, de obicei la doze mai mari atunci când se încearcă să se adoarmă. Acesta poate fi descris în variantele sale ca fiind simplist, algoritmic, sintetic, slab iluminat, multicolor, lucios, cu margini ascuțite, cu zoom, neted, unghiular, imersiv și progresiv. Apare de obicei la nivelul 3, însă poate progresa la 4 și 5 atunci când este combinat cu substanțe precum canabisul sau DXM.

[/SPOILER]

[SPOILER=Efecte cognitive]

• Îmbunătățirea analizei
• Euforie cognitivă
• Redozare compulsivă
• Umflarea ego-ului
• Suprimarea emoțiilor - Acest efect este de obicei cel mai intens la doze ușoare și obișnuite și este mai frecvent raportat în cazul utilizării medicale decât în cazul utilizării recreative.
• Îmbunătățirea concentrării - Acest efect este cel mai eficient la doze mici până la moderate, deoarece orice doză mai mare va afecta de obicei concentrarea.
• Creșterea libidoului - Deși consumul de amfetamină poate provoca senzații de îmbunătățire sexuală, constricția vaselor de sânge poate face dificilă obținerea sau menținerea unei erecții.
• Creșterea aprecierii muzicii
• Iritabilitate - Acest lucru este mai probabil să apară la doze mai mari.
• Îmbunătățirea memoriei
• Creșterea motivației
• Psihoză - Acest efect apare numai fie la persoanele predispuse, fie după o utilizare cronică, cu frecvență ridicată, sau din cauza privării de somn.
• Suprimarea sugestibilității
• Accelerarea gândirii
• Organizarea gândirii
• Distorsiunea timpului - Aceasta poate fi descrisă ca experiența accelerării timpului și a trecerii acestuia mult mai repede decât ar fi în mod normal atunci când sunteți treaz.
• Trezirea

[/SPOILER]

[SPOILER=Efecte ulterioare]

Efectele care apar în timpul compensării unei experiențe cu stimulente se simt, în general, negative și inconfortabile în comparație cu efectele care au apărut în timpul vârfului său. Acest lucru este adesea denumit "comedown" și apare din cauza epuizării neurotransmițătorilor. Efectele sale includ în mod obișnuit:

• Anxietate - Anxietatea poate atinge niveluri severe în timpul comedown-ului la unii utilizatori.
• Suprimarea apetitului
• Oboseală cognitivă
• Depresie
• Creșterea ritmului cardiac - În timp ce concentrația sanguină de amfetamină și majoritatea efectelor subiective sunt cele mai ridicate la aproximativ 3 ore după administrare, ritmul cardiac atinge vârful mult mai târziu, la 10 ore după administrare.
• Iritabilitate
• Suprimarea motivației
• Picioare neliniștite
• Paralizia somnului - Unii utilizatori notează paralizia somnului după consumul de amfetamină.
• Suprimarea viselor
• Decelerarea gândirii
• Trezirea - Insomnia care urmează unei serii repetate de doze de amfetamină poate dura mai mult de o zi la unii utilizatori.
• Suprimarea motivației - Experiențele pot varia de la demotivare ușoară la stări extreme de dezinteres. Acest efect este mai proeminent la doze frecvente și mari.

[/SPOILER]

Farmacologie

Amfetamina își exercită efectele comportamentale prin creșterea activității de semnalizare a neurotransmițătorilor norepinefrină și dopamină în căile de recompensă și funcție executivă ale creierului. Efectele de întărire și motivaționale ale amfetaminei se datorează în principal creșterii activității dopaminergice în calea mezolimbică.

Efectele euforice și de stimulare locomotorie ale amfetaminei depind de amploarea și viteza cu care aceasta crește concentrațiile sinaptice de dopamină și noradrenalină în striatum.

Este un agonist complet puternic al receptorului 1 asociat aminei de urmă (TAAR1) și interacționează cu transportorul vezicular de monoamină 2 (VMAT2). Acțiunea combinată asupra TAAR1 și VMAT2 duce la creșterea concentrațiilor de dopamină și norepinefrină în sinapse, ceea ce stimulează activitatea neuronală.

Dextroamfetamina este un agonist mai puternic al TAAR1 decât levoamfetamina. În consecință, dextroamfetamina produce o stimulare mai mare a SNC decât levoamfetamina, de aproximativ trei până la patru ori mai mare, dar levoamfetamina are efecte cardiovasculare și periferice ușor mai puternice.

Biodisponibilitatea exactă a amfetaminei nu este cunoscută, dar se crede că este de peste 75% pe cale orală și mai mare prin injectare sau administrare intranazală. Absorbția și excreția sa pot depinde de pH. Deoarece este o bază slabă, cu cât mediul este mai bazic, cu atât mai mult medicament se găsește într-o formă solubilă în lipide și absorbția prin membranele celulare bogate în lipide este foarte favorizată. Răspunsul maxim al amfetaminei apare la 1-3 ore după administrarea orală și la aproximativ 15 minute după injectare. Absorbția completă a amfetaminei se face de obicei după 4-6 ore. Forma de bază este mai ușor absorbită în intestin și mai puțin ușor eliminată de rinichi, ceea ce îi poate crește timpul de înjumătățire. Aceasta este eliminată de rinichi prin excreție și o cantitate mică este eliminată de enzimele hepatice.

