Introducere
Bupropionul, vândut sub denumirea de Wellbutrin (sub formă de eliberare prelungită, eliberare imediată sau eliberare prelungită), Zyban și cunoscut și sub denumirea de amfebutamonă, este un medicament pe bază de catinonă utilizat pentru tulburarea depresivă majoră și renunțarea la fumat. Bupropionul este, de asemenea, utilizat off-label pentru tulburarea afectivă sezonieră și ADHD. Bupropionul este, de asemenea, luat în scop recreațional pentru efectele sale delirante și stimulante. Este un inhibitor al recaptării norepinefrinei-dopaminei (NDRI) și un antagonist al receptorilor nicotinici ai acetilcolinei. Își poate exercita acțiunile de tip delirant prin antagonismul receptorilor nicotinici de acetilcolină.
Acest manual reprezintă sinteza simplă a acestei substanțe, cu explicarea detaliată a fiecărei etape a metodei. Această metodă nu necesită multe substanțe chimice, sticlărie și abilități și are un randament destul de bun. De asemenea, puteți găsi tutorialul video de sinteză la sfârșitul acestui subiect.
Bupropionul este o moleculă din clasa catinonelor cu un atom de clor substituit la R3 din inelul său fenilic și o terț-btilamină la grupa amino. Catinonele sunt o subcategorie de amfetamine, împărtășind structura amfetaminei de bază a unui inel fenil legat la o grupă amino (NH2) printr-un lanț etilic și o substituție metil suplimentară la Rα. Bupropionul și alte catinone se diferențiază prin substituția cu cetonă pe carbonul beta al scheletului amfetaminei, ceea ce înseamnă că sunt β-ceto-amfetamine.
Grad de dificultate: 4/10Acest manual reprezintă sinteza simplă a acestei substanțe, cu explicarea detaliată a fiecărei etape a metodei. Această metodă nu necesită multe substanțe chimice, sticlărie și abilități și are un randament destul de bun. De asemenea, puteți găsi tutorialul video de sinteză la sfârșitul acestui subiect.
Bupropionul este o moleculă din clasa catinonelor cu un atom de clor substituit la R3 din inelul său fenilic și o terț-btilamină la grupa amino. Catinonele sunt o subcategorie de amfetamine, împărtășind structura amfetaminei de bază a unui inel fenil legat la o grupă amino (NH2) printr-un lanț etilic și o substituție metil suplimentară la Rα. Bupropionul și alte catinone se diferențiază prin substituția cu cetonă pe carbonul beta al scheletului amfetaminei, ceea ce înseamnă că sunt β-ceto-amfetamine.
Echipament și sticlărie.
- Balon cu fund rotund de 50 ml (RBF);
- Agitatormagnetic cu încălzitor;
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Pâlnie de picurare cu egalizare a presiunii de 50 mL;
- Baie de apă cu gheață;
- Aparat Rotovap;
- Sursă de vid;
- Pâlnie;
- 250 sau 500 mL Pâlnie de separare;
- Balon Buchner și pâlnie [se poate utiliza filtru Schott pentru cantități mici];
- Balanță de laborator (0,01-100 g este adecvată) [depinde de sarcina de sinteză];
- Termometru de laborator (10°C la 100°C);
- Beakers de 500 mL x2; 100 mL x2;
- baloane Erlenmeyer de 250 mL x2;
- Hârtie de filtru;
- Hârtie indicatoare de pH;
- Pipetă Pasteur (mediu);
- Tijă de sticlă și spatulă;
Reactivi.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-Cloropropiofenonă (1);
- 5,0 mL diclormetan (CH2Cl2);
- 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M soluție de brom (Br2) în diclormetan;
- 5 mL t-Butilamină;
- 5 mL N-metil-pirrolidinonă (NMP);
- ~250 mL apă distilată;
- 75 mL Eter dietilic (sau eter de petrol);
- ~100 g Carbonat de potasiu anhidru (K2CO3) [sau MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL Acid clorhidric conc. (HCl:alcool izopropilic 20:100 v:v) soluție;
Clorhidrat de bupropion [clorhidrat de 2-(tert-butilamino)-1-(3-clorofenil)propan-1-one]
Punct de fierbere: 334,8 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 233-234°C;
Greutate moleculară: 276,2 g/mol;
Densitate: N/D;
Număr CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 bază liberă].
