Pentru a răspunde la întrebare, trebuie să definim unele dinamici ale receptorilor și efectele corespunzătoare.
S-a stabilit că, după o singură administrare de substanțe psihedelice clasice, are loc o desensibilizare masivă și prelungită a receptorilor 5-HT2a, ceea ce duce la fenomenul de tahifilaxie - o scădere accentuată a expresiei efectului atunci când medicamentul este reintrodus. Cu toate acestea, acest lucru nu pare să fie suficient de specific, deoarece există și alte substanțe care determină desensibilizarea/internalizarea masivă a receptorilor (de ex, agoniștii CB1).
Accentul se mută pe farmacodinamică: psihedelicele clasice afectează sistemul serotoninergic, care, la rândul său, reglează atât modul tonic, cât și cel fazic de descărcare a neuronilor dopaminergici din regiunea ventrală a capului, precum și modularea funcționării sinapselor dopaminergice din nucleul adiacent.
S-a dovedit că, dacă proprietatea de "inhibare a recaptării dopaminei" este adăugată la cea a recaptării serotoninei, atunci potențialul de dependență și potențialul de abuz sunt reduse de mai multe ori. Cred că aceasta este o observație destul de utilitară, atât pentru dependenții practicanți, cât și pentru persoanele implicate în dezvoltarea medicamentelor. În mod surprinzător, niciun ghid de tratament al dependenței chimice nu menționează utilizarea SSRI sau a eliberatorilor de serotonină, ceea ce este păcat.
Mai departe. După cum știm, diferite subtipuri de receptori de serotonină au efecte diferite asupra nivelului de dopamină din nAcc (nucleul adiacent) și, prin urmare, au efecte diferite asupra comportamentului de căutare a drogurilor și asupra proprietăților sale de întărire.
5-HT2a crește eliberarea de dopamină și adaugă dependență substanței psihoactive. Având în vedere faptul de mai sus, este posibil să se prevină dependența fie în prealabil (prin reducerea densității receptorului 5-HT2a, de exemplu, cu un antipsihotic), fie să se blocheze receptorul sau să se oprească activitatea proprie/intrinsecă a receptorului folosind un agonist invers precum eplivanserina. Acesta este un punct foarte important și subtil. Mecanismele de întrerupere a dependenței de droguri sunt încă studiate, nu există abordări ideale pentru a o preveni. Cu toate acestea, 5-HT2a poate fi de fapt implicat. Luând cathanserin reduce foarte mult rata de reinstaurare (provocând o defalcare în anumite condiții), la fel cum un alcoolic se destramă la vederea unei sticle de alcool.
5-HT2b. Există puține date despre acest receptor, cu atât mai puțin despre activarea sa selectivă. Este adevărat că există un compus, 6-APB, care este un empatogen ale cărui efecte sunt similare cu cele ale MDMA. Acesta are o afinitate pentru 5-HT2b de 100 de ori mai mare decât 5-HT2a și 5-HT2c. Conform rapoartelor de la bluelight.org și erowid.org, nu a fost observată nicio poftă specială sau dependență fizică de acesta.
În sfârșit, invitatul principal al programului antidrog, 5-HT2c! Agoniștii selectivi ai acestui receptor reduc pofta, autoinjectarea și alte efecte ale substanțelor adictive și există deja astfel de eroi pe piață - lorcaserina.
Acest medicament anorexigen are un puternic potențial anti-dependență, iar un bonus este că face mai ușoară vizualizarea tapetului pentru psy-trance
5-HT2c, prin activarea interneuronilor GABAergici din VTA, inhibă declanșarea neuronilor DA, toate destul de prozaice, dar asta nu e tot. Chiar dacă dopamina ajunge la nAcc, receptorul 5-HT2c de acolo, prin semnalizare intracelulară, inhibă fosforilarea DARPP-32, iar acesta este un aspect foarte important al rearanjării intracelulare în dependență. Din păcate sau din fericire, dopamina nu scade în striatul dorsal de la activarea 5-HT2c.
Circuitul nostru fundamental de întărire nAcc-VTA are propria sa feedforward. Acesta constă din așa-numiții neuroni spiking medii care își trimit "tentaculele" GABAergice înapoi la neuronii DA din VTA. 5-HT2c le activează, dar receptorul D1 le blochează. Concluzia este simplă: atunci când stimulentele cresc nivelul de dopamină în nAcc, ele perturbă/întrerup/deterioră bucla de feedback negativ, crescând astfel foarte mult potențialul de învățare celulară. Permiteți-mi să reamintesc biocaștilor că super-nootropicele se află în planul agoniștilor receptorilor D1 deplasați, dintre care, totuși, există o mulțime în alte zone-cheie ale învățării, cum ar fi hipocampul.
Un alt punct precursor electrofiziologic pentru psihostimulante și agoniștii 5-HT2c este modificarea excitabilității celulare prin efectul asupra canalelor de potasiu K.v1.x
Care este răspunsul la întrebarea de astăzi?
Psihedelicele clasice au proprietăți antiadictive, dar ce se întâmplă cu agoniștii selectivi 5-HT2a - gândiți-vă singuri.