Date privind piața ilegală

Oferta globală de stimulente de tip amfetamină (ATS)

În 2020 a fost confiscată o cantitate record de peste 525 de tone de ATS, ceea ce reprezintă o creștere cu 15 % față de anul 1 și a continuat tendința ascendentă observată în perioada 2010-2020. Cantitățile de metamfetamină confiscate au crescut de cinci ori în această perioadă de 10 ani, cantitățile de amfetamină confiscate aproape s-au cvadruplat,iarcantitățile de "ecstasy" confiscate au crescut de peste trei ori.

Consumul de amfetamine a continuat să crească, dar există semne de scădere a cererii de tratament în 2020. În principal pe baza răspunsurilor autodeclarate la sondajele efectuate în rândul populației generale, se estimează că un total de 34 de milioane de persoane cu vârste cuprinse între 15 și 64 de ani, sau 0,7% din populația globală, au consumat amfetamine în ultimul an, iar 20 de milioane (0,4%) au consumat substanțe de tip "ecstasy". Unii dintre acești consumatori au folosit ambele tipuri de substanțe. Cele mai frecvent utilizate două amfetamine sunt amfetamina și metamfetamina.

Estimarea globală a consumului de amfetamine a fost similară în 2010, cu 33 de milioane de consumatori în ultimul an sau 0,7% din populația cu vârsta cuprinsă între 15 și 64 de ani. Cu toate acestea, aceste estimări trebuie interpretate cu prudență din cauza lipsei de date din principalele țări consumatoare din Asia, unde alți indicatori de piață, cum ar fi confiscările și prețurile, sugerează o expansiune în ultimul deceniu. Informațiile calitative bazate pe percepția tendințelor raportate de experții naționali către UNODC arată o creștere continuă atât a consumului de amfetamine, cât și a numărului de persoane aflate în tratament pentru amfetamine în ultimul deceniu. Cu toate acestea, datele pentru 2020 arată că această tendință de creștere s-a oprit și că este posibil ca numărul persoanelor aflate sub tratament pentru amfetamine să fi scăzut, în concordanță cu o scădere generală a tratamentului ca urmare a pandemiei COVID-19. e Tendințele derivate din astfel de informații calitative sunt în concordanță cu indicatorii de ofertă disponibili, cum ar fi prețurile și confiscările, care indică o expansiune globală continuă a pieței de amfetamine. Informațiile calitative de acest tip suferă de limitări metodologice, dar au avantajul că iau în considerare studiile la scară mică și observațiile experților cu privire la țările în care nu se efectuează în mod regulat anchete privind consumul de droguri. Informațiile calitative privind tendințele în ceea ce privește consumul de "ecstasy" au fost raportate sub diferite categorii de către țări înainte de punerea în aplicare de către UNODC a noului său instrument de colectare a datelor (chestionarul actualizat pentru rapoartele anuale, care a intrat în uz în 2020), astfel încât rapoartele calitative privind tendințele în ceea ce privește consumul de "ecstasy" sunt limitate la perioada 2019-2020. Aceste rapoarte sugerează o creștere moderată la nivel global. În același timp, studiile din țările în care "ecstasy" este utilizat în contexte recreative sugerează că utilizarea "ecstasy" a scăzut mai mult decât orice alt drog în timpul pandemiei în țările respective. Analiza apelor reziduale, deși limitată ca acoperire geografică la Europa, America de Nord și unele părți din Asia și Oceania, sugerează, de asemenea, că utilizarea "ecstasy" a scăzut între 2019 și 2020 mai mult decât utilizarea amfetaminelor. În majoritatea locațiilor analizate, au fost identificate niveluri crescute de consum de MDMA, în timp ce într-o ușoară majoritate a acestor locații a fost detectată creșterea consumului de amfetamine și scăderea consumului de metamfetamine. Primele date privind analiza apelor uzate din 2021 sugerează o creștere generală a consumului de amfetamină în majoritatea locațiilor monitorizate de grupul CORe de analiză a apelor uzate, majoritatea din Europa, între 2020 și 2021; o creștere și o scădere a consumului de metamfetamină în aproximativ același număr de locații; și o scădere continuă a consumului de MDMA într-o mare majoritate a locațiilor.

 

[Doktor Faust]

Amfetamină

PROIECT

Observații, adăugiri și sugestii de corecții privind procedurile de sinteză a amfetaminei și aspectele conexe

Acest document este un proiect și prezintă o imagine de ansamblu a procedurilor generale de sinteză pentru prepararea amfetaminei și a analogilor acesteia, în principal pe scară largă.

Documentul este pregătit ca o completare și corecție la articolul actual privind amfetamina, în principal la secțiunea privind procedurile sintetice. Sunt incluse diverse comentarii, adăugiri și sugestii de corecții.

Diverse reprezentări ale enantiomerilor amfetaminei

Fig. 1 Reprezentarea de bază a doi enantiomeri, (+) S și (-) R


Vezi atașamentul FOknWcvPsy.jpg

Fig. 2. Imagine a amfetaminei (+) S, numai geometria (png, fond transparent, 600 dpi)

Fig. 3. Imagine a amfetaminei (+) S, numai geometrie (png, fundal transparent, ~500 dpi, redare diferită)

Fig. 4. Imaginea amfetaminei (+) S, geometria și volumul aproximativ, semitransparent

Introducere

Deși există numeroase metode de sintetizare a amfetaminei și a analogilor săi la scară mică, de laborator (în general < 1 g), doar câteva proceduri sunt adecvate pentru cantități de mai multe grame și kilograme. În acest scop, trebuie luați în considerare mai mulți factori, inclusiv rentabilitatea, disponibilitatea echipamentelor și a substanțelor chimice, pericolele potențiale (de exemplu, riscurile de explozie, riscurile de incendiu, produsele secundare nocive, măsurile de protecție personală necesare), numărul și complexitatea etapelor de reacție, mărimea loturilor, timpul total necesar pentru a produce cantitățile necesare și altele.