Procedură
3'-cloropropiofenonă (1) la 2-bromo-3'-cloropropiofenonă (2)
Puneți 1,0 g (5,9 mmol) 3'-cloropropiofenonă (1), într-un balon cu fund rotund de 50 mL (RBF), adăugați 5,0 mL diclormetan (CH2Cl2) și o bară de agitare magnetică și agitați până la dizolvarea solidului. Se fixează balonul în hotă și se atașează o pâlnie de picurare cu egalizare a presiunii de 50 mL. Se pun 6,0 mL (6,0 mmol) dintr-o soluție 1,0 M de Br2 în CH2Cl2 în pâlnie și se adaugă câteva picături la RBF. Dacă reacția nu începe imediat (după cum se apreciază prin dispariția culorii bromului), încălziți flaconul pentru scurt timp cu mâna sau cu o baie de apă caldă. Odată ce reacția începe, culoarea bromului va dispărea rapid, iar RBF trebuie pus într-o baie de gheață. Soluția de brom se poate adăuga acum picătură cu picătură în balon, amestecând; se adaugă soluția de brom suficient de repede pentru ca culoarea bromului să dispară înainte de adăugarea următoarei picături. După ce s-a adăugat tot bromul, se îndepărtează pâlnia de picurare și se introduce un aparat simplu de distilare sau o mașină rotovap. Se distilează solventul din amestecul de reacție plasând RBF-ul agitat într-o baie de apă încălzită (55-60°С). După ce s-adistilat tot diclormetanul (se vor colecta puțin mai puțin de 10 ml din cauza pierderilor prin evaporare), temperatura distilatului trebuie să crească la 40 °С ( p.i.b. a diclormetanului), se scoate aparatul de distilare.
Puneți 1,0 g (5,9 mmol) 3'-cloropropiofenonă (1), într-un balon cu fund rotund de 50 mL (RBF), adăugați 5,0 mL diclormetan (CH2Cl2) și o bară de agitare magnetică și agitați până la dizolvarea solidului. Se fixează balonul în hotă și se atașează o pâlnie de picurare cu egalizare a presiunii de 50 mL. Se pun 6,0 mL (6,0 mmol) dintr-o soluție 1,0 M de Br2 în CH2Cl2 în pâlnie și se adaugă câteva picături la RBF. Dacă reacția nu începe imediat (după cum se apreciază prin dispariția culorii bromului), încălziți flaconul pentru scurt timp cu mâna sau cu o baie de apă caldă. Odată ce reacția începe, culoarea bromului va dispărea rapid, iar RBF trebuie pus într-o baie de gheață. Soluția de brom se poate adăuga acum picătură cu picătură în balon, amestecând; se adaugă soluția de brom suficient de repede pentru ca culoarea bromului să dispară înainte de adăugarea următoarei picături. După ce s-a adăugat tot bromul, se îndepărtează pâlnia de picurare și se introduce un aparat simplu de distilare sau o mașină rotovap. Se distilează solventul din amestecul de reacție plasând RBF-ul agitat într-o baie de apă încălzită (55-60°С). După ce s-adistilat tot diclormetanul (se vor colecta puțin mai puțin de 10 ml din cauza pierderilor prin evaporare), temperatura distilatului trebuie să crească la 40 °С ( p.i.b. a diclormetanului), se scoate aparatul de distilare.
2-Bromo-3'-cloropropiofenonă (2) în Bupropion bază liberă (3)
Cantitatea mică de lichid dens rămasă în balon în această etapă este 2-bromo-3'-cloropropiofenonă (2), care este un lacrimogen ușor (a se vedea Precauțiile de mai sus). Cu ajutorul unei pâlnii, se adaugă în balon 10 ml dintr-un amestec 50:50 de t-butilamină și N-metilpirolidinonă (NMP) și se încălzește balonul (neetanșat) într-o baie de apă la 55-60°С (cu agitare timp de 10 minute). Balonul conține acum (3), forma de bază liberă a bupropionului. [Deși cea mai mare parte a lacrimogenului (2) a fost consumată în formarea (3), trebuie să continuați să lucrați în glugă]. În afară de (3), în balon mai există două substanțe: excesul de t-butilamină și solventul NMP. Toate cele trei substanțe sunt solubile în eter, dar ultimele două sunt solubile și în apă, în timp ce (3) ca bază liberă nu este. Vom profita de aceste diferențe de solubilitate pentru a izola produsul nostru în formă pură. Se transferă conținutul balonului într-o pâlnie de separare, se adaugă 25 ml de apă distilată și se extrage amestecul de 3 ori cu porții de 25 ml de eter (sau eter de petrol), adunându-se și combinându-se extractele eterice într-un pahar de laborator. Nu uitați să agitați bine pâlnia de separare în timpul fiecărei extracții și să așteptați ca straturile să se separe complet. [Stratul sau straturile de eter vor fi deasupra și vor conține produsul (3), în timp ce stratul apos va fi la bază. Stratul apos conține solventul NMP și excesul de t-butilamină; aruncați acest strat, clătiți pâlnia cu apă distilată și readuceți extractele eterice combinate în pâlnia de separare. Se agită de cinci ori soluția de eter cu porții de 25 ml de apă, permițând straturilor să se separe de fiecare dată și apoi aruncând stratul de apă. Transferați soluția de eter într-un balon Erlenmeyer curat și uscat și eliminați apa rămasă agitând-o în pahar cu K2CO3 anhidru (sau MgSO4, Na2SO4). Trebuie să adăugați K2CO3 până când noul material se învârte liber în solvent, fără să se aglomereze. Randamentul mediu este de 75-85%.