Echipamentele avute în vedere în prezentul document includ diferite flacoane de reactor, cu un volum de până la 20 L, recipiente de hidrogenare din oțel, de joasă presiune, de capacitate similară, agitatoare mecanice și magnetice de volum mare, sisteme de încălzire corespunzătoare, sticlărie de laborator standard și articole din plastic etc. Nu au fost luate în considerare echipamentele de producție la scară industrială (în special recipientele reactoarelor metalice).

Precursorii chimici necesari pentru sinteze se limitează la fenilacetonă (BMK) sau analogii săi substituiți, precum și la benzaldehidă și derivații săi. Sintezele aprofundate, în mai multe etape, ale precursorilor necesari ar putea fi descrise într-un document separat.

Examinarea atentă a literaturii științifice publicate (lucrări, brevete, rapoarte etc.), precum și vasta experiență de primă mână, reduc în esență metodologia disponibilă la patru proceduri generale, după cum se arată în schema 1. (În afară de alchilarea reductivă directă a BMK, procedurile corespund reacțiilor menționate pe scurt în articolul curent privind amfetamina).

Documentul constă din cinci capitole scurte. Patru corespund procedurilor de reacție denumite A, B, C și D în schema 1, în timp ce capitolul E reprezintă o procedură de separare a doi enantiomeri ai amfetaminei: (+)S și (-)R.

După fiecare capitol, sunt furnizate referințe relevante, în principal la exemplele specifice. Fiecare referință poate fi descărcată, în mod gratuit și anonim, de la linkurile de descărcare directă furnizate.

Schema 1. Metode practice generale, A-D, pentru sinteza amfetaminei și a unor analogi ai acesteia

Referințe pentru introducere

(Referințe generale în chimie organică, sinteză și farmacologie)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Descărcați de pe Library Genesis, https://libgen.is/ (și alte domenii, dacă există) și de pe linkurile în oglindă din acestea (unele pot să nu funcționeze). Căutați pe site folosind ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Descărcare de la: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versiune: pdf cu text) sau:

https://libgen.is/ (și alte domenii Library Genesis, dacă există), precum și legăturile în oglindă din acestea (unele pot să nu funcționeze). Căutați folosind ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - Ediția a doua - 2014. Redactor șef: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Descărcați de pe https://libgen.is/ (și de pe alte domenii ale Bibliotecii Genesis, dacă există) și de pe linkurile în oglindă de pe acestea (unele pot să nu funcționeze). Căutați pe site folosind ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Editors-in-Chief: Barry M. Trost și Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Descărcați de pe : https://libgen.is/ (și de pe alte domenii, dacă există) și de pe linkurile în oglindă din acesta (unele pot să nu funcționeze). Căutați pe site folosind textul "Sinteză organică cuprinzătoare Trost", versiune pdf, fiecare volum este un fișier separat.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 de McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Descărcați de pe: https://libgen.is/ (și de pe alte domenii, dacă există) și de pe linkurile în oglindă din acesta (unele pot să nu funcționeze). Căutați pe site folosind ISBN 978-1-26-425808-6

Capitolul A.



O procedură generală în două etape pentru prepararea

diferitelor amfetamine prin reducerea aril-nitroalcenelor

Aril-nitroalcenele se prepară ușor prin condensarea aldehidelor aromatice cu nitroalcani alifatici (nitrometan, nitroetan etc.). Condensarea este un proces în două etape, care implică reacția nitroaldolului (reacția Henry)1 , urmată de deshidratarea spontană. Ulterior, reducerea totală a aril-nitroalchenelor (atât a grupării nitro, cât și a dublei legături), furnizează amina primară corespunzătoare, cum ar fi amfetamina, după cum se arată în schema 2.

Schema 2. Procedura generală de sinteză a amfetaminei, prin aril-nitroalcene

Prima etapă, condensarea/dehidratarea aldolului, se realizează în prezența unui catalizator, în principal baze ușoare, cum ar fi butilamina în toluen, acetatul de amoniu în acid acetic sau un acetat de amoniu pur, solid. (Utilizarea anilinei, C6H5NH2, ca catalizator, prezentată în schema originală, nu a fost identificată în literatura de specialitate, ar putea fi posibilă, deși formează imine stabile cu aldehidele aromatice, cunoscute ca baze Shiff). Procedura este exemplificată de trei referințe.2

Reducerea nitroalchenelor obținute, folosind diverși reactivi, este detaliată în continuare.

Este demn de remarcat faptul că o reducere parțială a nitroalcenelor, folosind fier metalic și acid clorhidric, produce cetonele corespunzătoare (cum ar fi fenilacetona și analogii săi), mai degrabă decât amfetaminele, exemplu în schema 3. 3,4

Schema 3 Reducerea parțială a aril-nitroalcenelor la aril-acetone și cetone aferente

A doua etapă de reducere produce o amină saturată (de exemplu, amfetamină). O majoritate covârșitoare a acestor reduceri au fost realizate folosind hidrură de litiu-aluminiu (LiAlH4, LAH), în eter sau tetrahidrofuran (THF), după cum se arată în referințele selectate.5a-5d

Doar câteva exemple au implicat hidrogenarea catalitică (de exemplu, H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanol).5e

Foarte recent, a fost publicată o metodă nouă, care utilizează NaBH4/CuCl2 ca agent de reducere. Metoda pare a fi simplă, ieftină și practică, însă lucrarea nu a fost revizuită de colegi și, până în prezent, rezultatele nu par să fi fost verificate independent.5f

În concluzie, formarea și reducerea aril-nitroalcenului reprezintă o metodă eficientă și fiabilă, în două etape, de preparare a diferitelor amfetamine, inclusiv a amfetaminei în sine. Aceasta necesită utilizarea LiAlH4 (LAH) ca agent reducător și a diferitelor eteri ca solvent (în principal eter dietilic sau tetrahidrofuran, THF). Principalele dezavantaje ale procedurii, în special la scară largă, sunt necesitatea de a utiliza solvenți strict anhidri, excluderea umidității în timpul reducerii, precum și riscurile de explozie. Explozia poate avea loc dacă LAH intră în contact cu apă, alcooli sau acizi, fie în timpul prelucrării, fie accidental. De asemenea, eterii sunt foarte inflamabili, iar vaporii se pot aprinde ușor exploziv. (Scânteile electrostatice sunt întâlnite frecvent în laboratoare, instalații de producție și gospodării și nu au legătură cu scânteile produse de aparatele electrice ). În plus, dacă nu sunt stabilizate corespunzător și în contact cu aerul, eterii formează ușor peroxizi care sunt extrem de explozivi și spontani, fără nicio sursă de căldură. Exploziile pot fi devastatoare (și potențial letale), după cum se poate observa la prima vedere.

În concluzie, schema inițială, prezentată mai jos, precum și textul principal, pot fi modificate în conformitate cu schema 2 și cu discuția de mai sus.

Referințe pentru capitolul A



1. Recenzii ale reacției Henry (reacția nitroaldolului):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, în Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Pages 321-340, Editor(i): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/ folosind numărul DOI furnizat (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Link direct către pagina editorului: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Reacția Henry (Nitroaldol). Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Descărcare de pe site-ul https://sci-hub.se/: utilizând numărul DOI furnizat (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Trei exemple de preparate din nitroalchene (condensarea aldehidei aromatice și a nitroalcanului).

2a Sinteze organice, Coll. Vol. 4, p.573 (1963); Vol. 35, p.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Catalizator: butil amină; solvent: toluen; rfl., ~5 h, randament: >~80-90%). Descărcați direct de la adresa: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Catalizator: acetat de amoniu; fără solvent; 2h ~100oC, randamente: >~80-90%). Descărcați direct de la adresa: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (articol cu acces liber).



2c Catherine B. Gairaud et al. Sinteza w-Nitrostyrenelor. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Condiții: Catalizator: acetat de amoniu; solvent: acid acetic; 2h. ~120oC, randament izolat: >~55%) .

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI furnizat (10.1021/Jo01129a001).



3. Sinteze organice, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Methoxyphenylacetone. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Descărcați direct de la adresa: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Amine secundare fiziologic active. β-(o-Metoxifenil)-izopropil-N-metilamină și compuși înrudiți. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI furnizat (10.1021/ja01100a043)



5. Exemple de reducere completă a nitroalchenei



Patru exemple de reducere a nitroalcanului la amina primară saturată, utilizând LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analogi ai a-metilfentilaminei (amfetamină). I. Sinteza și activitatea farmacologică a unor analogi metoxi și/sau metilici. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Descărcare de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI furnizat (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. α-alchil-fenetilamine substituite cu sulf ca inhibitori selectivi și reversibili ai MAO-A:Activități biologice, analiză CoMFA și modelarea site-ului activ. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI furnizat (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. "Hybrid" benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson și colab. Sinteza și examinarea farmacologică a 1-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-aminopropanului și a 5-metoxi-6-metil-2-aminoindanului: asemănări cu 3,4-(metilendioxi)metamfetamina (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Un exemplu de hidrogenare catalitică a nitroalcenului la amina primară saturată.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, Aprilie 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Un exemplu de reducere a nitroalchenei la amina primară saturată, utilizând NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Acest conținut este un preprint și nu a fost revizuit de colegi. (Acces deschis)

Descărcați de pe site-ul https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Capitolul B.



O procedură generală, în două etape, pentru prepararea diferitelor amfetamine prin reducerea oximelor

Procedura este aplicabilă amfetaminei în sine, precum și diferiților analogi, substituiți pe inelul benzenic. Analogii necesită fenilacetonă (BMK) substituită corespunzător

introducere

Procedura implică două etape: 1. Pregătirea oximei și 2. Reducerea oximelor.

Compușii carbonilici, aldehidele și cetonele reacționează ușor cu hidroxilamina (sub formă de sare de clorhidrat) pentru a forma oximă. Acești compuși sunt de obicei solizi, stabili, ușor de izolat, purificat și manipulat. Deși nu sunt deosebit de reactive, oximele pot fi reduse la amine primare, folosind agenți reducători precum LiAlH4 (LAH), sodiu metalic în alcooli (etanol anhidru, propanol), hidrogenare catalitică și, mai rar, alți reactivi.

Oximele din adehide (aldoxime) și cetone (cetoxime) au fost utilizate mult timp ca precursori imediați ai aminelor primare, obținându-se astfel acești compuși din compuși carbonilici, printr-o procedură în două etape.

Sinteza generală este rezumată în schema 4 și exemplificată prin prepararea amfetaminei din BMK. Această abordare, care implică reducerea cu sodiu/propanol, (incluzând, de asemenea, separarea racematului de amfetamină), a fost publicată recent.1

Schema 4. O procedură generală pentru sinteza amfetaminei și a analogilor, prin reducerea intermediarului oxime

1. Prima etapă: formarea oximei. Condensarea are loc rapid și cantitativ, în prezența unei baze ușoare, care eliberează hidroxilamina liberă din sarea sa de clorhidrat (hidroxilamina liberă este instabilă, spre deosebire de sarea sa. Ambele sunt foarte toxice și trebuie manipulate cu grijă).

Condițiile generale includ (printre altele): Na2CO3, etanol, apă;2a dil. NaOH, apă, etanol;2b și acetat de sodiu, metanol.2c

Această etapă nu ar trebui să fie deosebit de periculoasă la nicio scară.

2. A doua etapă: reducerea oximei la amină primară (de exemplu, amfetamină și analogii săi). Condițiile generale includ, printre altele: a) hidrogenarea catalitică (hidrogen și un catalizator),3a, 3b b) sodiu metalic/alcool (etanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 în eteri.3e, 3f, 3g și altele d), e), f).

a) Procedurile cunoscute de hidrogenare catalitică3a, 3b necesită presiuni mari (>100 atm) și echipamente speciale (bombe de hidrogenare, rezervor de hidrogen, manometre și regulatoare de presiune etc.). Catalizatorul obișnuit este nichelul Raney, deoarece catalizatorii cu paladiu sunt adesea predispuși la otrăvirea (inactivarea) catalizatorului. În general, hidrogenarea nu pare a fi convenabilă la scări mari (de exemplu, >50-100 g). (Ar putea exista proceduri mai bune și mai rentabile).

b) Procedurile care utilizează sodiu metalic în alcooli1,3c,3d (etanol, propanol) necesită un exces mare de sodiu (10 eq), care se adaugă treptat la amestecul de reacție. (Un proces incomod și periculos pe scară largă). De asemenea, sunt necesari alcooli anhidri, iar metoda prezintă un risc serios de explozie, deoarece sodiul reacționează violent cu alcoolul (și exploziv cu apa, în caz de accident). În plus, se dezvoltă hidrogen gazos foarte inflamabil și exploziv. În general, protocoalele specifice cunoscute sunt nepractice, costisitoare și foarte periculoase la scări mari, de exemplu >20-50 g. (Ar putea fi dezvoltate modificări mai convenabile și mai puțin periculoase).

c) Procedurile care utilizează LiAlH4 în eteri (eter dietilic, THF) sunt în general mai convenabile, deși necesită volume mari de solvent (eter dietilic). Multe exemple au fost raportate în literatura de specialitate și sunt citate trei referințe.3e-3g Având în vedere volumele necesare de solvent, scalabilitatea metodei este probabil limitată la 50-100 g de amfetamină pe lot, dacă nu mai puțin.

Alte metode de reducere a oximelor la amine primare au fost raportate în literatura științifică, dar sunt mai puțin studiate, pot eșua complet sau pot duce la randamente scăzute și produse secundare. (Unele ar putea fi îmbunătățite prin experimente suplimentare și optimizare). Acestea sunt după cum urmează:

d) Metoda generală pentru reducerea oximei folosind NaBH4 și NiCl2 hidratat în metanol.3h

Metoda a fost aplicată la reducerea diverselor oime la amine primare, dar nu la amfetamină sau analogii săi. Randamentele sunt în general >90%, însă dezavantajul major este utilizarea unui exces mare de NaBH4 (10 eq) și 2 eq de NiCl2 x 6 H2O, pentru 1 eq de oxima. Deși sunt posibile modificări, în forma sa actuală nu are potențial de producție.

e) Metoda generală de reducere a oximelor folosind formatul de amoniu și magneziu metalic pulverizat ca catalizator.3i

Metoda a fost aplicată la reducerea diverselor oime la amine primare, dar nu la amfetamină sau analogii acesteia. Randamentele sunt în general >80%. Metoda utilizează 3 eq de HCO2NH4 și 4 eq de pulbere de Mg pentru 1 eq de oximă, realizând conversia completă în < 1 h. Metoda, dacă este reproductibilă, ar putea avea un potențial de producție moderat. Dezavantajele posibile sunt proprietățile pulberii comerciale de Mg (disponibilă la diferiți furnizori) și procedura de izolare (amfetamina, care este relativ volatilă, ar trebui distilată). În general, probabil că merită să se experimenteze.

f) Metoda generală de reducere a oximelor folosind zinc metalic și acid acetic sau amalgam de aluminiu.

Deși eficient pentru unele oime activate,3j, 3k se pare că zincul nu oferă decât randamente scăzute ale aminelor din cetoximele obișnuite, incluzând probabil amfetaminele. Folia de aluminiu, acoperită cu o peliculă foarte subțire de amalgam, a redus eficient o oximă activată,3l însă reducerea cetoximelor obișnuite (inclusiv a precursorului amfetaminei) pare să ofere randamente mai scăzute și ar putea exista produse secundare. În plus, procedura utilizează clorură de mercur (II) foarte toxică (HgCl2). Prin urmare, aceasta prezintă un risc real de contaminare și intoxicare cu mercur elementar și compușii săi și ar trebui evitată pentru orice produse destinate consumului.



În concluzie, reacția inițială, schema de mai jos, este eronată. Procedurile corecte sunt discutate în capitolul B de mai sus și sunt prezentate în schema 4. Prin urmare, schema inițială ar trebui corectată în consecință și, eventual, modificată și extinsă

Schema originală:

Referințe pentru capitolul B



1. Sinteza completă recentă a amfetaminei (și a metamfetaminei):

Kristýna Dobšíková et al. Analiza conformațională a amfetaminei și a metamfetaminei: o abordare cuprinzătoare prin spectroscopie vibrațională și chiroptică. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Articol cu acces deschis). Procedura sintetică detaliată pentru sinteza amfetaminei este prezentată într-un fișier separat, (informații suplimentare, la adresa: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Short description: Experimentul implică prepararea oximei, urmată de reducerea la amfetamină racemică, utilizând Na/propanol. Randament: ~8,5 g, ~85% în două etape). De asemenea, sunt incluse procedurile pentru separarea amfetaminei racemice (metoda acidului tartric) și sinteza metamfetaminei, în două etape, din amfetamină).



2. Metode generale de preparare a oximelor ( din cetone și clorhidrat de hidroxilamină)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Condiții: Na2CO3,, etanol, apă)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Condiții: dil. NaOH, apă, etanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Condiții: acetat de sodiu, metanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Metode generale de reducere a oximelor la amine primare



Reduceri catalitice (hidrogen și un catalizator)



3a Fred W. Hoover et al. Sinteza 2-amino-1-fenil-1-propanolului și a derivaților săi metilați. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Descărcare de pe site-ul https://sci-hub.se/ folosind numărul DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Amine secundare fiziologic active. β-(o-Metoxifenil)-izopropil-N-metilamină și compuși înrudiți. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descărcare de pe site-ul https://sci-hub.se/ folosind numărul DOI 10.1021/ja01100a043



Reducere folosind sodiu metalic/alcooli



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, p. 776.(descărcare de la https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier. European Journal of Medicinal Chemistry,volumul 45, numărul 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/ folosind numărul DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reductions using LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Descoperirea de tetrahidrocarbazoli ca inhibitori duali pERK și pRb. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Descărcare de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al.. Studiu de rezonanță paramagnetică electronică (EPR) a derivaților de camptotecină marcați cu spin: O privire diferită a complexului ternar. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI (10.1021/jm101232t ).



Alți reactivi pentru reducerea oximelor



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Descărcare de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Capitolul C.



O procedură generală, într-o singură etapă, pentru prepararea diferitelor amfetamine

prin hidrogenare catalitică.

Majoritatea cetonelor, inclusiv fenilacetona (BMK), pot fi convertite direct în aminele primare corespunzătoare, prin intermediul reacției cunoscute sub denumirea de alchilare reductivă (adică aminare reductivă). Reacția implică adăugarea inițială de amoniac la o grupă carbonil și formarea reversibilă a iminei instabile, care nu este izolată. Imina este apoi redusă la amină, folosind hidrogen în prezența unui catalizator (nichel Raney, PtO2 etc.). Formarea unei amine secundare este suprimată în mare măsură de prezența amoniacului, în exces. Procedeele inițiale implicau presiuni foarte mari (~350 atm, ~150oC), ceea ce este incomod și extrem de periculos, necesitând, de asemenea, echipamente speciale.1 Modificările ulterioare au permis presiuni și temperaturi mult mai scăzute, făcând ca reacția să fie practic de realizat.2,3 Deși randamentele tind să fie moderate, parțial din cauza formării de amine secundare ca produse secundare, reacția poate fi economică pe scară largă. Amina primară obținută este purificată prin distilare sub presiune redusă.

Procedura generală este ilustrată pe o alchilare reductivă catalitică a fenilacetonei (BMK) cu amoniac, schema 5:

Schema 5. Procedură generală pentru sinteza amfetaminelor, prin alchilare reductivă catalitică a amoniacului

Echipamentul dedicat hidrogenării la presiune joasă este obligatoriu. (Multe sunt ușor disponibile, deoarece sunt utilizate în industria alimentară). De asemenea, aparatul poate fi construit în conformitate cu instrucțiunile din Organic Syntheses (cu modificări semnificative, folosind piese și materiale moderne).4 Sistemul de agitare, prezentat în figura 5, trebuie înlocuit cu un agitator magnetic puternic, iar vasul de hidrogenare trebuie să fie fabricat din oțel inoxidabil nemagnetic (numai pentru soluții necorozive). (În mod obișnuit, acesta este fabricat din sticlă). Rețineți că toate operațiunile cu hidrogen gazos, în special sub presiune, sunt în mod inerent foarte periculoase din multe puncte de vedere (de exemplu, scurgeri și aprinderi explozive). De asemenea,manipularea necorespunzătoare a catalizatorului, în contact cu aerul, va duce la aprindere spontană. În plus, este obligatorie utilizarea rezervoarelor comerciale de hidrogen de înaltă presiune, ca sursă de hidrogen, și a regulatoarelor de presiune dedicate, reducătoare, pentru hidrogen.

Fig. 5 Aparat de hidrogenare artizanal

În concluzie, această metodă generală este fezabilă pentru producerea amfetaminei și a analogilor săi, cu condiția ca echipamentul specializat de hidrogenare să fie disponibil. Sunt necesare unele experimente suplimentare și modificări ale procedurii, inclusiv variații ale catalizatorului.

Referințe pentru capitolul C



1. Sinteze organice, Coll. Vol. 3, p.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Descărcare de pe site-ul https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander și colab. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI furnizat (10.1021/ja01184a007)



3. R. V. Heinzelman. Amine secundare fiziologic active. β-(o-Metoxifenil)-izopropil-N-metilamină și compuși înrudiți. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI furnizat (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Aparat pentru reducerea catalitică. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Descărcare de pe site-ul https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Capitolul D.



Prepararea diferitelor amfetamine prin reacția Leuckart în două etape

Leuckart, cunoscută și ca reacția Leuckart-Wallach, implică o procedură în două etape, reducerea și hidroliza, după cum se detaliază mai jos. Reacția a fost analizată.1a,1b

În prima etapă, compușii carbonilici (aldehide sau cetone) sunt transformați reductiv în formamidele corespunzătoare, utilizând reactivi precum formatul de amoniu apos2 , formatul de amoniu uscat, amestecuri care conțin acid formic liber și/sau formamidă, formamidă pură etc. Utilizarea de formamidă/apă, în locul formatului de amoniu, a fost optimizată pentru alte amine decât amfetamina.3

În a doua etapă, formamida obținută (care este stabilă, dar de obicei nu este izolată) este hidrolizată acid până la sarea amină, în timp ce amina liberă este izolată prin bazificarea amestecului. Hidroliza bazică a formamidei este mult mai lentă și nu prezintă avantaje, dar poate fi utilizată dacă reacția se realizează în reactoare de oțel care nu sunt rezistente la acizi.

Există numeroase variante, inclusiv unele modificări mai recente [de exemplu, catalizatori speciali4 , radiații cu microunde (MW)5 etc.]. Cu toate acestea, aceste proceduri mai noi, deși utile și eficiente, nu pot fi aplicate practic la scări mari, de exemplu >50-100 g. Acest lucru se datorează fie costului catalizatorului și sensibilității aerului, fie lipsei echipamentului necesar, cum ar fi sursele puternice de microunde. (Expunerea directă la surse puternice și neprotejate de microunde este foarte periculoasă. Deși nu este o radiație ionizantă, aceasta provoacă o încălzire internă rapidă, leziuni ale organelor și deces).

Reacția clasică Leuckart, aplicată la prepararea amfetaminei, este prezentată în schema 6.

Schema 6. Prepararea amfetaminei utilizând reacția Leuckart.


Deși reacția consumă mult timp, este laborioasă (implică mai multe etape operaționale) și necesită temperaturi ridicate, aceasta este rentabilă și adecvată pentru producții la scară largă. În plus, nu este necesar niciun echipament special. Astfel, metoda a fost utilizată pe scară largă în laborator, în principal pentru diferiți analogi ai amfetaminei (și multe alte amine primare fără legătură), la nivel industrial și, de asemenea, de către diverse grupuri care operează în afara cadrului legal.


În concluzie, această metodă generală este destul de des practicată în producția de amfetamină și analogii acesteia, în principal substituiți pe inelul aromatic. Corecții/completări:

Există o eroare în a doua parte a schemei de reacție originale, de mai jos, deoarece peroxidul de hidrogen (H2O2) nu este utilizat niciodată în procedura Leuckart, din câte se știe. În schimb, reactivul în cauză este acidul clorhidric, adică HCl/H2O. În plus, schema poate fi modificată în continuare, pe baza schemei 6 și a discuției din capitolul D de mai sus.

Schema originală:

Referințe pentru capitolul D

1. Recenzii

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Descărcați de pe site

1b. Umar, Q. et al. O scurtă revizuire: Avansuri în sinteza aminei prin reacția Leuckart (Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction). Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Acces liber)

Formatul de amoniu generat in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-feniletilamină. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Amine secundare fiziologic active. β-(o-Metoxifenil)-izopropil-N-metilamină și compuși înrudiți. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI furnizat (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. Numărul DOI: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Acces liber)


Utilizarea unui catalizator special

4. Kitamura și colab. Catalizator Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Descărcați de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI furnizat (10.1021/jo0203701)



Utilizarea radiațiilor cu microunde

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, volumul 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Descărcare de pe site-ul https://sci-hub.se/, utilizând numărul DOI furnizat (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Capitolul E.



Separarea enantiomerilor (+)S și (-)R ai amfetaminei

La scară preparatorie, amfetamina se obține întotdeauna sub formă de amestec racemic, care este inactiv optic (compus din cantități egale de enantiomer S și R ). În cazul amfetaminei, forma dextro, adică enantiomerul (+)S este un stimulent al sistemului nervos central (SNC) mult mai puternic decât enantiomerul (-)R și are mai puține efecte secundare.

Deoarece amfetamina a fost utilizată ca medicament prescris de zeci de ani (de exemplu, medicamentul Adderall1), a existat necesitatea de a utiliza enantiomerul mai activ, adică amfetamina (+)S. Prin urmare, au fost dezvoltate metode eficiente pentru separarea enantiomerilor. (Cu toate acestea, pentru o activitate farmacologică optimă, Adderall conține ambii enantiomeri, în raportul (+)S/ (-)R = 75:25).

În prezent, principala separare practică, pe scară largă, a enantiomerilor amfetaminei constă într-o cristalizare fracționată a sărurilor, obținute din acizi naturali, optic activi. (Numeroase alte amine optic active, care nu au legătură cu amfetamina, sunt, de asemenea, obținute în mod analog). De obicei, acești acizi sunt acidul L-(+) tartric și derivații săi și acidul L-(-) malic. Cu toate acestea, în general, se poate izola un singur enantiomer pur al aminei, în timp ce enantiomerul opus se obține prin utilizarea enantiomerului opus al acidului, de exemplu acidul D-(-) tartric. Deoarece acești acizi nu există în natură, ei înșiși trebuie să fie enantioseparați și, prin urmare, sunt mult mai scumpi. (În ultimii ani, numeroase enantioseparări enzimatice au devenit viabile din punct de vedere industrial, dar acestea necesită o alegere atentă a tulpinilor enzimatice, a condițiilor de reacție etc. și sunt adesea nepotrivite pentru separări simple. Cu toate acestea, se cunosc numeroase exemple simple de preparare, de exemplu cea descrisă în Vogel2).

În cazul amfetaminei în sine, amfetamina (+)S dorită (adică dextroamfetamina) necesită acid L-(+) tartric, iar separarea este relativ simplă, după cum se detaliază mai jos. Trebuie remarcat faptul că, în general, randamentele nu sunt ridicate, fiind în intervalul ~50-60%, rezultând randamente globale de numai ~25% (dacă enantiomerul opus este eliminat). În timp ce separarea trebuie efectuată cu metamfetamina, deoarece levometamina este practic inactivă, în cazul amfetaminei, enantiosepararea nu este întotdeauna obligatorie, în funcție de compusul specific și de utilizarea prevăzută (după cum s-a menționat mai sus, Adderall este un amestec S/R în raport 75/25).

Separarea dextramphetaminei a fost realizată cu zeci de ani în urmă (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 la SK&F)3. O metodă de separare similară, prin cristalizarea fracționată a sărurilor diastereoizomerice, a fost publicată într-o lucrare științifică foarte recentă4 și este prezentată în schema 7 de mai jos.

De asemenea, este de remarcat faptul că monitorizarea enatioseparării nu este o procedură simplă, deși a fost practicată cu ajutorul polarimetrelor manuale, încă din secolul al XIX-lea. (Cu ajutorul polarimetrelor, enantiopuritatea unui compus cunoscut poate fi calculată pe baza unei ecuații simple, care nu este prezentată aici. Cu toate acestea, alți compuși optic activi nu trebuie să fie prezenți). Alte metode, în special echipamentele HPLC cu coloane chirale, au fost utilizate intensiv în ultimii ani și permit prezența altor compuși optic activi. Cu toate acestea, echipamentul este destul de costisitor.

Vezi atașamentul G09DPhZORt.png

Schema 7. Procedura de separare a amfetaminei racemice în enantiomeri puri (+)S și (-)R.

Referințe pentru capitolul E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page: 812.

3. În general, textele integrale ale brevetelor pot fi descărcate gratuit și anonim, de pe site-urile diferitelor birouri naționale de brevete. Oficiul german de brevete este unul deosebit de bogat, oferind milioane de brevete din țările din întreaga lume. Dacă numărul brevetului și codul țării sunt cunoscute (de exemplu, US2276508), căutarea în baza de date a brevetelor este foarte simplă, la fel ca și descărcarea textului integral, ca fișier pdf. (Sunt disponibile și opțiuni de căutare mai avansate). Adresa relevantă pentru căutare este:

DEPATISnet | Căutare de bază

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Analiza conformațională a amfetaminei și metamfetaminei: o abordare cuprinzătoare prin spectroscopie vibrațională și chiroptică. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Articol cu acces deschis).

Procedura sintetică detaliată pentru sinteza amfetaminei și rezoluția enantiomerilor este prezentată într-un fișier separat, informații suplimentare, la adresa: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Referința este citată și în capitolul B).

Note privind activitatea farmacologică a amfetaminei și a derivaților săi sintetici, precum și a unor amine endogene fiziologic active, inclusiv diferiți neurotransmițători

O prezentare cuprinzătoare a farmacologiei amfetaminei poate fi găsită în ref. 1. Aceasta cuprinde, de asemenea, compararea farmacologică a amfetaminei, a catecolaminelor endogene, a diferiților analogi, precum și a 2-feniletil-aminei (care sunt toate foarte diferite).

Referințe pentru note

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editori: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 de McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Descărcați de pe: https://libgen.is/ (și de pe alte domenii, dacă există) și de pe linkurile în oglindă din acesta (unele pot să nu funcționeze). Căutați pe site folosind ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Ediția a treizeci și opta. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Publicată de Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Descărcați de la: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ și alte domenii, dacă este cazul) și de la linkurile în oglindă din acesta (unele pot să nu funcționeze). Căutați site-ul folosind ISBN 978-0-85711-139-5 sau "Martindale: The Complete Drug Reference"