Cantitatea mică de lichid dens rămasă în balon în această etapă este 2-bromo-3'-cloropropiofenonă (2), care este un lacrimogen ușor (a se vedea Precauțiile de mai sus). Cu ajutorul unei pâlnii, se adaugă în balon 10 ml dintr-un amestec 50:50 de t-butilamină și N-metilpirolidinonă (NMP) și se încălzește balonul (neetanșat) într-o baie de apă la 55-60°С (cu agitare timp de 10 minute). Balonul conține acum (3), forma de bază liberă a bupropionului. [Deși cea mai mare parte a lacrimogenului (2) a fost consumată în formarea (3), trebuie să continuați să lucrați în glugă]. În afară de (3), în balon mai există două substanțe: excesul de t-butilamină și solventul NMP. Toate cele trei substanțe sunt solubile în eter, dar ultimele două sunt solubile și în apă, în timp ce (3) ca bază liberă nu este. Vom profita de aceste diferențe de solubilitate pentru a izola produsul nostru în formă pură. Se transferă conținutul balonului într-o pâlnie de separare, se adaugă 25 ml de apă distilată și se extrage amestecul de 3 ori cu porții de 25 ml de eter (sau eter de petrol), adunându-se și combinându-se extractele eterice într-un pahar de laborator. Nu uitați să agitați bine pâlnia de separare în timpul fiecărei extracții și să așteptați ca straturile să se separe complet. [Stratul sau straturile de eter vor fi deasupra și vor conține produsul (3), în timp ce stratul apos va fi la bază. Stratul apos conține solventul NMP și excesul de t-butilamină; aruncați acest strat, clătiți pâlnia cu apă distilată și readuceți extractele eterice combinate în pâlnia de separare. Se agită de cinci ori soluția de eter cu porții de 25 ml de apă, permițând straturilor să se separe de fiecare dată și apoi aruncând stratul de apă. Transferați soluția de eter într-un balon Erlenmeyer curat și uscat și eliminați apa rămasă agitând-o în pahar cu K2CO3 anhidru (sau MgSO4, Na2SO4). Trebuie să adăugați K2CO3 până când noul material se învârte liber în solvent, fără să se aglomereze. Randamentul mediu este de 75-85%.
Bupropion bază liberă (3) în clorhidrat de bupropion (4)
În acest moment, paharul de laborator conține o soluție de bupropion bază liberă (3) în eter. Ca majoritatea aminelor, baza liberă a acestui compus este solubilă în eter și insolubilă în apă. Dar atunci când (3) reacționează cu un acid, va forma o sare care va avea proprietăți opuse de solubilitate, fiind insolubilă în eter, dar solubilă în apă. Majoritatea produselor farmaceutice sunt amine, cum ar fi bupropionul, și sunt aproape întotdeauna comercializate și administrate în forma lor de sare, de obicei clorura. Conform unei convenții vechi, clorurile de amine în farmacie și medicină sunt denumite "clorhidrat": de exemplu, clorhidrat de morfină, clorhidrat de fluoxetină (Prozac). Vom forma sarea clorhidrat într-un amestec de solvenți format în principal din eter, astfel încât să precipite sub formă cristalină. Se decantează soluția de eter printr-o pâlnie ușor astupată cu bumbac într-un pahar uscat răcit într-o baie de gheață. Pulberea albă rămasă în urmă este agentul de uscare, K2CO3. Se amestecă această pulbere cu suficient eter proaspăt pentru a o acoperi, se lasă să se sedimenteze și se decantează eterul prin aceeași pâlnie astupată cu bumbac (sau se folosește hârtie de filtru simplă) în paharul din baia de gheață. Puteți apoi să aruncați dopul de bumbac și desicantul K2CO3. Folosind o pipetă Pasteur, adăugați o soluție 20:100 v:v de HCl conc.:alcool izopropilic picătură cu picătură, amestecând manual, la soluția de eter răcită până când conținutul paharului este acid la pH-ul hârtiei. Vor fi necesare câteva pipete pline; se testează pH-ul atingând o tijă de agitare umezită cu soluție de o bucățică de hârtie pH umezită cu apă. Aproximativ la jumătatea distanței până la punctul de echivalență, în paharul de laborator vor începe să se formeze cristale albe strălucitoare de clorhidrat de bupropion (4). Când pH-ul paharului este < 3, s-a adăugat suficient acid. Se acoperă ușor paharul cu un pahar de ceas și se lasă să se răcească complet timp de 5-10 minute în baie de gheață. Se colectează cristalele prin filtrare delicată în vid, se spală de două ori cu porții mici de eter și se lasă să se usuce la aer. [Nu forțați un flux rapid de aer prin cristale în timpul filtrării în vid; dacă o faceți, acestea pot dezvolta o sarcină electrică statică și, atunci când sunt abordate cu o spatulă, vor sări în jurul mesei ca fasolea mexicană săltăreață].
Tutorial video de sinteză
Last edited by a moderator: